Konjugierte equine Estrogene mit sequentiellem Gestagen-Zusatz zur Hormonsubstitution ZusammensetzungEstrogen-Dragées: Estrogena coniugata 0,625 mg resp. 1,25 mg; Excip. pro compr. obd.
Gestagen-Tabletten: Medrogestonum 5 mg; Excip. pro compr.
Eigenschaften/WirkungenDie Kombipackung Premarin plus enthält Tabletten mit equinen Estrogenen sowie Tabletten mit einem synthetischen Progesteronderivat (Medrogeston). Die konjugierten equinen Estrogene werden ausschliesslich aus natürlichen Quellen gewonnen und durch Veresterung mit Schwefelsäure wasserlöslich gemacht. Sie enthalten hauptsächlich Natriumsalze der wasserlöslichen Sulfatester von Estron, Equilin und 17α-Dihydroequilin zusammen mit kleineren Mengen an 17α-Estradiol, Equilenin, 17α-Dihydroequilenin, 17β-Dihydroequilin, 17β-Dihydroequilenin, 17β-Estradiol und Δ8,9-Dehydroestron.
Die konjugierten equinen Estrogene in Premarin plus haben sehr ähnliche pharmakologische Wirkungen wie endogen gebildete Estrogene.
Sie spielen bei der Entwicklung und Funktion des weiblichen Reproduktionssystems und bei der Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale eine wesentliche Rolle. Überdies sind Estrogene bei der Erhaltung von Funktion und Elastizität des Urogenitaltraktes und bei der Knochenbildung von Bedeutung. Estrogene verringern die Knochenresorption, verzögern bzw. halten den menopausalen Knochendichteverlust auf und vermögen dadurch die Anzahl der damit verbundenen Schenkelhals- und Wirbelfrakturen zu reduzieren. Die Wirkung auf die Erhaltung der Knochenmasse bleibt nur so lange bestehen, wie die Therapie mit Estrogenen fortgesetzt wird.
Studien haben gezeigt, dass eine Behandlung mit konjugierten Estrogenen bei postmenopausalen Frauen die Lipoproteinrelation HDL/LDL-Cholesterin beeinflusst.
Estrogenmangelzustände, welche hauptsächlich im Klimakterium und nach der Menopause auftreten und sich durch Störungen des Menstruationszyklus (auch aufgrund von Lutealinsuffizienz), vasomotorische Symptome (Hitzewallungen, nächtliche Schweissausbrüche), neurovegetative und psychische Störungen sowie atrophische Veränderungen (atrophische Vaginitis) äussern, werden mit Premarin plus grösstenteils behoben.
Es gibt jedoch keinen Nachweis, dass eine Estrogen-Gestagen-Kombination bei nervösen Symptomen oder Depression wirksam ist, die nicht mit vasomotorischen Symptomen in Verbindung stehen. Zur Behandlung solcher Zustände ist Premarin plus nicht indiziert.
Medrogeston, das in Premarin plus enthaltene Gestagen, ist ein Progesteron-Derivat. Androgene Effekte und anabole Wirkungen von Medrogeston können bei den für diese Kombination verwendeten Dosierungen ausgeschlossen werden. Medrogeston besitzt zudem keine signifikante estrogene Aktivität.
Medrogeston hat eine ähnliche Wirkung wie das endogen gebildete Progesteron. Nach oraler Verabreichung induziert Medrogeston die sekretorische Transformation des unter Estrogeneinfluss proliferierten Endometriums. Durch den Gestagenentzug wird das unter Estrogen aufgebaute und durch Gestagen umgewandelte Endometrium abgestossen.
Eine Estrogen-Behandlung mit sequentiellem Gestagen-Zusatz führt daher üblicherweise zu einer regelmässigen zyklischen Blutung.
Daten aus klinischen Prüfungen zeigen, dass die Kombination von Medrogeston mit konjugierten Estrogenen das durch langdauernde Monotherapie mit Estrogenen erhöhte Risiko einer Endometriumhyperplasie zu reduzieren und folglich das Risiko der Entstehung von Adenokarzinomen bei Frauen mit intaktem Uterus zu vermindern vermag.
Premarin plus hat keine kontrazeptive Wirkung.
Zwei Behandlungsarme einer Studie (Women's Health's Initiative Studie, WHI), in der insgesamt 27'000 überwiegend gesunde, postmenopausale Frauen mit Hormonersatzpräparaten (entweder mit Estrogen-Monotherapie [0,625 mg täglich] oder mit Kombinationstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) [0,625 mg/2,5 mg täglich]) eingeschlossen waren, wurden im Hinblick auf Prevention von bestimmten chronischen Krankheiten mit Placebo verglichen. Das Ziel der Studie war die Untersuchung des Nutzen und Risikos einer Langzeit-Hormonersatztherapie zur Primärprophylaxe von kardiovaskulären Risiken, Neoplasien und Osteoporosen bei postmenopausalen Frauen. Der primäre Studienendpunkt war die Inzidenz koronarer Herzkrankheiten (KHK; definiert als nicht-tödlicher Herzinfarkt und durch KHK bedingte Todesfälle), mit invasivem Mammakarzinom als primär untersuchte Nebenwirkung. Ein «Global-Index» beinhaltete das erste Auftreten dieser beiden Primärparameter sowie das Auftreten von Schlaganfall, Lungenembolie, Endometriumkarzinom, Kolonkarzinom, Hüftfrakturen und Todesfälle aufgrund anderer Ursachen. In der Studie wurde nicht die Wirkung der HRT auf menopausale Symptome untersucht.
Die Behandlung mit der kombinierten Therapie wurde gemäss vordefiniertem Kriterium abgebrochen, als das erhöhte Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und von Brustkrebserkrankungen den im «Global Index» spezifizierten Nutzen überstieg.
Die Ergebnisse der Studie mit der Estrogen/Gestagen-Kombination, in die 16,608 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren (Spanne von 50 bis 79 Jahre) eingeschlossen wurden, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,2 Jahren sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:
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Relatives und absolutes Risiko in dem Estrogen/
Gestagen-Behandlungsarm der WHI-Studie¹
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Ereignis Relatives Risiko Placebo HRT
der HRT vs. n= 8102 n= 8506
Placebo nach Absolutes Risiko
5,2 Jahren pro 10,000 Frauen-
(95% CI)* jahre
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KHK-Ereignis 1,29 (1,02-1,63) 30 37
Nicht- 1,32 (1,02-1,72) 23 30
tödlicher
Herzinfarkt
KHK bedingter 1,18 (0,70-1,97) 6 7
Todesfall
Invasives 1,26 (1,00-1,59) 30 38
Mamma-
karzinom²
Schlaganfall 1,41 (1,07-1,85) 21 29
Lungenembolie 2,13 (1,39-3,25) 8 16
Tiefe Venen- 2,07 (1,49-2,87) 13 26
thrombose³
Kolonkarzinom 0,63 (0,43-0,92) 16 10
Endometrium- 0,83 (0,47-1,47) 6 5
karzinom
Hüftfraktur 0,66 (0,45-0,98) 15 10
Wirbel- 0,66 (0,44-0,98) 15 9
fraktur³
Andere osteo- 0,77 (0,69-0,86) 170 131
porotische
Frakturen³
Todesfälle 0,92 (0,74-1,14) 40 37
aufgrund
anderer, als
der o.g.,
Ursachen
Global-Index 1,15 (1,03-1,28) 151 170
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¹ Übernommen aus JAMA, 2002, 288:321-333.
² Einschliesslich metastasiertem und nicht-metastasiertem Mammakarzinom, jedoch ohne in situ Mammakarzinom.
³ Im Global-Index nicht enthalten.
* Die Konfidenzintervalle wurden nicht für multiple Auswertungen und Vergleiche korrigiert.
Das durch die Estrogen/Gestagen-Kombination bedingte absolute Risiko pro 10'000 Frauenjahre betrug 7 zusätzliche KHK-Ereignisse, 8 zusätzliche Schlaganfälle, 8 zusätzliche Lungenembolien und 8 zusätzliche invasive Fälle von Mammakarzinomen, wohingegen es zu einer Reduktion um 6 Fälle bei Kolonkarzinomen und um 5 Fälle bei Hüftfrakturen kam. Das zusätzliche absolute Risiko für im Global-Index zusammengefasste Ereignisse betrug 19 pro 10'000 Frauenjahre. Bezogen auf die Gesamtmortalität gab es keine Unterschiede zwischen den Studiengruppen.
Bei diesen Zahlen muss berücksichtigt werden, dass im Verlaufe der Studie in beiden Armen knapp 40% der Frauen die Behandlung abbrachen und dass ungefähr 10% der Frauen von der Placebo- in die Estrogen/Gestagen-Gruppe gewechselt haben. Insgesamt wird das Ausmass der Effekte durch die hier präsentierten Resultate wahrscheinlich unterschätzt.
PharmakokinetikKonjugierte equine Estrogene
Konjugierte equine Estrogene sind wasserlöslich und werden nach oraler Verabreichung im Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 5-9 Stunden beobachtet und nach ca. 48 Stunden werden wieder Ausgangswerte erreicht. Daten zur Bioverfügbarkeit der konjugierten equinen Estrogene liegen bisher nicht vor. Die Proteinbindung der Estrogen-Sulfate beträgt 98% für β-Estradiolsulfat und 90% für Estronsulfat.
Metabolisierung und Inaktivierung finden vorwiegend in der Leber statt. Einige Estrogene werden in die Galle ausgeschieden, gelangen jedoch nach intestinaler Resorption über die Pfortader wieder in die Leber zurück. Wasserlösliche Estrogen-Konjugate sind sehr sauer und liegen in Körperflüssigkeiten in ionisierter Form vor. Dies begünstigt die Ausscheidung über die Nieren, vorwiegend als Glukuronide und Sulfate, da die tubuläre Rückresorption sehr gering ist.
Daten zur Plazenta- und Milchgängigkeit der in Premarin plus enthaltenen konjugierten equinen Estrogene liegen bisher nicht vor, doch ist bekannt, dass andere Estrogene die Plazenta passieren und in geringen Mengen in die Muttermilch übertreten.
Medrogeston
Medrogeston wird rasch resorbiert. Bei gesunden Patientinnen werden maximale Plasmaspiegel 1 Stunde nach oraler Dosis von 50 mg Medrogeston erreicht und betragen durchschnittlich 13,3 µg/100 ml.
Die Halbwertszeit beträgt etwa 4-5 Stunden. Daten zur Bioverfügbarkeit von Medrogeston nach Verabreichung der Tabletten liegen bisher nicht vor. Die Metaboliten des oral verabreichten Medrogestons werden im Urin und mit den Faeces ausgeschieden. Es wurde kein freies Medrogeston im Urin gefunden.
Es ist bisher nicht bekannt, ob Medrogeston die Plazenta passiert oder in die Muttermilch übertritt. Für gewisse andere Gestagene ist das der Fall.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Der Einfluss von Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften der in Premarin plus vorliegenden Wirkstoffkombination wurde bisher nicht untersucht, doch ist bekannt, dass der metabolische Abbau von Estrogenen und Gestagenen bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (s.a. «Vorsichtsmassnahmen»).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der Symptome des Estrogenmangels als Folge der natürlichen oder künstlichen Menopause bei Patientinnen mit intaktem Uterus.
Klimakterium und Status nach operativer Entfernung der Ovarien: Mittelschwere bis schwere vasomotorische Symptome, wie z.B. Hitzewallungen, Schweissausbrüche, sowie die damit einhergehenden Symptome wie z.B. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Stimmungsschwankungen, Tachykardie und Urogenital-Symptome, z.B. vaginale und vulväre Atrophie (Kraurosis vulvae, Trockenheit der Vagina, Dyspareunie), atrophische Vaginitis und Urethritis.
Osteoporose: Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Estrogenmangel induzierten Osteoporose, kombiniert mit anderen wichtigen therapeutischen Massnahmen wie Diät, Kalziumzusatz, körperliche Betätigung und Erhaltung eines guten Allgemeinzustandes.
Primäre Ovarialinsuffizienz: z.B. Turner-Syndrom.
Die Behandlung mit Premarin plus führt zu einer regelmässigen Abbruchblutung.
Die Nutzen und Risiken einer Hormon-Ersatz-Therapie sollten immer sorgfältig gegeneinander abgewogen werden, wobei auch die Entwicklung von Risiken während der weiteren Anwendung berücksichtigt werden muss (s.u. «Vorsichtsmaßnahmen»).
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Übliche Tagesdosis: 0,625 mg resp. 1,25 mg konjugierte Estrogene kombiniert mit 5 mg Medrogeston, sequentiell.
Zur Erhaltung der Knochenmasse werden täglich 0,625 mg konjugierte Estrogene empfohlen.
Zur Prävention und Behandlung von Osteoporose ist eine Langzeittherapie erforderlich, wobei die Nutzen und Risiken sorgfältig abgewogen werden müssen, auch im Hinblick auf alternative Therapien.
Dosierungsanleitung
Vom 1. bis 28. Zyklustag einmal täglich ein Dragée mit 0,625 mg resp. 1,25 mg konjugierte Estrogene, kombiniert mit einer Medrogeston-Tablette à 5 mg täglich vom 17. bis 28. Zyklustag.
Premarin plus wird am besten während der Mahlzeiten oder kurz danach mit ein wenig Flüssigkeit eingenommen.
Die indizierte Estrogen-Dosis wird nicht für alle Frauen gleich sein und ist folglich auf individueller Basis festzulegen.
Frauen, die während der Postmenopause mit Premarin plus behandelt werden und in der Estrogen-Gestagen-Phase des Zyklus an Zwischenblutungen leiden, sollten auf eine höhere Gestagen-Dosis umgestellt werden. Dadurch kann die regelmässige Abbruchblutung beibehalten werden, jedoch ohne Auftreten von Zwischenblutungen.
Zu einem späteren Zeitpunkt in der Menopause könnte unter Umständen ein Therapieprogramm, das zu einer Amenorrhoe führt, bevorzugt werden. Für diese Fälle wird eine kontinuierliche Kombinationstherapie empfohlen.
Es sollte in regelmässigen Abständen reevaluiert werden, ob die Behandlung der vasomotorischen und anderen postmenopausalen Symptome immer noch angezeigt ist.
AnwendungseinschränkungenDie Anwendungseinschränkungen für Premarin plus sind mit denen anderer Estrogene/Gestagene, die zur Hormonsubstitution angewendet werden, vergleichbar.
Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Inhaltsstoffe.
Bestehende oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit.
Diagnostiziertes oder vermutetes Mammakarzinom.
Diagnostizierte oder vermutete oestrogenabhängige Neoplasie (insbesondere Endometriumkrebs, Endometriumhyperplasie).
Vaginalblutung unbekannter Genese.
Aktive oder vorgeschichtlich bestätigte venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).
Aktive oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Störungen (insbesondere Apoplexie, Myokardinfarkt).
Schwere Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung (z.B. akute hepatische Porphyrie, Lebertumoren [auch in der Anamnese]), Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom, Cholestase, idiopathischer Schwangerschaftsikterus und schwerer Schwangerschaftspruritus in der Anamnese.
Vorsichtsmassnahmen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie sollte eine vollständige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie eine gründliche körperliche und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden. Die medizinische Untersuchung (einschliesslich Becken und Brust) sollte sich an der Anamnese sowie den Gegenanzeigen und Warnhinweisen orientieren. Eine Schwangerschaft ist vor Therapiebeginn auszuschliessen. Während der Behandlung empfehlen sich Kontrolluntersuchungen in regelmässigen Abständen.
Patientinnen mit intaktem Uterus, die vorgängig mit Estrogenen allein behandelt wurden, sollten vor Beginn der Therapie mit Premarin plus besonders sorgfältig im Hinblick auf eine mögliche Hyperstimulation des Endometriums untersucht werden.
Besteht Verdacht auf ein Prolaktinom, so sollte dies vor einer Behandlung mit Premarin plus ausgeschlossen werden.
Wegen kardiovaskulären Risiken und erhöhter Inzidenz von Mammakarzinom (s. WHI-Studie weiter unten) sollte das Präparat nicht zur Prophylaxe von Erkrankungen wie kardiovaskuläre Krankheiten oder Neoplasien eingesetzt werden. Für Premarin plus sind diese Indikationen nicht zugelassen. Zur Langzeittherapie sollten alternative Behandlungen berücksichtigt werden.
Die Voraussetzungen der Estrogentherapie sollten regelmässig überprüft werden.
Eine Langzeitprävention/-therapie des erhöhten postmenopausalen Knochendichteverlustes sollte auf Frauen mit erhöhtem Osteoporoserisiko beschränkt werden. Zu einem erhöhten Osteoporoserisiko tragen folgende Faktoren bei: kaukasische Frauen, frühe (natürliche oder chirurgisch bedingte) Menopause, niedriges Körpergewicht, positive Familienanamnese, Kalziummangel, extreme Immobilität, Einnahme von Kortikosteroiden, Rauchen, übermässiger Konsum von Alkohol.
Bestehende uterine Leiomyome können während der Anwendung von Oestrogen an Grösse zunehmen.
Länger anhaltende oder wiederholte abnorme Vaginalblutungen müssen zum Ausschluss maligner Tumoren gründlich untersucht werden.
Im Falle unerwünschter Wirkungen aufgrund exzessiver Estrogen/Gestagen-Stimulation, wie z.B. bei Auftreten abnormer Uterusblutungen oder Mastodynie, sind angemessene diagnostische Massnahmen zu ergreifen.
Koronare Herzerkrankungen und Schlaganfall
In einem Behandlungsarm einer von der WHI (Women's Health Initiative) durchgeführten Studie wurde bei den mit einer Estrogen/Gestagen-Kombination behandelten Frauen im Vergleich zur Placebogruppe ein erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheiten, KHK, (definiert als nicht-tödliche Herzinfarkte und Todesfälle aufgrund von KHK) beobachtet (37 gegenüber 30 Fällen pro 10'000 Frauenjahre). Die Risikoerhöhung wurde nach dem ersten Behandlungsjahr beobachtet und blieb im weiteren Behandlungsverlauf bestehen. Im gleichen Behandlungsarm der WHI-Studie wurde auch ein erhöhtes Schlaganfall-Risiko für die Frauen mit einer Estrogen/Gestagen-Kombinationstherapie im Vergleich zur Placebogruppe festgestellt (29 gegenüber 21 Fällen pro 10'000 Frauenjahre). Die Risikoerhöhung wurde im ersten Behandlungsjahr beobachtet und blieb im weiteren Behandlungsverlauf bestehen.
Im Behandlungsarm der WHI-Studie, die eine Estrogen-Monotherapie erhielt, stieg die Zahl der Herzinfarkte und Schlaganfälle im Vergleich zu Placebo leicht an. Dies sind jedoch vorläufige Ergebnisse und der Estrogen-Arm der WHI-Studie wird noch weiter fortgeführt.
Daten aus der «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study» (HERS), einer kontrollierten Studie zur Sekundärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen durch die orale Gabe eines equinen Estrogen/MPA-Kombinationspräparates an 2'763 postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (Durchschnittsalter 66,7 Jahre), zeigten keinen kardiovaskulären Nutzen. Während einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4,1 Jahren führte eine Behandlung mit oralen konjugierten equinen Estrogenen in Kombination mit MPA nicht zu einer Reduktion in der Gesamthäufigkeit von KHK-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit vorbestehender KHK. Während des ersten Behandlungsjahres war die Häufigkeit von KHK-Ereignissen in der Hormongruppe höher als in der Placebogruppe, aber nicht in den folgenden Jahren.
Venöse Thromboembolien (VTE)
In einem Behandlungsarm der WHI-Studie wurde bei Frauen, die eine Estrogen/Gestagen-Therapie erhielten, im Gegensatz zu Frauen, die Placebo erhielten, eine 2-fach höhere Rate für die Entwicklung venöser thromboembolischer Erkrankungen (VTE), einschliesslich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, beobachet. Es zeigte sich eine Rate von 16 Fällen pro 10'000 Frauenjahren bei Frauen, die Placebo erhielten.
Die Rate für Frauen, die eine Hormonersatztherapie erhielten, betrug 34 Fälle pro 10'000 Frauenjahre. Das erhöhte Risiko für VTE trat im ersten Behandlungsjahr auf und hielt während der ganzen Studiendauer an.
Auch im Behandlungsarm der WHI-Studie, die Estrogen allein erhielten wurde, im Vergleich zu Placebo, ein erhöhtes Risiko bezüglich VTE beobachtet. Diese Ergebnisse sind jedoch vorläufig und der Estrogen-Arm der WHI-Studie wird fortgeführt.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für venöse Thromboembolien sollen sorgfältig überwacht werden. Zu den Risikofaktoren zählen Störungen der Blutgerinnung, Störungen des Fettstoffwechsels, Bluthochdruck, vorausgegangene Venenbehandlungen, erhebliches Übergewicht (BMI >30), zunehmendes Alter, Rauchen. Die Patientinnen sollten über diese Zusammenhänge aufgeklärt werden.
Maligne Neoplasien
Brustkrebs
Langzeitanwendung einer Estrogen/Gestagen-Behandlung wurde mit einem erhöhten Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, assoziiert.
Im HRT-Behandlungsarm der WHI-Studie wurde nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,2 Jahren eine 26%ige Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen-Studiengruppe im Vergleich zur Placebogruppe gesehen (38 gegenüber 30 Fällen pro 10'000 Frauenjahre). Das erhöhte Mammakarzinomrisiko wurde nach 4 Behandlungsjahren festgestellt. Frauen, die berichteten, bereits zuvor mit einer postmenopausalen Hormonersatztherapie behandelt worden zu sein, hatten ein höheres relatives Risiko für das Auftreten von Mammakarzinomen, in Verbindung mit HRT, als Frauen, die niemals zuvor eine Hormonersatztherapie erhalten hatten.
Während in einigen epidemiologischen Studien über eine Zunahme von Mammarkarzinomen berichtet wird, zeigen andere Studien kein erhöhtes Risiko.
Eine zusammenfassende Analyse von 51 epidemiologischen Studien hat gezeigt, dass bei Frauen, die eine Estrogen-/Hormonersatztherapie erhalten oder kürzlich erhalten haben, die Wahrscheinlichkeit für eine Mammakarzinomdiagnose geringfügig bis mässig erhöht ist. Bezogen auf das absolute Mammakarzinomrisiko wird bei 45 von 1000 Frauen zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr, die keine Estrogen-/Hormonsubstitution erhalten haben, ein Mammakarzinom diagnostiziert, wobei die Wahrscheinlichkeit mit dem Alter zunimmt. Es wird angenommen, dass bei Anwenderinnen in dieser Altersgruppe, die eine ERT/HRT über 5 Jahre erhielten, die Anzahl der zusätzlichen Mammakarzinomdiagnosen um 2 Fälle und dass bei Frauen, die über 10 bzw. 15 Jahre eine ERT/HRT anwendeten, die Anzahl der zusätzlichen Mammakarzinomdiagnosen um 6 bzw. 12 Fälle erhöht ist. Die Wahrscheinlichkeit einer Karzinomdiagnose stieg mit der Dauer der Behandlung und normalisierte sich innerhalb von 5 Jahren nach Absetzen der Estrogen-/Hormonersatztherapie. Entsprechend dieser Studienzusammenfassung waren Mammakarzinome, die bei Frauen unter Estrogen-/Hormonersatztherapie gefunden wurden, häufiger auf die Brust begrenzt, als wenn sie bei Nichtanwenderinnen dieser Behandlung diagnostiziert wurden.
Weitere epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens das Risiko für Mammakarzinome im Vergleich zur Estrogen-Monotherapie erhöht wird.
Bei allen Frauen werden jährliche Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust empfohlen. Abhängig vom Patientenalter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
Endometriumkrebs
Das Endometrium-Krebsrisiko bei Frauen, die Estrogene allein anwenden, ist ungefähr 2 bis 12- fach grösser als bei Nichtanwenderinnen und scheint von der Dauer der Anwendung und von der Estrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko bei einer Anwendung von weniger als 1 Jahr. Das grösste Risiko (15 bis 24-fach erhöht) scheint in Zusammenhang mit einer längerdauernden Anwendung über 5 bis 10 Jahre zu stehen. Es zeigte sich, dass das erhöhte Risiko mindestens noch während 8-15 Jahren nach Absetzen der Behandlung anhält.
Es gibt keinen Hinweis, dass natürliche Estrogene ein anderes Endometrium-Risikoprofil besitzen als synthetisch hergestellte. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe für ein Endometriumkrebs gilt, herabgesetzt werden kann.
In einem Behandlungsarm der WHI-Studie wurde nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,2 Jahren mit einer Estrogen/Gestagen-Therapie, im Vergleich zu Placebo, kein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs gesehen.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine Estrogen/Gestagen-Kombinationsbehandlung anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden, einschliesslich einer Probeentnahme des Endometriumgewebes, sollten verwendet werden um eine Bösartigkeit bei undiagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden Fällen von abnormalen Blutungen festzustellen.
Trotzdem können mögliche Risiken mit der Zugabe eines Gestagens im Gegensatz zur alleinigen Estrogen-Therapie vorhanden sein. Dies können unerwünschte Wirkungen auf den Lipoprotein-Metabolismus (v.a. Erniedrigung des HDL- und eine Erhöhung des LDL-Spiegels), ein erhöhtes Brustkrebsrisiko und eine Beeinträchtigung der Glukose-Toleranz sein.
Eine Endometriose kann sich durch eine Hormonersatztherapie verschlechtern.
Patientinnen mit Endometriose, Diabetus mellitus mit manifesten Gefässschäden sowie solche mit depressiven Episoden in der Anamnese sollten sorgfältig überwacht werden. Sollten erneut schwere Depressionen auftreten, soll das Präparat abgesetzt werden.
Ovarialkarzinom
In mehreren Fallkontroll- und Kohortenstudien wurde der Zusammenhang zwischen einer Estrogenersatztherapie (ERT) und Ovarialkarzinom evaluiert. Zwei grosse Kohortenstudien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist, insbesondere bei Behandlungsdauern von 10 und mehr Jahren. Bei einer dieser Studien lag der Basiswert für unbehandelte postmenopausale Frauen bei 4,4 Fällen pro 10'000 Frauenjahren im Vergleich zu 6,5 Fällen pro 10'000 Frauenjahren für Frauen unter ERT. Andere epidemiologische Studien zeigten keine signifikante Beziehung zwischen ERT und Ovarialkarzinom. Die vorhandenen Daten sind unzureichend um zu klären, ob unter einer Estrogen/Gestagen-Kombinationstherapie das Risiko für Ovarialkarzinom erhöht ist.
Sonstiges
Patientinnen mit Endometriose, Diabetes mellitus mit manifesten Gefässschäden sowie solche mit depressiven Episoden in der Anamnese sollten sorgfältig überwacht werden. Sollten erneut schwere Depressionen auftreten, soll das Präparat abgesetzt werden.
Wie alle anderen estrogenhaltigen Präparate kann auch Premarin plus eine gewisse Flüssigkeitsretention bewirken. Patientinnen, die Premarin plus einnehmen und an einer Erkrankung leiden, die hierdurch beeinflusst werden könnte (z.B. Herz- oder Nierenfunktionsstörungen) bedürfen daher einer sorgfältigen ärztlichen Überwachung. Ausserdem kann eine Estrogen-Substitutionstherapie eine Verschlechterung von Epilepsie, Asthma, Porphyrie, Migräne und Hypertonie bewirken.
Gelegentlich während einer Estrogen-Substitutionstherapie auftretende Blutdruckerhöhungen wurden auf idiosynkratische Reaktionen gegenüber Estrogenen zurückgeführt. Häufiger blieb der Blutdruck konstant oder sank. Unter Therapie mit Estrogenen sollte der Blutdruck in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
Da der metabolische Abbau von Estrogenen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt sein kann, sollten sie bei diesen Patientinnen vorsichtig dosiert werden.
Bei Patientinnen mit einer Vorgeschichte von cholestatischem Ikterus in Zusammenhang mit einer Estrogenbehandlung oder Schwangerschaft sollte Premarin plus mit Vorsicht angewendet werden und im Falle eines Rückfalles sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Bei Patienten unter Estrogentherapie mit vorbestehender Hypertriglyceridämie sollte Vorsicht geboten werden, da seltene Fälle von stark ansteigenden Plasmatrigylceriden zu einer Pankreatitis führen kann. Deshalb sollten Patientinnen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie während einer Estrogenersatzbehandlung eng überwacht werden.
Bei Frauen, die postmenopausal eine Hormonersatztherapie erhalten, wurde über ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen, welche einen operativen Eingriff erforderlich machten, berichtet.
Bei Patientinnen mit metabolischen, von einer Hyperkalzämie begleiteten Knochenkrankheiten, sollte die Anwendung von Premarin plus sorgfältig überwacht werden.
Bei Frauen mit schwerer Hypokalzämie sollten Estrogene mit Vorsicht angewendet werden.
Vereinzelt wurden während der Hormon-Substitutionstherapie auch eine Verschlechterung der Glucosetoleranz sowie verminderte endogene Insulinspiegel beobachtet. Daher sollten Diabetikerinnen während der Einnahme von Premarin plus sorgfältig überwacht und eine allfällige Neueinstellung der Dosierung von Antidiabetika geprüft werden (siehe: «Interaktionen»).
Bei Patientinnen, die eine Schilddrüsenhormonersatztherapie benötigen, muss eventuell eine Dosiserhöhung vorgenommen werden um den Serumspiegel der freien Schilddrüsenhormone aufrechtzuerhalten.
Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass die Wiederkehr der Monatsblutungen in der Postmenopause, im Zusammenhang mit einer Estrogen/Gestagen-Hormonsubstitution kein Anzeichen von Fertilität ist.
Premarin plus ist kein Kontrazeptivum.
Gründe zum sofortigen Absetzen der Therapie
Auftreten erster Anzeichen thromboembolischer Erkrankungen, wie erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufiges Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen; plötzliches Auftreten von Seh- und Hörstörungen, Protopsis, Diplopie, Papillenödem oder retinale Gefässverletzungen (es wurde bei Frauen, die Estrogene erhielten, über Thrombosen der Retinagefässe berichtet).
Auftreten tiefer Venenthrombosen, zerebrovaskulärer Störungen, Lungenembolie, retinaler Thrombose; bedeutender Blutdruckanstieg; Zunahme epileptischer Anfälle, Hepatitis, Pruritus am ganzen Körper, erkennbares Wachstum von Myomen, Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors, Auftreten schwerer Depressionen, Schwangerschaft.
Sollte eine Hyperkalzämie auftreten, ist die Therapie abzusetzen, bis eine tumorbedingte Hyperkalzämie ausgeschlossen ist.
Premarin plus sollte mindestens 4-6 Wochen vor einer geplanten Operation mit erhöhtem Thromboembolie-Risiko oder einer langdauernden Immobilisation abgesetzt werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie X. Für Estrogene und Gestagene gibt es Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen und Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen.
Estrogene und Gestagene werden in die Muttermilch sezerniert. Die Wirkung von Premarin plus auf den gestillten Säugling wurde nicht untersucht, doch ist von anderen Estrogenen/Gestagenen bekannt, dass sie beim Säugling unerwünschte Wirkungen verursachen können.
Aus diesen Gründen und wegen des Fehlens einer Indikation ist Premarin plus während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Falls die Patientin während der Behandlung mit Premarin plus schwanger werden sollte, sollte sie unbedingt ihren Arzt um Rat fragen.
Estrogene und Gestagene sind bei der Prävention oder Therapie eines drohenden oder habituellen Aborts unwirksam.
Unerwünschte WirkungenHäufigkeitsangaben
Sehr selten: <0,01%.
Selten: Â≥0,01%-<0,1%.
Gelegentlich: Â≥0,1%-<1%.
Häufig: Â≥1%-<10%.
Sehr häufig: Â≥10%.
Urogenitalsystem
Häufig: Durchbruchblutungen und Schmierblutungen.
Gelegentlich: Veränderungen der Monatsblutungen, Veränderung der zervikalen Sekretion, zervikales Ektropium, Vaginitis, einschliesslich vaginaler Candidiasis .
Selten: Dysmenorrhoe, Zunahme von uterinen Leiomyomen, Ovarialkarzinom.
Sehr selten: Endometriumhyperplasie, Endometriumkrebs.
Mammae
Häufig: Schmerzen, Empfindlichkeit, Vergrösserung und Spannungsgefühl in den Brüsten, Sekretion.
Gelegentlich: Schwellung.
Selten: Galaktorrhoe, Brustkrebs, fibrozystische Brustveränderungen.
Gastrointestinaltrakt
Gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl.
Selten: Erbrechen, Pankreatitis, Beschwerden der Gallenblase.
Sehr selten: cholestatischer Ikterus.
Haut
Häufig: Alopezie.
Gelegentlich: Chloasmata oder Melasmata, Hirsutismus, Pruritus, Hautausschlag.
Sehr selten: Erythema multiforme, Erythema nodosum.
Augen
Gelegentlich: Intoleranz gegenüber Kontaktlinsen.
Sehr selten: retinale, vaskuläre Thrombose.
Zentralnervensystem
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Migräne, Schwindel und Nervosität, depressive Verstimmungen, Gemütsverstimmungen.
Selten: Verschlechterung einer Epilepsie.
Sehr selten: Verschlechterung einer Chorea.
Stoffwechsel
Gelegentlich: Ödeme, erhöhte Triglyceridwerte.
Selten: Glukoseintoleranz.
Sehr selten: Verschlechterung einer Porphyrie, Hypokalzämie.
Kardiovaskuläres System
Gelegentlich: Venöse Thromboembolie.
Selten: Lungenembolie, Thrombophlebitis, Myokardinfarkt, cerebrovaskuläre Ereignisse/Schlaganfall.
Sehr selten: Blutdruckerhöhung.
Verschiedenes
Häufig: Gewichtszunahme oder -abnahme, Gelenkschmerzen, Beinschmerzen.
Gelegentlich: Veränderungen der Libido.
Selten: anaphylaktisch/anaphylaktoide Reaktionen, einschliesslich Urtikaria und Angioödem, Verschlechterung von Asthma, Reizbarkeit.
InteraktionenDaten einer Interaktionsstudie mit konjugierten equinen Estrogene und Medroxyprogesteronacetat (MPA) zeigen, dass die pharmakokinetischen Parameter beider Substanzen nicht beeinflusst werden, wenn beide zusammen verabreicht werden. Es wurden keine anderen klinischen Interaktionsstudien mit konjugierten equinen Estrogene durchgeführt.
In vitro - und in vivo-Studien haben gezeigt, dass 17 β-Estradiol, eine der Komponenten der konjugierten equinen Estrogene, teilweise durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird. Deshalb können CYP3A4 induzierende Arzneimittel, wie z.B. Barbiturate, Phenytoin, Hydantoin oder Rifampicin über eine Beschleunigung der Metabolisierung die Plasmakonzentrationen von 17 β-Estradiol (und Gestagene) reduzieren, was zu einer Wirkungsverminderung und/oder Veränderungen im Profil der Uterusblutungen führen kann.
Auch bei gleichzeitiger Einnahme gewisser Antibiotika können durch Veränderung der Darmflora die Wirkstoffspiegel erniedrigt werden.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Johanniskraut- und Hormonsubstitutionspräparaten wurde über Hitzewallungen und vaginale Blutungen berichtet. Johanniskrautpräparate induzieren wahrscheinlich hepatische microsomale Enzyme, was theoretisch zu einer verminderten Wirksamkeit der Hormonsubstitutionspräparaten führt.
CYP3A4 Inhibitore können die Plasmakonzentrationen von 17 β-Estradiol erhöhen, was sich durch unerwünschte Wirkungen auswirken kann.
Orale Estrogene und Gestagene können die Wirkung von Antikoagulantien herabsetzen und bei Diabetikerinnen kann sich der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin ändern (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Die folgenden Gerinnungsparameter können beeinflusst werden: Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Faktoren VII und X, Antithrombin III und Plasminogen.
ÜberdosierungEs wurde über keine ernsthaften Krankheitsbilder bei jungen Kindern berichtet, die grosse Mengen an estrogen/gestagen-haltigen Produkten eingenommen hatten. Eine Überdosierung kann Übelkeit, Erbrechen sowie Entzugsblutungen hervorrufen. Es gibt kein spezifisches Antidot und bei allfällig auftretenden Reaktionen, die sich als verstärktes Auftreten vor allem der gastrointestinalen und endokrinen Nebenwirkungen äussern, ist gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung angezeigt.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Endokrine- und Gerinnungs-, Lipid- und diagnostische Leberfunktionstests können durch eine Estrogen-Therapie beeinflusst werden.
Haltbarkeit
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
Für Kinderhand unerreichbar aufbewahren.
VertriebsfirmaAHP (Schweiz) AG, Wyeth Division, 6301 Zug.
Stand der InformationOktober 2002.
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