Eigenschaften/Wirkungen

Die Kombipackung Premarin plus enthält Tabletten mit equinen Estrogenen sowie Tabletten mit einem synthetischen Progesteronderivat (Medrogeston). Die konjugierten equinen Estrogene werden ausschliesslich aus natürlichen Quellen gewonnen und durch Veresterung mit Schwefelsäure wasserlöslich gemacht. Sie enthalten hauptsächlich Natriumsalze der wasserlöslichen Sulfat­ester von Estron, Equilin und 17α-Dihydroequilin zusammen mit kleineren Mengen an 17α-Estradiol, Equilenin, 17α-Dihydroequilenin, 17β-Dihydroequilin, 17β-Dihydroequilenin, 17β-Estradiol und Δ8,9-Dehydroestron.
Die konjugierten equinen Estrogene in Premarin plus haben sehr ähnliche pharmakologische Wirkungen wie endogen gebildete Estrogene.
Sie spielen bei der Entwicklung und Funktion des weiblichen Reproduktionssystems und bei der Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale eine wesentliche Rolle. Überdies sind Estrogene bei der Erhaltung von Funktion und Elastizität des Urogenitaltraktes und bei der Knochenbildung von Bedeutung. Estrogene verringern die Knochenresorption, verzögern bzw. halten den menopausalen Knochendichteverlust auf und vermögen dadurch die Anzahl der damit verbundenen Schenkelhals- und Wirbelfrakturen zu reduzieren. Die Wirkung auf die Erhaltung der Knochenmasse bleibt nur so lange bestehen, wie die Therapie mit Estrogenen fortgesetzt wird.
Studien haben gezeigt, dass eine Behandlung mit konjugierten Estrogenen bei postmenopausalen Frauen die Lipoproteinrelation HDL/LDL-Cholesterin beeinflusst.
Estrogenmangelzustände, welche hauptsächlich im Klimakterium und nach der Menopause auftreten und sich durch Störungen des Menstruationszyklus (auch aufgrund von Lutealinsuffizienz), vasomotorische Symptome (Hitzewallungen, nächtliche Schweissausbrüche), neurovegetative und psychische Störungen sowie atrophische Veränderungen (atrophische Vaginitis) äussern, werden mit Premarin plus grösstenteils behoben.
Es gibt jedoch keinen Nachweis, dass eine Estrogen-Gestagen-Kombination bei nervösen Symptomen oder Depression wirksam ist, die nicht mit vasomotorischen Symptomen in Verbindung stehen. Zur Behandlung solcher Zustände ist Premarin plus nicht indiziert.
Medrogeston, das in Premarin plus enthaltene Gestagen, ist ein Progesteron-Derivat. Androgene Effekte und anabole Wirkungen von Medrogeston können bei den für diese Kombination verwendeten Dosierungen ausgeschlossen werden. Medrogeston besitzt zudem keine signifikante estrogene Aktivität.
Medrogeston hat eine ähnliche Wirkung wie das endogen gebildete Progesteron. Nach oraler Verabreichung induziert Medrogeston die sekretorische Transformation des unter Estrogeneinfluss proliferierten Endometriums. Durch den Gestagenentzug wird das unter Estrogen aufgebaute und durch Gestagen umgewandelte Endometrium abgestossen.
Eine Estrogen-Behandlung mit sequentiellem Gestagen-Zusatz führt daher üblicherweise zu einer regelmässigen zyklischen Blutung.
Daten aus klinischen Prüfungen zeigen, dass die Kombination von Medrogeston mit konjugierten Estrogenen das durch langdauernde Monotherapie mit Estrogenen erhöhte Risiko einer Endometriumhyperplasie zu reduzieren und folglich das Risiko der Entstehung von Adenokarzinomen bei Frauen mit intaktem Uterus zu vermindern vermag.
Premarin plus hat keine kontrazeptive Wirkung.
Zwei Behandlungsarme einer Studie (Women's Health's Initiative Studie, WHI), in der insgesamt 27'000 überwiegend gesunde, postmenopausale Frauen mit Hormonersatzpräparaten (entweder mit Estrogen-Monotherapie [0,625 mg täglich] oder mit Kombinationstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) [0,625 mg/2,5 mg täglich]) eingeschlossen waren, wurden im Hinblick auf Prevention von bestimmten chronischen Krankheiten mit Placebo verglichen. Das Ziel der Studie war die Untersuchung des Nutzen und Risikos einer Langzeit-Hormonersatztherapie zur Primärprophylaxe von kardiovaskulären Risiken, Neoplasien und Osteoporosen bei postmenopausalen Frauen. Der primäre Studienendpunkt war die Inzidenz koronarer Herzkrankheiten (KHK; definiert als nicht-tödlicher Herzinfarkt und durch KHK bedingte Todesfälle), mit invasivem Mammakarzinom als primär untersuchte Nebenwirkung. Ein «Global-Index» beinhaltete das erste Auftreten dieser beiden Primärparameter sowie das Auftreten von Schlaganfall, Lungenembolie, Endometriumkarzinom, Kolonkarzinom, Hüftfrakturen und Todesfälle aufgrund anderer Ursachen. In der Studie wurde nicht die Wirkung der HRT auf menopausale Symptome untersucht.
Die Behandlung mit der kombinierten Therapie wurde gemäss vordefiniertem Kriterium abgebrochen, als das erhöhte Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und von Brustkrebserkrankungen den im «Global Index» spezifizierten Nutzen überstieg.
Die Ergebnisse der Studie mit der Estrogen/Gestagen-Kombination, in die 16,608 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren (Spanne von 50 bis 79 Jahre) eingeschlossen wurden, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,2 Jahren sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:

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Relatives und absolutes Risiko in dem Estrogen/     
Gestagen-Behandlungsarm der WHI-Studie¹             
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Ereignis      Relatives Risiko   Placebo    HRT     
              der HRT vs.        n= 8102    n= 8506 
              Placebo nach       Absolutes Risiko   
              5,2 Jahren         pro 10,000 Frauen- 
              (95% CI)*          jahre              
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KHK-Ereignis  1,29 (1,02-1,63)   30         37      
Nicht-        1,32 (1,02-1,72)   23         30      
tödlicher                                           
Herzinfarkt                                         
KHK bedingter 1,18 (0,70-1,97)   6          7       
Todesfall                                           
Invasives     1,26 (1,00-1,59)   30         38      
 Mamma-                                             
 karzinom²                                          
Schlaganfall  1,41 (1,07-1,85)   21         29      
Lungenembolie 2,13 (1,39-3,25)   8          16      
Tiefe Venen-  2,07 (1,49-2,87)   13         26      
 thrombose³                                         
Kolonkarzinom 0,63 (0,43-0,92)   16         10      
Endometrium-  0,83 (0,47-1,47)   6          5       
 karzinom                                           
Hüftfraktur   0,66 (0,45-0,98)   15         10      
Wirbel-       0,66 (0,44-0,98)   15         9       
 fraktur³                                           
Andere osteo- 0,77 (0,69-0,86)   170        131     
 porotische                                         
 Frakturen³                                         
Todesfälle    0,92 (0,74-1,14)   40         37      
 aufgrund                                           
 anderer, als                                       
 der o.g.,                                          
 Ursachen                                           
Global-Index  1,15 (1,03-1,28)   151        170     
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¹ Übernommen aus JAMA, 2002, 288:321-333.

² Einschliesslich metastasiertem und nicht-metastasiertem Mammakarzinom, jedoch ohne in situ Mammakarzinom.

³ Im Global-Index nicht enthalten.

* Die Konfidenzintervalle wurden nicht für multiple Auswertungen und Vergleiche korrigiert.
Das durch die Estrogen/Gestagen-Kombination bedingte absolute Risiko pro 10'000 Frauenjahre betrug 7 zusätzliche KHK-Ereignisse, 8 zusätzliche Schlaganfälle, 8 zusätzliche Lungenembolien und 8 zusätzliche invasive Fälle von Mammakarzinomen, wohingegen es zu einer Reduktion um 6 Fälle bei Kolonkarzinomen und um 5 Fälle bei Hüftfrakturen kam. Das zusätzliche absolute Risiko für im Global-Index zusammengefasste Ereignisse betrug 19 pro 10'000 Frauenjahre. Bezogen auf die Gesamtmortalität gab es keine Unterschiede zwischen den Studiengruppen.
Bei diesen Zahlen muss berücksichtigt werden, dass im Verlaufe der Studie in beiden Armen knapp 40% der Frauen die Behandlung abbrachen und dass ungefähr 10% der Frauen von der Placebo- in die Estrogen/Gestagen-Gruppe gewechselt haben. Insgesamt wird das Ausmass der Effekte durch die hier präsentierten Resultate wahrscheinlich unterschätzt.