AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Roxithromycinum.
Hilfsstoff: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 150 mg oder 300 mg Roxithromycinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Infektionen mit sensiblen Keimen bei folgenden Manifestationen, die mit Rulid 2×150 mg behandelt werden:
HNO; bronchopulmonale;
genitale, insbesondere der Prostata (Ausnahme: Gonorrhoe); Haut; stomatologischer Bereich; Meningokokkenmeningitis-Prophylaxe bei Kontaktpersonen.
Infektionen mit sensiblen Keimen bei folgenden Manifestationen, die mit Rulid 300 mg behandelt werden können:
nicht gonorrhoische Urethritiden;
urogenitale Infekte mit Chlamydien und Mykoplasmen.
Konsultieren Sie bitte die offiziellen Empfehlungen für die angemessene Verwendung von Antibiotika, insbesondere die Empfehlungen, die darauf abzielen, die zunehmende Resistenz gegen Antibiotika zu reduzieren.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene: Morgens und abends je 1 Tablette zu 150 mg, im Abstand von 12 Std.
Maximaldosis: 600 mg/Tag p.o. (morgens und abends je 2 Tabletten zu 150 mg, im Abstand von 12 Std.).
Andere nicht gonorrhoische Urethritiden und andere urogenitale Infektionen können auch mit 1×300 mg/Tag behandelt werden.

Pädiatrie
Die in klinischen Studien verwendete Dosis betrug im Mittel 6 mg/kg/Tag.
Die zu verwendende Dosierung beträgt 5 bis 8 mg/kg/Tag, in zwei Gaben im Abstand von 12 Std.
Die maximale Behandlungsdauer beträgt 10 Tage.
Bei Kindern unter 4 Jahren wird von der Anwendung der Tabletten abgeraten.
In der Pädiatrie beträgt die maximale Behandlungsdauer 10 Tage (cf. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten über 65 Jahre: Zunahme der Halbwertszeit. Nach wiederholter Einnahme von 150 mg Roxithromycin, im Intervall von 12 Std., steigt die maximale Plasmakonzentration gegenüber derjenigen von jungen Probanden nur unwesentlich an (11,3 mg/l); nach Einnahme von Rulid 300 mg im Abstand von 24 Std. bleibt sie unverändert. Eine Dosisanpassung ist nicht nötig.
Niereninsuffizienz: Wegen der geringen renalen Ausscheidung ist eine Dosisanpassung nicht nötig.
Schwere Leberinsuffizienz: Bei schwerer Leberinsuffizienz wird empfohlen, die Dosis auf 150 mg, 1×/Tag, zu reduzieren.
Roxithromycin sollte vorzugsweise vor der Mahlzeit eingenommen werden. Die Tabletten sind mit einem Glas Wasser oder Milch unzerkaut zu schlucken.

Kontraindikationen

Makrolid-Überempfindlichkeit;
gleichzeitige Verabreichung von vasokonstriktorisch wirkenden Mutterkornalkaloid-Derivaten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen».
Bei Jungtieren wurden bei Plasmakonzentrationen der ungebundenen Form, die 30- bis 60fach über den klinisch beobachteten Konzentrationen lagen, Anomalien im Wachstumsknorpel gefunden. Da keinerlei Anomalien bei 10–15facher Plasmakonzentration gegenüber den in der Klinik beobachteten Konzentrationen gefunden wurden, wird empfohlen, die Dosierung auf 5–8 mg/kg/Tag für maximal 10 Tage zu limitieren.
Da Roxithromycin hauptsächlich über die Galle ausgeschieden wird, ist bei Verabreichung an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und bei Patienten, die hepatotoxische Medikamente erhalten, Vorsicht geboten. Wenn ein cholestatischer Ikterus oder eine Erhöhung der Transaminasen beobachtet wird, muss das Präparat sofort abgesetzt werden.
Bei Langzeitanwendung kann es wie bei allen Antibiotika zu einem Überwuchern nichtempfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss umgehend eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
Falls sich eine gleichzeitige Verabreichung von Midazolam als nötig erweist, sollte der Patient während 4 Stunden nach Applikation von Midazolam überwacht werden. Obwohl entsprechende Daten fehlen, ist auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Roxithromycin und Triazolam Vorsicht geboten.
Roxithromycin, wie auch Erythromycin, hat bei in vitro Untersuchungen an isolierten Purkinjefasern von Kaninchen eine konzentrationsabhängige QT-Verlängerung gezeigt. Diese Wirkung tritt jedoch erst bei supratherapeutischen Konzentrationen auf. Es ist nicht bekannt, ob dieser Effekt bei normalen, humantherapeutischen Serumkonzentrationen von Roxithromycin auftritt.
Unter bestimmten Umständen können Makrolide, Roxithromycin eingeschlossen, zu QT-Verlängerungen führen. Daher ist bei der Anwendung von Roxithromycin Vorsicht geboten bei:
Patienten mit angeborener QT-Verlängerung,
Patienten mit arrhythmiebegünstigenden Zuständen (z.B. nicht korrigierte Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, klinisch signifikante Bradykardie),
Patienten unter Behandlung mit Antiarrhythmika der Klassen IA und III.
Wie bei anderen Makroliden kann es unter Roxithromycin zur Verschlechterung einer Myasthenia gravis kommen.

Interaktionen

An gesunden Freiwilligen wurde die Theophyllin-Plasmakonzentration unter gleichzeitiger Verabreichung von Roxithromycin geringfügig erhöht. Eine Änderung der üblichen Theophyllindosis wird jedoch nicht als notwendig erachtet.

Ergotamin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Makroliden und Ergotaminen bzw. anderen vasokonstriktorisch wirkenden Mutterkornalkaloid-Derivaten traten die im Rahmen des Ergotismus beschriebenen peripheren Extremitäten-Nekrosen gehäuft auf. Die obengenannten Kombinationen sind demzufolge kontraindiziert.

Midazolam, Triazolam
Wie andere Makrolide kann Roxithromycin die AUC (area under the curve) unter der Midazolam-Konzentrations-Zeitkurve erhöhen und die Halbwertszeit von Midazolam verlängern; dadurch können bei Patienten unter Roxithromycinbehandlung die Effekte von Midazolam verstärkt werden und länger anhalten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für eine Interaktion zwischen Roxithromycin und Triazolam existieren keine schlüssigen Beweise.

Ciclosporin
Gleichzeitige Verabreichung von Roxithromycin und Ciclosporin: Normalerweise ist trotz einer geringfügigen Erhöhung des Ciclosporin-Spiegels keine Dosisanpassung des Ciclosporins nötig. Vorsicht ist bei gleichzeitig bestehender Niereninsuffizienz geboten. Unter Roxithromycintherapie sollten die Ciclosporin-Spiegel speziell überwacht werden, da beide Medikamente über das gleiche Cytochrom P450nf metabolisiert werden (der Ciclosporin-Spiegel kann ansteigen).

Digoxin
Roxithromycin kann die Resorption von Digoxin oder von anderen Herzglykosiden erhöhen und in seltenen Fällen zu einer Digoxin-Überdosierung führen. In diesen Fällen wird die Überwachung des EKGs und der Serumspiegel von Digoxin empfohlen. Diese Massnahmen sind bei Symptome einer vermuteten Herzglykosid-Überdosierung unerlässlich.

Andere
Gewisse Makrolide erhöhen infolge einer pharmakokinetischen Interaktion die Serumspiegel von Terfenadin, was zu ventrikulären Arrhythmien insbesondere torsades de pointes führen kann. Obwohl mit Roxithromycin keine solche Reaktionen beobachtet wurden, wird die gleichzeitige Einnahme von Terfenadin nicht empfohlen.
Ebenso können andere Arzneimittel wie Astemizol, Cisaprid oder Pimozid, welche ebenfalls durch das hepatische Isoenzym CYP3A metabolisiert werden, bei Verabreichung zusammen mit Makroliden zu einer QT-Verlängerung und/oder Herzrhythmusstörungen führen. Obwohl Roxithromycin keine oder nur eine geringe Affinität zu CYP3A besitzt, kann eine solche Interaktion nicht ausgeschlossen werden, weshalb die gleichzeitige Einnahme von Roxithromycin mit diesen Arzneimitteln nicht empfohlen wird.
Wie andere Makrolide sollte Roxithromycin mit Vorsicht bei Patienten unter Behandlung mit Antiarrhythmika der Klassen IA und III angewendet werden.
In pharmakokinetischen Studien wurde keine Interaktion mit Warfarin beobachtet. Es liegen jedoch Berichte über eine verlängerte Prothrombinzeit (Erhöhung PT bzw. INR/Abfall des Quick-Wertes) nach gleichzeitiger Verabreichung von Roxithromycin und Vitamin K Antagonisten vor, wobei ein Kausalzusammenhang mit der gleichzeitigen Roxithromycinverabreichung nicht sicher ist. Bei gleichzeitiger Gabe ist eine Kontrolle der INR bzw. des Quick-Wertes sinnvoll.
Keine klinisch signifikanten Interaktionen mit Carbamazepin, oralen Kontrazeptiva (Östrogenen und Gestagenen), Ranitidin und Aluminium- oder Magnesiumhydroxid-Präparaten.
Nahrungsmittel: Keine Veränderung der Absorption bei Einnahme vor dem Essen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine ausreichenden klinischen Informationen über die Verabreichung von Roxithromycin während der Schwangerschaft. Die Studien bei Tieren haben keine direkten oder indirekten Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale, fetale oder peri-/postnatale Entwicklung aufgezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Roxithromycin muss während der Schwangerschaft mit Vorsicht angewendet werden.
Roxithromycin tritt nur in sehr geringen Mengen in die Milch über (weniger als 0,05% der eingenommenen Dosis). Es ist trotzdem möglich, dass dies beim gestillten Säugling eventuell Störungen der Darmflora, Mykosen oder Sensibilisierungen verursachen kann. Roxithromycin darf nicht während der Stillzeit angewendet werden. Falls eine solche Behandlung nötig ist, wird empfohlen, das Stillen einzustellen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen kann durch das Auftreten von Schwindel beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organ und nach Häufigkeitsgruppe gemäss folgender Definition klassifiziert: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1000, <1/100); selten (>1/10’000, <1/1000); sehr selten (<1/10’000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr selten: Eosinophilie.

Psychiatrische Störungen
Sehr selten: Halluzinationen.

Störungen des Nervensystem
Selten: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie. Wie bei anderen Makroliden ist in seltenen Fällen über Geschmacks- (einschliesslich Ageusie) und Geruchsstörungen (einschliesslich Anosmie) berichtet worden.

Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Bauchschmerzen (Dyspepsie), Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.
Selten: blutige Diarrhoe.
Beim Auftreten einer Diarrhoe muss eine pseudomembranöse Kolitis differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Gelegentlich: Eine geringe Induktion der Leberenzyme bzw. ein Anstieg des Serum-Bilirubins sind beobachtet worden.
Sehr selten: cholestatische oder hepatozelluläre akute Hepatitis (gelegentlich mit Ikterus) wie bei anderen Makroliden.
Selten: Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag, Urtikaria, Erythema multiforme bzw. Stevens-Johnson-Syndrom.
Sehr selten: Angioödem und Purpura, Bronchospasmus, anaphylaktischer Schock.

Überdosierung

Bei Überdosierung soll eine Magenspülung durchgeführt werden. Da kein spezifisches Antidot existiert, muss symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01FA06
Roxithromycin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Reihe der Makrolide.
Roxithromycin wirkt bakteriostatisch über eine Blockierung der bakteriellen Proteinsynthese. Die folgende Tabelle zeigt das antimikrobielle Spektrum in vitro :

                              MHK (mg/l)     MHK 90%
                              Extremwerte    (mg/l) 
----------------------------------------------------
Normalerweise empfindliche                          
Keime                                               
Streptococcus pyogenes        0,06–0,25      0,25   
(Gruppe A)                                          
Streptococcus viridans        0,03–0,25      0,12   
Streptococcus agalactiae      <0,008–0,03    0,03   
(Gruppe B)                                          
Haemophilus ducreyi                          0,03   
Streptococcus pneumoniae      0,025–12,8     0,4    
Neisseria meningitidis        0,3–4                 
Bordetella pertussis          0,008–0,03     0,03   
Branhamella catarrhalis       0,12–0,5       0,5    
Corynebacterium spp.          0,02–0,04      0,02   
Mycoplasma pneumoniae         0,01           0,01   
Chlamydia trachomatis                        0,1    
Chlamydia pneumoniae (TWAR)                  0,125  
Ureaplasma urealyticum        0,1–2          0,5    
Legionella pneumophila        0,03–0,25      0,06   
Campylobacter pylori          <0,008–0,03    0,01   
Gardnerella vaginalis         0,16–0,12      0,12   
Rickettsia spp.                              1      
Bacillus cereus                              0,39   
Borrelia burgdorferi          0,06–0,25      0,12   
Propionibacterium spp.        0,03–1         0,25   
Actinomyces spp.              0,06–1         1      
Bifidobacterium spp.          0,06–1         1      
Teilweise oder mässig empfindliche Keime            
Staphylococcus aureus         0,5–2          2      
(penicillinempfindlich)                             
Haemophilus influenzae        1,8–32         8      
Campylobacter jejuni          0,25–8         4      
Moraxella spp.                0,25–2,5       2,5    
Bacteroides spp.              0,003–4        4      
Clostridium perfringens       0,25–8         4      
Peptococcus spp.              0,125–>64      1      
Peptostreptococcus spp.       0,03 – 64      1      
Eubacterium spp.              0,06 –>64      2      
Normalerweise resistente Keime                      
Staphylococcus epidermidis    0,25–128       128    
Bacteroides fragilis          0,25–>64       >64    
Clostridium difficile         0,25–>64       >64    
Fusobacterium spp.            0,25–>64       >64    
Enterobacteriaceae            >128                  
Pseudomonas                   >128                  
Staphylococcus aureus         >128                  
(penicillinresistent)

Pharmakokinetik

Roxithromycin ist magensäureresistent und wird rasch und relativ gut (ca. 60%, errechnet nach einem Modell) aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Bereits nach 15 Minuten findet sich das Makrolid im Serum.
Die maximale Serumkonzentration (T) wird beim Erwachsenen etwa 2 Std. nach Einnahme von 150 mg resp. 300 mg und beim Kind 1,6 Std. nach Einnahme von 2,5 mg/kg auf leeren Magen erreicht.
Es konnte gezeigt werden, dass die Einnahme der Tabletten 15 Min. vor dem Essen bei gesunden Probanden keine pharmakokinetischen Veränderungen mit sich zieht.

Distribution
Bei einer Plasmaeiweissbindung von 96% bindet sich Roxithromycin hauptsächlich an das α-Glykoprotein. Diese Bindung kann gesättigt werden und verringert sich, sobald die Roxithromycinkonzentrationen 4 mg/l übersteigt.
Pharmakokinetische Parameter beim gesunden Probanden nach einmaliger Einnahme von einer Tablette zu 150 mg resp. einer Tablette zu 300 mg:
durchschnittliche maximale Serumkonzentration (C): 6,6 mg/l resp. 9,7 mg/l;
durchschnittliche Serumkonzentration 12 Std. nach Einnahme einer Tablette: 1,8 mg/l resp. 3,5 mg/l;
durchschnittliche Halbwertszeit: 10,5 Std. beim Erwachsenen, 20 Std. beim Kind.

Tablette zu 150 mg
Die tägliche Dosis muss in zwei Einzeldosen im Abstand von 12 Std. verabreicht werden, um eine antibiotisch wirksame Serumkonzentration über 24 Std. aufrechtzuerhalten. Bei gesunden Probanden wird, unter Einnahme einer Tablette von 150 mg alle 12 Std., das Plasmaspiegel-Plateau innerhalb von 2–4 Tagen erreicht. Der Plasmaspiegel schwankt dabei zwischen 9,3 mg/l und 3,6 mg/l beim Erwachsenen und zwischen 8,7 und 3,1 mg/l beim Kind.

Tablette zu 300 mg
Bei einer Einnahme von 1× 300 mg/Tag wird innerhalb von 2–4 Tagen das Plasma-Plateau erreicht, wobei der Plasmaspiegel beim Erwachsenen mindestens zwischen 10,9 mg/l und 1,7 mg/l schwankt.
Gewebediffusion: 6 Std. und 12 Std. nach wiederholter Einnahme von 150 mg Roxithromycin (drei Einnahmen im Abstand von jeweils 12 Std.) fanden sich folgende Konzentrationen im Gewebe:
Lunge: 5,6 mg/kg (6 h) und 3,7 mg/kg (12 h);
Tonsillen: 2,6 mg/kg (6 h) und 1,7 mg/kg (12 h);
Prostata: 2,8 mg/kg (6 h) und 2,4 mg/kg (12 h).

Metabolismus
Roxithromycin wird zu über 50% unverändert ausgeschieden. Folgende drei inaktive Metaboliten waren in abnehmender Menge im Urin und im Stuhl nachweisbar:
Descladinose-Roxithromycin; N-Monomethyl-Roxithromycin; N-Dimethyl-Roxithromycin.
Roxithromycin und seine drei Metaboliten werden im Urin und im Stuhl ausgeschieden.

Elimination
Die Ausscheidung findet überwiegend über den Stuhl statt: nach oraler Einnahme von mitC radioaktiv markiertem Roxithromycin wurden nach 72 Std. lediglich 12% der markierten, ausgeschiedenen Substanz im Urin und im Stuhl nachgewiesen.

Kinetik bei bestimmten Patientengruppen
Patienten über 65 Jahre: Beim älteren Patienten ist die Halbwertszeit im Mittel verdoppelt. Die Nicht-Linearität der Kinetik ist beim älteren Patienten ausgeprägter als beim jungen. Die Erhöhung der Plasmakonzentration nach wiederholter Applikation ist daher geringer als erwartet. Eine Dosisanpassung ist nicht nötig.
Niereninsuffizienz: Die Halbwertszeit wird verdoppelt. Wegen der geringen renalen Ausscheidung des aktiven Moleküls ist eine Dosisanpassung unnötig.
Schwere Leberinsuffizienz: Beispielsweise bei Leberzirrhose mit Ikterus und/oder Ascites wird empfohlen, die Dosis auf 1× 150 mg/Tag zu reduzieren.

Präklinische Daten

Studien zur Reproduktionstoxizität mit oralen Dosen von 400 bzw. 200 und 135 mg/kg/Tag bei Mäusen, Ratten und Kaninchen zeigten keine teratogenen Wirkungen. Bei für die Muttertiere toxischen Dosen wurde eine embryotoxische Wirkung beobachtet.
Standarduntersuchungen zur Genotoxizität liessen keine entsprechenden Wirkungen von Roxithromycin erkennen.
Bei jungen Hunden verursachte eine mindestens sechstägige Behandlung Ossifikationsanomalien. Bei jungen Affen führten hohe Roxithromycin-Dosen, die vier Wochen lang verabreicht wurden, zu histologischen Veränderungen der Femurepiphyse. Diese Anomalien wurden bei Plasmakonzentrationen der freien Form beobachtet, die 30- bis 60-mal höher waren als die klinischen Konzentrationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Verlängerung des QT-Intervalls in In-vitro -Studien: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Sonstige Hinweise

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Das Medikament muss in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

48533 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (suisse) sa, 1217 Meyrin.

Stand der Information

April 2008.