AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Allopurinol.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 300 mg Allopurinol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

allo-basan 300 ist indiziert zur Verminderung der Bildung von Uraten/Harnsäure, wenn bereits Urate/Harnsäure abgelagert wurden (z.B. bei Gichtarthritis, Hauttophi und Nephrolithiasis) oder wenn ein vorhersehbares klinisches Risiko besteht (z.B. Malignombehandlung, die zur akuten Harnsäure-Nephropathie führen kann).
Solche Urat-/Harnsäure-Ablagerungen werden beobachtet bei: idiopathischer Gicht, Harnsäurelithiasis, akuter Harnsäure-Nephropathie, Neoplasien und Myeloproliferationen mit erhöhtem Zellzerfall, wobei der Uratspiegel spontan oder nach Chemotherapie erhöht sein kann; und bei Überproduktion von Harnsäure infolge Enzymdefekt: Hypoxanthinguaninphosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom), Glucose-6-phosphatase (Glycogenspeicherkrankheit), Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase, Phosphoribosylpyrophosphat-Transferase, Adeninphosphoribosyl-Transferase.
allo-basan 300 ist indiziert zur Behandlung bei Nierensteinen, bedingt durch Mangel an Phosphoribosyl-Transferase.
allo-basan 300 wird auch angewendet zur Behandlung rezidivierender Kalzium-Oxalatsteine, wenn gleichzeitig eine Hyperurikosurie vorliegt und wenn Trinkkuren und Diät versagen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung beim Erwachsenen
Die Dosierung richtet sich nach der Höhe der Serumharnsäure und der Schwere der Erkrankung. Die maximale Dosis liegt bei 900 mg, die kleinste wirksame Dosis bei 100 mg täglich. Sie ist individuell festzulegen (cave: Auslösung einer Gichtkrise!). Die Initialdosis beträgt in der Regel 1-2 Tabletten täglich, die Erhaltungsdosis nach Abbau der erhöhten Harnsäurewerte, ½ bis 1 Tablette täglich.
Ist eine Dosierung auf Körpergewichtsbasis erforderlich, so sollten 2-10 mg/kg täglich verwendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder
Die Anwendung bei Kindern ist selten indiziert, ausgenommen bei Neoplasien (speziell Leukämien) und bei gewissen Enzymdefekten (Lesch-Nyhan).

Kinder unter 15 Jahren
10-20 mg/kg täglich bis zu einer maximalen Dosis von 400 mg täglich.

Ältere Patienten
Es gibt keine speziellen Daten. Es sollte die niedrigste Dosierung gewählt werden, die eine befriedigende Harnsäure-Reduktion bewirkt. Es sollten speziell die Abschnitte «Niereninsuffizienz» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beachtet werden.

Niereninsuffizienz
Da Allopurinol und seine Metabolite durch die Niere ausgeschieden werden, kann eine Insuffizienz zu einer Retention der Substanz und/oder ihrer Metaboliten mit einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit führen (siehe auch unter «Pharmakokinetik»).
Bei schwerer Niereninsuffizienz kann es ratsam sein, weniger als 100 mg täglich zu verwenden oder das Zeitintervall (mehr als 1 Tag) zu vergrössern.
Wenn die Möglichkeit besteht, die Plasma-Oxipurinol-Konzentration zu bestimmen, sollte die Dosierung so gewählt werden, dass der Spiegel unter 100 µmol/l (15,2 µg/ml) liegt.

Dialyse
Allopurinol und seine Metabolite werden durch die Dialyse entfernt. Wird die Dialyse 2-3mal wöchentlich durchgeführt, sollten unmittelbar danach 300-400 mg allo-basan 300 verabreicht und keine Therapie im Intervall durchgeführt werden.

Leberinsuffizienz
Es sollte eine reduzierte Dosis bei Patienten mit ungenügender Leberfunktion verwendet werden. Periodische Leberfunktionsteste sind besonders zu Beginn der Therapie zu empfehlen.

Neoplasien, Lesch-Nyhan
Es ist empfehlenswert, eine bestehende Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie vor der Zytostatika-Therapie mit allo-basan 300 zu behandeln, bzw. mit der allo-basan 300-Gabe bereits 1-2 Tage vor der Strahlen- oder Zytostatika-Therapie zu beginnen.
Eine genügende Flüssigkeitszufuhr ist wichtig, um eine optimale Diurese zu erreichen und um die Uratlöslichkeit zu erhöhen, sollte eine Alkalinisierung des Urins angestrebt werden. Die Dosierung von allo-basan 300 sollte möglichst niedrig gehalten werden.
Besteht eine Harnsäure-Nephropathie oder eine eingeschränkte Nierenfunktion anderer Pathologie sollte der Abschnitt «Niereninsuffizienz» befolgt werden.
Dieses Vorgehen kann das Risiko einer Xanthin- und/oder Oxipurinolablagerung, die das klinische Bild komplizieren, vermindern (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Korrekte Art der Einnahme
allo-basan 300 kann 1× täglich nach einer Mahlzeit mit viel Flüssigkeit eingenommen werden.
Übersteigt die tägliche Dosis 300 mg oder zeigen sich gastrointestinale Unverträglichkeiten, ist eine mehrmals tägliche Dosierung vorzuziehen.
Die Dosis soll der Serumuratkonzentration und dem Urinurat- bzw. Harnsäurespiegel entsprechend angepasst werden.

Kontraindikationen

allo-basan 300 ist kontraindiziert bei bekannter Unverträglichkeit gegenüber Allopurinol.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

allo-basan 300 sollte sofort abgesetzt werden beim Auftreten von Hauterscheinungen oder anderen Nebenwirkungen. Bei vorliegenden Leber- oder Nierenerkrankungen sollte die Dosis reduziert werden.
Patienten unter antihypertensiver Behandlung oder Herzinsuffizienz, die z.B. Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen, könnten gleichzeitig eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und daher sollte Allopurinol mit Vorsicht gebraucht werden.
Eine asymptomatische Hyperurikämie wird nicht per se als eine Indikation für die Anwendung von allo-basan 300 betrachtet. Eine Änderung der Trinkgewohnheiten und diätetische Massnahmen zusammen mit dem Beheben der auslösenden Ursache können den Zustand verbessern.
Die Allopurinol-Behandlung sollte erst nach vollständigem Abklingen eines akuten Anfalls begonnen werden, da sonst weitere Attacken ausgelöst werden könnten. Auch zu Beginn der allo-basan 300-Therapie kann ein akuter Gichtanfall ausgelöst werden. Es ist daher empfehlenswert, prophylaktisch ein entsprechend entzündungshemmendes Mittel oder Colchizin für mindestens 1 Monat einzusetzen. Es sollte die Literatur resp. die Fachinformation des betreffenden Präparates für die Dosierungsanweisung und Vorsichtsmassnahmen konsultiert werden. Bei Gichtanfällen wird die Allopurinolgabe unverändert fortgeführt und die übliche Therapie (Colchizin, Indometacin) angewendet.
Bei stark erhöhter Bildung von Harnsäure (wie bei Neoplasien und deren Behandlung, Lesch-Nyhan) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin in seltenen Fällen genügen, um im Harntrakt Konkremente zu bilden. Das Risiko kann vermindert werden durch genügende Flüssigkeitszufuhr sowie Alkalisierung (mindestens Neutralisierung) des Harns.
Adäquate allo-basan 300-Therapie führt zur Auflösung von grossen Harnsäuresteinen im Nierenbecken, was zu Urether-Konkrementen führen könnte.

Interaktionen

6-Mercaptopurin/Azathioprin: Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin metabolisiert, das durch die Xanthinoxidase inaktiviert wird. Werden 6-Mercaptopurin (Puri-Nethol) oder Azathioprin (Imurek) zusammen mit allo-basan 300 verabreicht, sollte nur ¼ der üblichen Dosis von 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben werden, da die Hemmung der Xanthioxidase deren Wirkung verlängert.

Adeninarabinosid: Allopurinol scheint die Plasmahalbwertszeit von Adeninarabinosid zu verlängern, deshalb ist bei gleichzeitiger Gabe eine erhöhte Toxizität zu erwarten.

Urikosurika: Oxipurinol, der Hauptmetabolit von Allopurinol und selber therapeutisch aktiv, wird in ähnlicher Weise wie die Urate durch die Nieren ausgeschieden. Daher vermögen Substanzen mit urikosurischer Wirkung wie Probenecid oder hohen Dosen von Salicylaten die Ausscheidung von Oxipurinol zu beschleunigen. Dies könnte die therapeutische Wirksamkeit von allo-basan 300 vermindern. Die klinische Bedeutung muss im Einzelfall überprüft werden.

Chlorpropamid: Bei verminderter Nierenfunktion und gleichzeitiger Gabe von Chlorpropamid besteht das Risiko einer verlängerten hypoglykämischen Phase, weil Allopurinol und Chlorpropamid sich bei der Ausscheidung in den renalen Tubuli konkurrenzieren können.

Antikoagulantien: Es gibt seltene Berichte über eine verstärkte Wirkung von Warfarin und anderen Cumarin-Antikoagulantien bei einer Komedikation von Allopurinol. Deshalb sollten Patienten mit Antikoagulations-Therapie sorgfältig überwacht werden.

Phenytoin: Allopurinol kann die Phenytoin-Oxidation in der Leber hemmen, aber klinisch scheint dies ohne Bedeutung zu sein.

Theophyllin: Es wurde über eine Hemmung des Theophyllin-Metabolismus berichtet. Der Mechanismus der Interaktion kann damit erklärt werden, dass die Xanthinoxidase an der Biotransformation von Theophyllin beim Menschen mitbeteiligt ist. Die Theophyllinkonzentration sollte überwacht werden, wenn eine allo-basan 300-Therapie begonnen oder die Dosis erhöht wird.

Ampicillin/Amoxicillin: Zusammen mit Ampicillin oder Amoxicillin wurde ein erhöhtes Exanthem-Risiko beobachtet, im Vergleich mit Patienten ohne diese Kombination. Die Ursache dafür steht nicht fest. Wenn immer möglich sollte eine Alternative zu Ampicillin oder Amoxicillin gegeben werden, wenn der Patient Allopurinol erhält.

Zytostatika: Es gibt Berichte, wonach eine Knochenmarkssuppression bei Patienten mit Neoplasien (nicht Leukämien) - ausgelöst durch Cyclophosphamid oder andere Zytostatika - durch Allopurinol verstärkt werden kann. In gut kontrollierten Studien zeigten mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin und/oder Chlormethin behandelte Patienten keine toxischen Reaktionen auf diese Zytostatika.

Cyclosporin: Es wird berichtet, dass die Plasmakonzentration von Cyclosporin sich erhöhen kann bei einer Komedikation von Allopurinol. Die Möglichkeit einer erhöhten Cyclosporin-Toxizität muss daher bei einer Komedikation in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Obwohl Allopurinol für viele Jahre auch während der Schwangerschaft ohne Konsequenzen angewendet wurde, ist die Sicherheit nicht belegt.
allo-basan 300 sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn keine sichere Alternative besteht oder wenn die Krankheit selber ein Risiko für Mutter und Kind bedeutet.
Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über. Bei einer Frau, die täglich 300 mg Allopurinol einnahm, konnten in der Muttermilch Konzentrationen von 1,4 mg/l Allopurinol und 53,7 mg/l Oxipurinol nachgewiesen werden. Über die Wirkung auf das Kind hingegen gibt es keine Angaben.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da unter Behandlung mit Allopurinol von Somnolenz, Schwindel und Ataxie berichtet wurde, sollten Patienten sich vor dem Lenken von Fahrzeugen, Bedienen von Maschinen oder wenn sie sich an gefährlichen Aktivitäten beteiligen, vergewissern, dass ihre Leistungsfähigkeit durch die Medikation nicht beeinträchtigt wird.

Unerwünschte Wirkungen

Die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen nimmt zu bei Nieren- und Lebererkrankungen.

Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen
Dies sind die häufigsten Reaktionen (5-10%) und können jederzeit während der Behandlung auftreten. Es kann sich um eine Purpura, ein maculo-papulöses, gelegentlich schuppendes, selten exfoliatives Exanthem handeln. allo-basan 300 sollte sofort abgesetzt werden. Nach Abheilung einer leichteren Reaktion kann allo-basan 300 niedrig dosiert (z.B. 50 mg täglich) wiedergegeben - wenn es gewünscht wird - und langsam gesteigert werden. Sollte die Hauterscheinung wieder auftreten, ist allo-basan 300 endgültig abzusetzen, da schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können.
Hautreaktionen zusammen mit Exfoliation, Fieber, Lymphadenopathie, Arthralgien und/oder Eosinophilie, einschliesslich dem Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer Epidermis-Nekrose sind selten. Zusammen mit Vaskulitis und Organbefall können sie sich verschiedenartig manifestieren, einschliesslich mit Hepatitis, Nierenbeeinträchtigung und sehr selten mit Epilepsie. Tritt eine solche Nebenwirkung auf, muss allo-basan 300 sofort und definitiv abgesetzt werden.
Generalisierte Überempfindlichkeiten traten insbesondere bei Nieren- und/oder Lebererkrankungen auf. Sehr selten wurde über einen akuten anaphylaktischen Schock berichtet.
Kortikosteroide können bei überempfindlichen Hautreaktionen nützlich sein.

Angioimmunoblastäre Lymphadenopathie
Sie wurde sehr selten beschrieben nach einer Biopsie bei generalisierter Lymphadenopathie. Sie scheint nach Absetzen von allo-basan 300 reversibel zu sein.

Leberfunktion
Seltene Fälle von hepatischer Störung zwischen asymptomatischer Erhöhung der Leberfunktionswerte bis zu Hepatitis (inklusive hepatischer Nekrose und granulomatöser Hepatitis) wurden berichtet ohne sichere Hinweise auf generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen.

Gastrointestinale Störungen
In früheren klinischen Studien traten Übelkeit und Erbrechen oder Verdauungsstörungen auf. Dieses Problem kann behoben werden, indem allo-basan 300 nach einer Mahlzeit eingenommen wird. Rezidivierende Hämatemesis oder Steatorrhoe sind extrem selten.

Blut und Lymph-System
Seltene Meldungen von Thrombozytopenie, Agranulozytose und aplastischer Anämie, speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, verlangen eine besondere Kontrolle dieses Krankengutes.

Verschiedenes
Folgende Beschwerden werden gelegentlich erwähnt: Fieber, Unwohlsein, Asthenie, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, Somnolenz, Koma, Depression, Paralyse, Parästhesie, Neuropathie, Sehstörung, Katarakt, Macula-Veränderung, Geschmackstörung, Stomatitis, Änderung der Darmgewohnheit, Infertilität, Impotenz, nächtlicher Samenerguss, Diabetes, Hyperlipidämie, Furunkulose, Alopezie, verfärbte Haare, Angina pectoris, Hypertension, Bradykardie, Ödem, Urämie, Hämaturie, Angioödem, Gynäkomastie.

Überdosierung

Es wurden bis zu 22,5 g Allopurinol ohne Nebenwirkungen eingenommen. Symptome bei Einnahmen bis zu 20 g können sein: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Benommenheit. Die Erholung erfolgte nach allgemein unterstützenden Massnahmen.
Massive Absorption von allo-basan 300 kann zu einer beträchtlichen Hemmung der Xanthinoxidase führen, was sich jedoch nur nachteilig auswirkt bei gleichzeitiger Einnahme von 6-Mercaptopurin und/oder Azathioprin. In solchen Fällen ist eine optimale Diurese durch erhöhte Flüssigkeitszufuhr anzustreben oder eventuell eine Hämodialyse durchzuführen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M04AA01

Wirkungsmechanismus
Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase, ein wichtiges Enzym im Purinstoffwechsel, und damit die Harnsäurebildung durch zweifache Wirkung.
Hypoxanthin Â≥ Xanthin Â≥ Harnsäure.
1. Durch die Hemmung der Xanthinoxidase wird die Oxidation von Hypoxanthin in Xanthin und von Xanthin in Harnsäure vermindert.
2. Durch diese Wirkung stehen mehr Hypoxanthin und Xanthin zur Wiederverwertung im Purin-Metabolismus zur Verfügung, was durch einen Feedback-Mechanismus die De-novo-Synthese von Purin herabsetzt.
Da Allopurinol die Uratbildung herabsetzt, wird dadurch die Harnsäure-Konzentration sowohl in der Körperflüssigkeit wie auch im Urin reduziert.
Die Reduktion der Uratkonzentration in der Körperflüssigkeit durch Allopurinol erlaubt eine Mobilisation von Uratablagerungen überall im Körper, speziell in Haut, Knochen, Gelenken und Nieren.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Bioverfügbarkeit von Allopurinol berägt ca. 80%. Die maximale Plasmakonzentration von Allopurinol wird gewöhnlich nach ungefähr 1,5 h nach peroraler Aufnahme von allo-basan 300 erreicht, fällt aber sehr rasch ab und ist nach 6 h kaum mehr nachweisbar. Die maximale Plasmakonzentration von Oxipurinol wird gewöhnlich nach 3-5 h erreicht und bleibt über längere Zeit erhalten.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Allopurinol ist ungefähr 1,6 l/kg, was eine relativ ausgedehnte Gewebsaufnahme annehmen lässt. Allopurinol zeigt nur geringe Plasmaproteinbindung, daher dürften Schwankungen der Proteinbindung keine wesentliche Änderung der Clearance bedingen.
Über die Placentagängigkeit ist nichts bekannt. Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über.
Die optimale Wirkkonzentration ist im Plasma schwer zu bestimmen, daher wird der therapeutische Effekt anhand der Urikämie gemessen.

Metabolismus
Ungefähr 20% des aufgenommenen Allopurinols werden durch den Stuhl und weniger als 10% wird unverändert im Urin ausgeschieden. Allopurinol hat eine Plasmahalbwertszeit von ungefähr 1-2 h. Oxipurinol hemmt die Xanthinoxidase weniger stark als Allopurinol, aber seine Plasmahalbwertszeit ist weitaus länger, dürfte zwischen 13 und 30 h liegen. Dadurch bleibt die Hemmung der Xanthinoxidase über 24 h mit einer einzigen allo-basan 300-Dosis erhalten. Patienten mit einer normalen Nierenfunktion werden Oxipurinol nach und nach akkumulieren bis eine «Steady-state»-Plasmakonzentration erreicht ist. Diese Patienten - bei einer Tagesdosis von 300 mg allo-basan 300 - haben gewöhnlich eine Plasmaoxipurinolkonzentration von 5-10 mg/l. Oxipurinol wird unverändert im Urin ausgeschieden. Da es tubulär rückresorbiert wird, ist die Eliminationshalbwertszeit lang. Sie wird zwischen 13,6 und 29 h angegeben. Die grosse Spannbreite mag bedingt sein durch das unterschiedliche Studiendesign und/oder die Kreatinin-Clearance der Patienten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz
Die Allopurinol- und Oxipurinol-Clearance ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion stark reduziert, was bei Dauertherapie zu einem höheren Plasmaspiegel führt. Bei Niereninsuffizienz bei Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 10 und 20 ml/min fand man Plasmakonzentrationen von Oxipurinol von ungefähr 30 mg/l, bei einer täglichen Allopurinoldosis von 300 mg über eine längere Zeit verabreicht. Dies würde ungefähr der Konzentration bei normaler Nierenfunktion und einer täglichen Dosis von 600 mg entsprechen. Eine Dosisreduktion ist daher bei Niereninsuffizienz erforderlich.

Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik der Substanz ist nicht verändert, ausser es liegt eine Niereninsuffizienz vor (siehe «Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz»).

Präklinische Daten

Keine Angaben.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Verfalldatum beachten.

Zulassungsvermerk

48807 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Schönenberger Pharma AG, 5012 Schönenwerd.

Stand der Information

April 2002.