Pharmakokinetik

Absorption
Bei Patienten, die 3 - 6x täglich eine einstündige Infusion von 1-5 mg/kg KG Zidovudin erhielten, wurde eine dosisunabhängige Kinetik beobachtet. Im Mittel schwankte die Plasmakonzentration von Cmax zu Cmin bei Erwachsenen nach einer einstündigen Infusion von 2,5 mg/kg alle 4 Stunden zwischen 4,0 und 0,4 µmol/l (oder 1,1 und 0,1 µg/ml).
Distribution
Beim Erwachsenen betrug der Quotient der Zidovudin-Konzentration zwischen Liquor und Plasma 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung 0,15 - 1,35. Zidovudin passiert die Plazenta und lässt sich im Fruchtwasser und foetalen Blut in ähnlichen Konzentrationen wie im Plasma der Mutter nachweisen. Zidovudin ist ausserdem in der Samenflüssigkeit und in der Muttermilch nachgewiesen worden.
Das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg.
Bei Kindern lag der Quotient für die Verteilung zwischen Liquor und Plasma 1-5 Stunden nach einer 1-stündigen Infusion bei 0,87. Während einer kontinuierlichen intravenösen Infusion betrug der Quotient im Steady-State 0,24.
Die Plasmaproteinbindung beträgt 34-38%.
Metabolismus
Beim Menschen werden ca. 74% einer oralen Dosis im Urin in Form eines Glucuronid-Metaboliten, dem 3'-Azido-3'-Deoxy-5'-O-b-D-Glucopyranuronosylthymidin (GZDV) und 14% als Zidovudin (ZDV) ausgeschieden, was einer Wiederauffindungsrate von ca. 90% entspricht. Zwei weitere, mengenmässig weniger bedeutsame Metaboliten des Zidovudin wurden ebenfalls identifiziert und zwar 3'-Amino-3'-Deoxythymidin (AMT) und sein 5'-O-Glucuronid (GAMT). Es wird angenommen, dass die Umwandlung von ZDV zu AMT via reduktive (nicht oxidative) Biotransformation über das Cytochrom P450 (CYP450)-System erfolgt. Obwohl bisher wenig bekannt ist über die Hemmung oder Förderung der reduktiven Biotransformation über das CYP450-System, kann eine Induktion des CYP450-Systems die Umwandlung zum AMT-Metaboliten erhöhen. Da jedoch die Bildung von AMT einen weniger bedeutenden Stoffwechselweg darstellt, ist eine klinisch signifikante Erhöhung des AMT nach Verabreichung der empfohlenen oralen Dosis von 2x täglich 300 mg Zidovudin unwahrscheinlich.
Elimination
In Studien zur intravenösen Verabreichung von Zidovudin war die terminale Plasmahalbwertszeit 1,1 Stunden. Die mittlere Ganzkörperclearance war 27,1 ml/min/kg. Die Zidovudin-Clearance ist deutlich grösser als die Kreatinin-Clearance, was auf eine erhebliche tubuläre Sekretion hinweist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
Bei Kindern über 5-6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil von Zidovudin dem von Erwachsenen.
Nach einer intravenösen Zidovudin-Dosis von 80 mg/m2 KO beträgt die maximale Plasmakonzentration im Steady-State (Cssmax) 1,46 µg/ml, nach 120 mg/m2 2,26 µg/ml und nach 160 mg/m2 2,96 µg/ml.
Nach intravenöser Gabe betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit zirka 1,5 Stunden und die Ganzkörperclearance 30,9 ml/min/kg. Die Ausscheidung erfolgte überwiegend über die Metabolisierung zum 5'-Glucuronid. Nach intravenöser Verabreichung wurden 29% der verabreichten Dosis unverändert und 45% als Glucuronid im Urin ausgeschieden. Da die renale Zidovudin-Clearance wesentlich grösser war als die Kreatinin-Clearance, ist eine signifikante tubuläre Sekretion anzunehmen.
Die bis jetzt erhobenen Daten über die Pharmakokinetik bei Neugeborenen und jungen Säuglingen zeigen, dass die Glucuronidierung von Zidovudin reduziert ist. Daraus ergibt sich bei Säuglingen unter 14 Tagen eine höhere absolute Bioverfügbarkeit, eine Reduktion der Clearance und Erhöhung der Halbwertszeit. Bei älteren Säuglingen scheint die Pharmakokinetik vergleichbar mit der eines Erwachsenen zu sein.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.
Schwangerschaft
Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde in einer Studie an acht Frauen im letzten Trimester ihrer Schwangerschaft untersucht. Bei fortschreitender Schwangerschaft ergaben sich keine Hinweise auf eine Anreicherung des Arzneistoffes. Die Pharmakokinetik entsprach weitgehend derjenigen bei nicht schwangeren Erwachsenen. In Übereinstimmung mit einer passiven Plazentapassage des Arzneistoffes entsprachen die Zidovudin-Konzentrationen im Plasma der gerade geborenen Kinder den Plasmawerten der Mütter bei der Geburt.
Nierenfunktionsstörung
Im Vergleich zu Gesunden haben Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz um 50% erhöhte maximale Zidovudin-Plasmakonzentrationen. Die systemisch wirksame Substanzmenge, gemessen als Fläche unter der Zidovudin-Plasmakonzentrations/Zeit-Kurve (AUC) ist um 100% erhöht, die Halbwertszeit ist nicht signifikant verändert. Bei Niereninsuffizienz kumuliert der Hauptmetabolit, das Glucuronid, in erheblichem Masse, aber dies scheint keine Toxizität zu verursachen. Hämodialyse und Peritonealdialyse haben keinen wesentlichen Einfluss auf die Elimination von Zidovudin, während die Elimination des Glucuronidmetaboliten erhöht ist (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen
Begrenzte Daten von Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass es bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wegen verminderter Glucuronidierung zu einer Akkumulation des Zidovudin kommen kann. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein. Aufgrund der beschränkten Daten können aber keine genauen Dosierungsempfehlungen gemacht werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).