Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B03XA01
Wirkungsmechanismus
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein-Hormon, das vorwiegend in der Niere als Reaktion auf eine Hypoxie gebildet wird. Es ist der entscheidende Regulator bei der Produktion von Erythrozyten. EPO greift in alle Phasen der erythroiden Reifung ein und hat seinen Haupteffekt auf der Stufe der erythroiden Vorläuferzellen. Nach Bindung von EPO an seine Rezeptoren auf der Zelloberfläche werden Signalwege aktiviert, die die Apoptose beeinflussen und die Proliferation erythroider Zellen stimulieren. In Ovarialzellen chinesischer Hamster exprimiertes, rekombinantes human-EPO (Epoetin alfa) hat eine Sequenz aus 165 Aminosäuren, die mit der Aminosäuresequenz von humanem EPO im Urin identisch ist. Mit funktionellen Untersuchungen sind beide nicht zu unterscheiden. Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32'000 bis 40'000 Dalton.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamischen Reaktionen auf HSA-freies Epoetin alfa, die prozentuale Veränderung von Retikulozyten, Hämoglobin und Gesamt-Erythrozyten sowie die Fläche unter der Kurve (AUCs) dieser pharmakodynamischen Parameter war bei beiden Dosierungsschemata ähnlich (150 IU/kg s.c. dreimal pro Woche bis 40'000 IU/ml s.c. einmal pro Woche).
Erythropoese-stimulierende Produkte sind Wachstumsfaktoren, die vor allem die Produktion von Erythrozyten stimulieren. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Zelloberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.
Klinische Wirksamkeit
Chronisches Nierenversagen
Epoetin alfa wurde in klinischen Studien an erwachsenen anämischen Patienten mit chronischem Nierenversagen (chronic renal failure = CRF) einschliesslich dialysepflichtigen sowie noch nicht dialysepflichtigen Patienten zur Behandlung einer Anämie und Aufrechterhaltung des Hämatokrits innerhalb des Konzentrationsbereichs von 30-36% geprüft.
In klinischen Studien mit Startdosen zwischen 50-150 IU/kg dreimal pro Woche sprachen etwa 95% aller Patienten mit einem klinisch signifikanten Anstieg des Hämatokrits an. Nach etwa zwei Monaten bestand bei so gut wie allen Patienten kein Transfusionsbedarf mehr. Sobald der Hämatokrit-Konzentrationsbereich erreicht war, wurde die Erhaltungsdosis für jeden Patienten individuell angepasst.
In den drei grössten klinischen Studien an dialysepflichtigen Erwachsenen betrug die durchschnittliche Erhaltungsdosis zur Aufrechterhaltung eines Hämatokrits von 30-36% etwa 75 IU/kg dreimal pro Woche.
In einer doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie zur Lebensqualität bei Hämodialysepatienten mit chronischem Nierenversagen wurden nach sechsmonatiger Therapie anhand einer Bewertung von Fatigue, physischen Symptomen, sozialen Beziehungen und Depression («Kidney Disease Questionnaire») klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe aufgezeigt. Patienten der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe wurden zudem in eine offene Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sich zeigte, dass die Verbesserungen der Lebensqualität für weitere 12 Monate aufrechterhalten wurden.
Zusammenfassende Post-hoc-Analysen von klinischen Studien mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtigen und nicht-dialysepflichtigen Patienten, Diabetikern und nicht-Diabetikern) durchgeführt. Mit höheren kumulativen ESA-Dosen wurde, unabhängig vom Diabetes- oder Dialyse-Status, ein Trend zu erhöhten Risikoereigniswahrscheinlichkeiten für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erwachsene mit noch nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz
In klinischen Studien bei Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Hämodialyse, die mit Epoetin alfa behandelt wurden, betrug die durchschnittliche Therapiedauer fast fünf Monate. Diese Patienten sprachen auf eine Epoetin alfa Therapie ähnlich an wie Dialyse-Patienten. Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Hämodialyse zeigten einen dosisabhängigen und anhaltenden Hämatokritanstieg, wenn Epoetin alfa entweder intravenös oder subkutan gegeben wurde. Bei beiden Verabreichungsarten von Epoetin alfa waren ähnliche Anstiegsraten des Hämatokrits zu beobachten. Weiterhin wurde gezeigt, dass Epoetin alfa Dosierungen von 75-150 IU/kg pro Woche einen Hämatokriten von 36-38% bis zu sechs Monate aufrechterhalten.
In einer Studie mit verlängertem Dosisintervall für Eprex (einmal wöchentlich, einmal alle 2 Wochen) konnten einige Patienten mit verlängerten Dosisintervallen die ausreichenden Hämoglobinkonzentrationen nicht aufrechterhalten und erreichten die im Protokoll definierten Hämoglobin-Abbruchkriterien (0% in der Gruppe einmal wöchentlich, 3,7% in der Gruppe einmal alle zwei Wochen)
Eine randomisierte prospektive Studie (CHOIR) untersuchte 1432 Anämie-Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Dialyse. Die Patienten wurden einer Epoetin alfa Therapie mit einem Zielhämoglobin-Wert von 13,5 g/dl (höher als der empfohlene Zielhämoglobin-Wert) oder von 11,3 g/dl zugeordnet. Ein schweres kardiovaskuläres Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder stationäre Aufnahme wegen Stauungsinsuffizienz) trat bei 125 (18%) von 715 Patienten der Gruppe mit dem höheren Zielhämoglobin-Wert auf im Vergleich zu 97 (14%) von 717 Patienten aus der Gruppe mit dem niedrigeren Zielhämoglobin-Wert (Hazard-Ratio [HR] 1,3, 95% Konfidenzintervall: 1,0, 1,7, p= 0,03).
Behandlung von Patienten mit chemotherapinduzierter Anämie (Tumoranämie)
Epoetin alfa wurde in klinischen Studien an erwachsenen, anämischen Krebspatienten mit lymphoiden oder soliden Tumoren und Patienten unter verschiedenen Chemotherapie-Schemata einschliesslich Platin- sowie Non-Platin-Chemotherapie untersucht. In diesen Studien wurde Epoetin alfa dreimal pro Woche (tiw) sowie einmal pro Woche appliziert. Nach dem ersten Behandlungsmonat zeigte sich bei anämischen Krebspatienten ein Hämoglobinanstieg und ein geringerer Bedarf an Bluttransfusionen. In manchen Studien folgte auf die doppelblinde Phase eine offene Phase, in der alle Patienten Epoetin alfa erhielten und ein anhaltender Effekt zu beobachten war.
Die vorliegenden Hinweise sprechen für ein ähnliches hämatopoetisches Ansprechen auf eine Epoetin alfa Therapie bei Patienten mit nichtmyeloischen hämatologischen oder soliden Tumoren und bei Patienten mit oder ohne Knochenmarksinfiltration. In den Chemotherapiestudien wurde eine vergleichbare Intensität der Chemotherapie in der Epoetin alfa- und der Placebogruppe durch eine vergleichbare Fläche unter der Zeitkurve für neutrophile Granulozyten bei den mit Epoetin alfa behandelten und den Placebo-Patienten nachgewiesen, und durch einen ähnlichen Anteil an Patienten in der mit Epoetin alfa bzw. Placebo behandelten Patienten, deren absolute Neutrophilenzahl unter 1'000 und 500/μl abfiel.
In einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie bei 375 anämischen Patienten mit verschiedenen nichtmyeloiden Tumoren unter einer Non-Platin-Chemotherapie verringerten sich die mit einer Anämie zusammenhängenden Folgeerscheinungen (z.B. Fatigue, verminderte Leistungsfähigkeit und Aktivitätsminderung),signifikant, wie die Untersuchung anhand der folgenden Skalen zeigte: allgemeine Skala des Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), Fatigue-Skala des FACT-An sowie die Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Eine randomisierte, offene, multizentrische Studie schloss 2098 anämische Frauen mit metastasierendem Brustkrebs ein, die eine Erstlinien- oder Zweitlinien-Chemotherapie erhielten. Es handelte sich um eine Nichtunterlegenheitsstudie zum Ausschluss einer 15%-igen Zunahme des Risikos für eine Tumorprogression oder Tod unter Epoetin alfa plus Standard of Care (SOC) gegenüber alleinigem SOC. Der primäre Endpunkt medianes progressionsfreies Überleben (PFS) gemäss Beurteilung der Krankheitsprogression durch den Prüfer betrug in beiden Armen 7,4 Monate mit 841 (80%) Ereignissen in der Gruppe Epoetin plus SOC und gegenüber 818 (78%) Ereignissen unter alleiniger SOC (HR 1,09, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,99, 1.20). Dies bedeutet, dass das «non-inferiority» Studienziel nicht erreicht wurde und dass es in der Gruppe Epoetin alfa plus SOC für Krankheitsfortschritt oder Tod eine Risikoerhöhung von 9% gab. Das mediane PFS gemäss Beurteilung der Krankheitsprogression durch das Independent Review Committee (zwecks Beurteilung der Konsistenz der Resultate) betrug in beiden Armen 7,6 Monate (HR 1,03, 95% KI: 0,92, 1,15). Zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs waren 1337 Todesfälle gemeldet worden. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Grupp mit Epoetin alfa plus SOC 17,2 Monate im Vergleich zu 17,4 Monate in der Gruppe mit alleinigem SOC (HR 1,06, 95%-KI: 0,95, 1,18). Dies entspricht einer Erhöhung des Todes-Risikos von 6% in der Gruppe Epoetin alfa plus SOC. Ausserdem erlitten im Epoetin alfa Arm signifikant mehr Patientinnen thrombotische vaskuläre Ereignisse (2,8% im Vergleich zu 1,4% gemäss Urteil eines Adjudication Committee). Im Arm mit Epoetin alfa plus SOC erhielten signifikant weniger Patientinnen Erythrozyten-transfusionen (5,8% im Vergleich zu 11,4%). Bei der finalen Analyse waren 1635 Todesfälle gemeldet worden. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Gruppe Epoetin alfa plus SOC 17,8 Monate im Vergleich zu 18,0 Monate in der Gruppe mit alleinigem SOC (HR 1,07, 95%-KI: 0,97, 1,18). Die mediane Dauer des Zeitraums bis zur Progression (TTP) auf Basis einer vom Prüfarzt festgestellten Krankheitsprogression (PD) betrug 7,5 Monate in der Gruppe Epoetin alfa plus SOC und 7,5 Monate in der SOC-Gruppe (HR 1,099, 95%-KI: 0,998, 1,210). Die mediane TTP auf Basis einer vom IRC festgestellten PD betrug 8,0 Monate in der Gruppe Epoetin alfa plus SOC und 8,3 Monate in der SOC-Gruppe (HR 1,033, 95%-KI: 0,924, 1,156).
Meldungen einzelner Studien mit Anwendung ausserhalb der zugelassenen Empfehlungen (Zielhämoglobin-Wert über 12 g/dl und/oder keine Chemotherapie-Behandlung) gaben Anlass zu Bedenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Insgesamt spricht jedoch die Evidenz, einschliesslich der Ergebnisse aus Metaanalysen und der klinischen Erfahrungen aus kontrollierten Studien mit erythropoese-stimulierenden Produkten, weiterhin für ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Anwendung von erythropoese-stimulierenden Produkten bei Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie, sofern die Anwendung gemäss der Verschreibungs- und Anwendungsrichtlinien dieser Fachinformation erfolgt.