Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AF01
Wirkungsmechanismus
Zidovudin ist eine antivirale Wirksubstanz mit hoher In-vitro-Aktivität gegen Retroviren, einschliesslich des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
Zidovudin wird sowohl in der befallenen wie auch in der nicht befallenen Zelle von der Zellthymidinkinase zum Monophosphat (MP) phosphoryliert. In der Folge wird das Zidovudin-MP durch die Zellthymidinkinase, bzw. durch unspezifische Kinasen zum Diphosphat (DP) und dann zum Triphosphat (TP) phosphoryliert.
Zidovudin-TP wirkt gleichzeitig als Inhibitor und als Substrat für die virale Reverse-Transkriptase.
Die Bildung weiterer proviraler DNS wird durch den Einbau von Zidovudin-MP in die Kette und den nachfolgenden Kettenabbruch blockiert. Die zelluläre Alpha-DNS-Polymerase wird erst bei mehr als 100-fach höheren Konzentrationen wesentlich gehemmt.
Pharmakodynamik
Der Zusammenhang zwischen der In-vitro-Empfindlichkeit von HIV gegen Zidovudin und dem klinischen Ansprechen auf die Therapie wird zurzeit noch weiter untersucht.
Die In-vitro-Empfindlichkeitstests sind nicht standardisiert, und somit können die Ergebnisse je nach methodologischen Bedingungen variieren.
Über eine verringerte In-vitro-Empfindlichkeit gegen Zidovudin bei HIV-Isolaten von Patienten, die über einen längeren Zeitraum (im Mittel 1½-2 Jahre) mit Retrovir AZT behandelt wurden, wurde berichtet. Die vorliegenden Ergebnisse lassen darauf schliessen, dass die Häufigkeit und das Ausmass einer verringerten In-vitro-Empfindlichkeit im Frühstadium der HIV-Erkrankung beträchtlich geringer ist als bei fortgeschrittener Erkrankung.
Die Verringerung der Empfindlichkeit und das Auftreten von Zidovudin-resistenten Stämmen wirken sich einschränkend auf die klinische Zweckmässigkeit einer Monotherapie aus. In-vitro-Studien mit Zidovudin in Kombination mit Lamivudin weisen darauf hin, dass die isolierten Zidovudin-resistenten Virusstämme wieder auf Zidovudin ansprechen können, wenn sie gleichzeitig gegen Lamivudin resistent werden. Ausserdem liegen aus In-vivo-Untersuchungen klinische Hinweise vor, denen zufolge die Kombination von Zidovudin und Lamivudin das Auftreten einer Zidovudin-Resistenz bei Patienten, die zuvor keine antiretrovirale Therapie erhalten hatten, verzögert.
Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Zidovudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon-alpha).
Allerdings weisen In-vitro-Studien darauf hin, dass Dreierkombinationen von Nukleosidanaloga oder Kombinationen von zwei Nukleosidanaloga und einem Protease-Inhibitor eine stärkere Wirksamkeit bezüglich der Hemmung der HIV-1 induzierten zellschädigenden Wirkungen aufweisen als Monotherapien oder Zweierkombinationen.
Klinische Studien haben ausserdem gezeigt, dass die Kombination mit einem Protease-Inhibitor zu einer weiteren Erhöhung der Wirkung einer Kombination von Lamivudin und Zidovudin führt.
Klinische Wirksamkeit
Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR) wurden Berichte von über 13'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Zidovudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'100 Expositionen während des 1. Trimesters, die 133 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 9'300 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 264 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.7, 3.8%) und bei 2.8% (2.5, 3.2%) im 2. und 3. Trimester. Diese Anteile liegen nicht signifikant höher als die entsprechenden Anteile in den beiden bevölkerungsbasierten Überwachungssystemen (2.72 pro 100 Lebendgeburten bzw. 4.17 pro 100 Lebendgeburten). Aus dem APR geht im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Zidovudin hervor.