AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Synthetisches Calcitriol (1,25-Dihydroxycholecalciferol).
Hilfsstoffe: Lösung zum Einnehmen und Kapseln: Antiox.: E 320 (Butylhydroxyanisol); E 321 (Butylhydroxytoluol).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 0,25 µg und 0,5 µg.
Lösung zum Einnehmen zu 1 µg/ml bzw. 0,02 µg/Tropfen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Postmenopausale Osteoporose.
Renale Osteodystrophie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, speziell unter Hämodialyse.
Postoperativer Hypoparathyreoidismus.
Idiopathischer Hypoparathyreoidismus.
Pseudohypoparathyreoidismus.
Vitamin-D-abhängige Rachitis.
Vitamin-D-resistente Rachitis mit Hypophosphatämie.

Dosierung/Anwendung

Die optimale tägliche Dosis von Rocaltrol muss für jeden Patienten in Abhängigkeit vom Serumkalziumspiegel sorgfältig ermittelt werden. Die Behandlung mit Rocaltrol sollte stets mit der empfohlenen Dosis beginnen und nur unter genauer Kontrolle des Serumkalziums erhöht werden.
Sobald die optimale Dosierung von Rocaltrol ermittelt worden ist, sollten die Kalziumspiegel im Serum monatlich (oder gemäss den untenstehenden Angaben für die einzelnen Indikationen) kontrolliert werden. Die Blutproben für die Schätzung der Kalziumkonzentration im Serum sollten ohne venöse Stauung entnommen werden.
Sobald das Serumkalzium 1 mg/100 ml (0,25 mmol/l) über dem Normbereich (9–11 mg/100 ml, entsprechend 2,25 bis 2,75 mmol/l) liegt oder das Serumkreatinin auf Werte über 120 µmol/l ansteigt, ist die Behandlung mit Rocaltrol sofort zu unterbrechen, bis eine Normokalzämie erreicht wird.
Solange eine Hyperkalzämie vorliegt, müssen der Kalzium- und der Phosphatspiegel im Serum täglich kontrolliert werden. Haben sich die Werte normalisiert, kann die Behandlung mit Rocaltrol fortgesetzt werden, und zwar mit einer täglichen Dosis, die um 0,25 µg niedriger liegt als die vorher verabreichte.
Voraussetzung für die optimale Wirksamkeit von Rocaltrol ist eine ausreichende, aber nicht überhöhte Kalziumzufuhr (Erwachsene: zirka 800 mg pro Tag) zu Beginn der Therapie.
Eventuell sind Kalziumzusätze erforderlich.
Die tägliche Kalziumaufnahme mit der Nahrung sollte annähernd ermittelt und die Zufuhr, falls angezeigt, angepasst werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Die gesamte (diätetische und medikamentöse) tägliche Kalziumzufuhr sollte bei Erwachsenen um 800 mg liegen, und 1000 mg nicht übersteigen.
Infolge der verbesserten Kalziumresorption im Gastrointestinaltrakt kann bei einigen Patienten unter Rocaltrol die Kalziumzufuhr reduziert werden. Patienten, die zu einer Hyperkalzämie neigen, benötigen unter Umständen nur niedrige Kalziumdosen oder überhaupt keine zusätzlichen Gaben.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Die empfohlene Dosis beträgt 0,25 µg zweimal täglich; die Kapseln sind unzerkaut einzunehmen.
Bei Patienten, die mit der Nahrung weniger als 500 mg Kalzium einnehmen, soll zusätzliches Kalzium verordnet werden. Die tägliche Kalziumzufuhr soll 1000 mg nicht übersteigen.
Serumkalzium- und Serumkreatininspiegel müssen nach 4 Wochen, 3 und 6 Monaten, dann weiter alle 6 Monate bestimmt werden.

Renale Osteodystrophie (Dialysepatienten)
Die tägliche Dosis beträgt anfangs 0,25 µg. Für Patienten mit Normokalzämie oder nur geringer Hypokalzämie genügt eine Dosis von 0,25 µg jeden zweiten Tag. Wenn innerhalb zwei bis vier Wochen keine befriedigende Beeinflussung der klinischen und biochemischen Parameter beobachtet wird, kann die Dosis in zwei- bis vierwöchigen Abständen jeweils um 0,25 µg/Tag erhöht werden. Während dieser Zeit soll das Serumkalzium mindestens zweimal wöchentlich bestimmt werden. Die meisten Patienten sprechen auf eine Dosis von 0,5 bis 1,0 µg täglich an.
Höhere Dosen können erforderlich werden, wenn gleichzeitig Barbiturate oder Antikonvulsiva verabreicht werden.
Eine orale Stosstherapie mit Rocaltrol bei einer Initialdosis von 0,1 µg pro kg und Woche – auf zwei bis drei gleich grosse Gaben nachtsüber verteilt – hat sich auch bei Patienten, die auf eine kontinuierliche Therapie nicht angesprochen hatten, als wirksam erwiesen. Eine kumulierte Gesamtdosis von 12 µg pro Woche sollte nicht überschritten werden.

Hypoparathyreoidismus und Rachitis
Die empfohlene Initialdosis Rocaltrol beträgt 0,25 µg pro Tag und wird morgens verabreicht. Wird keine zufrieden­stellende Reaktion bei den biochemischen und klinischen Parametern der Krankheit beobachtet, kann die Dosis in zwei- bis vierwöchigen Abständen erhöht werden. Während dieser Periode soll der Kalziumspiegel im Serum mindestens zweimal pro Woche bestimmt werden.
Bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus wird gelegentlich Malabsorption beobachtet; in solchen Fällen können höhere Dosen von Rocaltrol erforderlich werden.
Falls sich der Arzt für die Verordnung von Rocaltrol an eine schwangere Frau mit Hypoparathyreoidismus entscheidet, kann im späteren Verlauf der Schwangerschaft eine höhere Dosis erforderlich sein, die nach der Entbindung oder während der Stillperiode wieder reduziert werden muss.

Ältere Patienten
Eine spezielle Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich. Die allgemeinen Empfehlungen für die Kontrolle des Serum Kalzium und Kreatinin sind zu befolgen.

Säuglinge und Kleinkinder
Für die Behandlung von Säuglingen und Kleinkindern steht Rocaltrol in Form einer Lösung zum Einnehmen zur Verfügung (Handhabung: siehe «Sonstige Hinweise»). Wie bei Erwachsenen muss bei Kindern die optimale tägliche Dosis in Abhängigkeit vom Serumkalziumspiegel ermittelt werden.
Bei Kindern mit einer glomerulären Filtration unter 25% der Norm wird eine prophylaktische Gabe von Rocaltrol empfohlen. Bei einem Körpergewicht <20 kg: 0,01–0,03 µg/kg Körpergewicht; bei einem Körpergewicht >20 kg: 0,25 µg/Tag.
Zur Behandlung der renalen Rachitis werden in den ersten zwei Lebensjahren als initialer Richtwert Tagesdosen von 0,01–0,1 µg/kg Körpergewicht, jedoch maximal 2 µg/Tag, empfohlen. Bei Vitamin-D-resistenter Rachitis sind je nach Ursache höhere Dosen erforderlich.

Kontraindikationen

Rocaltrol (oder Arzneimittel der gleichen Gruppe) ist kontraindiziert bei
allen Erkrankungen, die mit einer Hyperkalzämie einhergehen,
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung,
Anzeichen, wenn Vitamin-D-bedingte unerwünschte Wirkungen vorliegen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es besteht eine enge Korrelation zwischen der Behandlung mit Calcitriol und der Entwicklung einer Hyperkalzämie. In Studien bei urämischer Osteodystrophie trat bei bis zu 40% der mit Calcitriol behandelten Patienten eine Hyperkalzämie auf. Plötzliche Erhöhung der Kalziumzufuhr infolge veränderter Ernährungsweise (z.B vermehrter Konsum von Milchprodukten) oder unkontrollierte Einnahme von Kalziumpräparaten kann eine Hyperkalzämie provozieren. Die Patienten und ihre Angehörigen sollten ausdrücklich zur strikten Einhaltung ihrer Ernährungsweise angehalten und über die Symptome einer allfälligen Hyperkalzämie instruiert werden.
Sobald das Serumkalzium 1 mg/100 ml (250 µmol/l) über dem Normbereich (9–11 mg/100 ml, entsprechend 2250–2750 µmol/l) liegt oder das Serumkreatinin auf Werte über 120 µmol/l ansteigt, ist die Behandlung mit Rocaltrol sofort zu unterbrechen, bis sich eine Normokalzämie wieder eingestellt hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Immobilisierte Patienten, z.B. nach chirurgischen Eingriffen, sind dem Risiko einer Hyperkalzämie besonders ausgesetzt.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann die chronische Hyperkalzämie mit einer Zunahme des Serumkreatinins einhergehen.
Bei Patienten mit Nierensteinanamnese oder Koronarerkrankungen ist Vorsicht geboten.
Calcitriol erhöht den anorganischen Phosphatspiegel im Serum. Während dies bei Patienten mit Hypophosphatämie erwünscht ist, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz wegen der Gefahr ektopischer Kalzifizierungen Vorsicht geboten. Der Plasmaphosphatspiegel sollte in solchen Fällen durch orale Verabreichung von Phosphatbindern wie Aluminiumhydroxyd oder Aluminiumkarbonat auf dem normalen Niveau (2 bis 5 mg/100 ml entsprechend 0,65 bis 1,62 mmol/l) gehalten werden.
Es sollte darauf geachtet werden, dass das Produkt aus der Multiplikation von Serumcalcium mit Serumphosphat (Ca × P) nicht über 70 mg²/dl² liegt.
Patienten mit Vitamin-D-resistenter (familiärer hypophos­phatämischer) Rachitis müssen bei Behandlung mit Rocaltrol ihre orale Phosphattherapie fortsetzen. Es ist jedoch zu beachten, dass die mögliche Stimulation der intestinalen Phosphatresorption den Bedarf an exogener Phosphatzufuhr reduzieren kann.
Zu den regelmässig durchzuführenden Laboruntersuchungen gehören die Bestimmung von Kalzium, Phosphor, Magnesium und alkalischer Phosphatase im Serum sowie des Kalzium- und Phosphatgehalts im 24-Stunden-Urin. Während der Einstellungsphase der Behandlung mit Rocaltrol soll das Serumkalzium mindestens zweimal wöchentlich bestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Da Calcitriol der wirksamste verfügbare Vitamin-D-Metabolit ist, sollten während der Behandlung mit Rocaltrol keine anderen Vitamin-D-Präparate verabreicht werden, um der Entstehung einer D-Hypervitaminose vorzubeugen.
Wenn die Behandlung von Ergocalciferol (Vitamin D) auf Calcitriol umgestellt wird, kann es mehrere Monate dauern bis der Ergocalciferolspiegel im Blut auf die Ausgangswerte zurückkehrt (siehe «Überdosierung»).
Patienten mit normaler Nierenfunktion, die Rocaltrol einnehmen, sollten eine Dehydratation vermeiden. Es ist auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Interaktionen

Da Calcitriol einer der wichtigsten aktiven Metabolite von Vitamin D ist, dürfen Vitamin D und seine Derivate nicht gleichzeitig mit Calcitriol verabreicht werden, um einer möglichen additiven Wirkung und einer Hyperkalzämie vorzubeugen.
Die Diätvorschriften bezüglich zusätzlicher Kalziumeinnahme sollten genau befolgt werden, und die unkontrollierte Einnahme zusätzlicher kalziumhaltiger Arzneimittel soll vermieden werden.
Die gleichzeitige Gabe eines Thiazid-Diuretikums bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus erhöht das Risiko einer Hyperkalzämie. Bei Patienten, die unter einer Digitalis-Therapie stehen, muss die Calcitriol-Dosierung sorgfältig bestimmt werden, da eine Hyperkalzämie bei diesen Patienten Herzarrhythmien auslösen kann.
Zwischen Vitamin-D-Analogen und Kortikosteroiden besteht ein funktioneller Antagonismus; Vitamin-D-Analoge fördern die Absorption von Kalzium, Kortikosteroide hemmen sie.
Arzneimittel, die Magnesium enthalten (zum Beispiel Antazida), dürfen Patienten, die unter chronischer Dialyse stehen, während der Therapie mit Calcitriol nicht verabreicht werden, da sie eine Hypermagnesämie verursachen können.
Da Calcitriol auch den Phosphat-Transport in Darm, Nieren und Knochen beeinflusst, müssen sich die Gaben von Phosphatbindern nach der Serumphosphatkonzentration richten (Normalwerte: 2–5 mg/100 ml respektive 0,6–1,6 mmol/l).
Patienten mit Vitamin-D-resistenter Rachitis (familiäre hypophosphatämische Rachitis) sollten ihre orale Phosphattherapie fortsetzen. Dabei ist jedoch an eine mögliche Stimulierung der intestinalen Phosphatresorption durch Calcitriol zu denken, weil dadurch der Bedarf an zusätzlichen Phosphatgaben verändert werden kann.
Die Gabe von Enzyminduktoren wie Phenytoin oder Phenobarbital kann zu einem erhöhten Metabolismus und damit zu erniedrigten Serumkonzentrationen von Calcitriol führen. Daher sind unter Umständen höhere Dosen von Calcitriol erforderlich, wenn diese Präparate gleichzeitig verabreicht werden.
Colestyramin kann die Resorption fettlöslicher Vitamine im Darm einschränken und daher auch die Resorption von Calcitriol im Darm stören.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an Tieren haben zu keinen eindeutigen Ergebnissen geführt, und es existieren keine kontrollierten Humanstudien über den Einfluss von exogen zugeführtem Calcitriol auf die Schwangerschaft und die fötale Entwicklung.
Tierexperimentelle Studien haben eine Fetotoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Es gibt keine Hinweise dafür, dass Vitamin D – selbst in sehr hohen Dosen – beim Menschen teratogen wirkt. Rocaltrol sollte während der Schwangerschaft nur dann angewandt werden, wenn dies klar notwendig ist.
Falls sich der Arzt für die Verordnung von Rocaltrol an eine schwangere Frau mit Hypoparathyreoidismus entscheidet, kann im späteren Verlauf der Schwangerschaft eine höhere Dosis erforderlich sein, die nach der Entbindung oder während der Stillperiode wieder reduziert werden muss.
Exogen zugeführtes Calcitriol kann in die Muttermilch übertreten.
Eine Mutter darf während der Einnahme von Rocaltrol stillen, unter der Voraussetzung, dass der Serum-Calcium-Spiegel bei Mutter und Kind überwacht werden wegen einer potentiellen Hypercalcämie der Mutter sowie unerwünschter Wirkungen von Rocaltrol am gestillten Kind.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund des pharmakodynamischen Profils wird angenommen, dass dieses Produkt sicher ist bzw. dass es unwahrscheinlich ist, dass die oben erwähnten Tätigkeiten nachteilig beeinflusst werden. Beeinträchtigungen können allenfalls im Rahmen von akuten und chronischen Überdosierungen auftreten.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachstehend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf den Erfahrungen aus klinischen Studien mit Rocaltrol sowie auf der Post-Marketing-Erfahrung.
Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Hyperkalzämie.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien dargestellt. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1’000 bis <1/100); selten (≥1/10’000 bis <1/1’000); sehr selten (<1/10’000); nicht bekannt (kann anhand der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Störungen des Immunsystems
Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeit, Urtikaria.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperkalzämie.
Gelegentlich: Appetitverlust.
Häufigkeit nicht bekannt: Polydipsie, Dehydratation.

Psychiatrische Störungen
Häufigkeit nicht bekannt: Apathie.

Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Häufigkeit nicht bekannt: Muskelschwäche, Empfindungsstörungen.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit.
Gelegentlich: Erbrechen.
Häufigkeit nicht bekannt: Obstipation.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag.
Häufigkeit nicht bekannt: Erythem, Pruritus.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Häufigkeit nicht bekannt: Wachstumshemmung.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Häufig: Harnwegsinfektionen.
Häufigkeit nicht bekannt: Polyurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufigkeit nicht bekannt: Kalzinose, Pyrexie, Durstgefühl.

Untersuchungen
Gelegentlich: Erhöhung des Blutkreatininspiegels.
Häufigkeit nicht bekannt: Gewichtsabnahme.
Da Calcitriol eine Vitamin-D-Wirkung ausübt, kann es bei zu hohen Dosen zu «Nebenerscheinungen» im Sinne einer Vitamin-D-Überdosierung, nämlich einem Hyperkalzämiesyndrom oder einer Kalziumintoxikation kommen (je nach Dauer und Intensität der Hyperkalzämie) (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Akute Symptome sind Appetitverlust, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen und Obstipation sowie Apathie.
Bei gleichzeitiger Hyperkalzämie sowie einer Hyperphosphatämie von >6 mg/100 ml, entsprechend >1,9 mmol/l, kann es zu Kalzinosen kommen, die im Röntgenbild sichtbar werden.
Wegen der kurzen biologischen Halbwertzeit von Calcitriol ist gemäss den pharmakokinetischen Untersuchungen eine Normalisierung eines überhöhten Serumkalziums innerhalb weniger Tage nach Absetzen oder Dosisreduktion zu erwarten, also viel rascher als bei der Behandlung mit Vitamin-D-Präparaten.
Mögliche Symptome bei chronischer Hyperkalzämie: Muskelschwäche, Gewichtsabnahme, Empfindungsstörungen, Pyrexie, Durstgefühl, Polyurie, Polydipsie, Dehydratation, Apathie, Wachstumshemmung, Harnwegsinfektionen, ektopische Verkalkungen, Pankreatitis und andere.
Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Hautausschlag, Erythem, Pruritus, Urtikaria und sehr selten schwere erythematöse Hautveränderungen können bei empfindlichen Personen auftreten.

Überdosierung

Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
Da Calcitriol ein Vitamin-D-Metabolit ist, äussern sich Überdosierungen gleich wie solche mit Vitamin D. Die Einnahme hoher Dosen von Kalzium und Phosphat zusammen mit Rocaltrol kann zu ähnlichen Symptomen führen. Es sollte darauf geachtet werden, dass das Produkt aus der Multiplikation von Serumcalcium mit Serumphosphat (Ca × P) nicht über 70 mg²/dl² liegt. Hoher Kalziumgehalt im Dialysat kann zur Hyperkalzämie beitragen.

Akute Zeichen einer Vitamin-D-Intoxikation sind
Anorexie, Kopfschmerz, Erbrechen, Obstipation.

Chronische Zeichen
Dystrophie (Schwäche, Gewichtsverlust), sensorische Störungen, eventuell Fieber mit Durst, Polyurie, Exsikkose, Apathie, Wachstumsstillstand und Harnwegsinfekte. Es kommt zu einer Hyperkalzämie mit metastatischer Verkalkung von Nierenrinde, Myokard, Lunge, Pankreas.
Folgende Massnahmen kommen zur Behandlung einer akzidentellen Überdosierung in Frage: Sofortige Magenspülung oder Induktion von Erbrechen zur Verhinderung einer weiteren Resorption. Verabreichung von Paraffinöl zur Förderung der fäkalen Ausscheidung. Wiederholte Serumkalziumbestimmungen sind angezeigt. Sollten erhöhte Serumkalziumspiegel persistieren, können Phosphate und Kortikosteroide verabreicht sowie Massnahmen zur Erreichung einer angemessenen forcierten Diurese eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A11CC04
Calcitriol ist einer der wichtigsten aktiven Metaboliten von Vitamin D. Dieser Metabolit wird normalerweise in der Niere aus seinem Vorläufer, 25-Hydroxycholecalciferol (25-HCC), gebildet. Die physiologische Tagesproduktion beträgt normalerweise 0,5–1,0 µg; während Perioden mit erhöhter Knochenproduktion (zum Beispiel Wachstum, Schwangerschaft) ist sie etwas höher. Calcitriol fördert die intestinale Kalziumresorption und reguliert die Knochenmineralisation.
Die Hauptfunktion von Calcitriol bei der Regulierung des Kalziumgleichgewichts, zu der auch die stimulierenden Wirkungen auf die Osteoblastenaktivität im Skelett gehören, liefert eine solide pharmakologische Grundlage für seine therapeutischen Effekte bei der postmenopausalen Osteoporose.
Bei Patienten mit ausgeprägter Niereninsuffizienz ist die Bildung von endogenem Calcitriol entsprechend eingeschränkt oder sogar völlig aufgehoben. Dieser Mangel spielt bei der Entstehung einer renalen Osteodystrophie eine wesentliche Rolle.
Die orale Verabreichung von Rocaltrol führt bei Patienten mit renaler Osteodystrophie zu Normalisierung der verminderten intestinalen Kalziumresorption, der Hypokalzämie, der erhöhten alkalischen Serumphosphatase und der Parathormonkonzentration im Serum. Rocaltrol lindert die Knochen- und Muskelschmerzen und korrigiert die histologisch feststellbaren Veränderungen bei Osteitis fibrosa sowie anderen Mineralisationsstörungen.
Bei Patienten mit postoperativem Hypoparathyreoidismus, idiopathischem Hypoparathyreoidismus und Pseudohypoparathyreoidismus werden die Hypokalzämie sowie deren klinische Anzeichen durch die Behandlung mit Rocaltrol gemildert.
Bei Patienten mit Vitamin-D-abhängiger Rachitis ist nur wenig oder gar kein Calcitriol im Serum vorhanden. Da die endogene Bildung von Calcitriol in der Niere nicht ausreicht, ist die Behandlung mit Rocaltrol als Substitutionstherapie zu betrachten.
Bei Patienten mit sogenannter Vitamin-D-resistenter bzw. hypophosphatämischer Rachitis mit vermindertem Calcitriolgehalt im Plasma verringert die Behandlung mit Rocaltrol die tubuläre Phosphatelimination und führt bei gleichzeitiger Phosphatbehandlung zur Normalisierung des Knochenaufbaus.
Die Therapie mit Rocaltrol hat sich ferner bei Patienten mit verschiedenen weiteren Formen der Rachitis, zum Beispiel im Zusammenhang mit einer Hepatitis bei Neugeborenen, einer Gallengangsatresie, einer Cystinose oder einem Kalzium- oder Vitamin-D-Mangel in der Nahrung, als nützlich erwiesen.

Pharmakodynamik
Die zwei bekannten Angriffspunkte von Calcitriol sind Darm und Knochen.
In der Darmschleimhaut des Menschen scheint ein Calcitriolrezeptor-bindendes Protein zu existieren. Es gibt weitere Hinweise dafür, dass Calcitriol auch auf Nieren und Nebenschilddrüsen wirkt. Calcitriol ist in Bezug auf die Stimulierung des Calciumtransports im Darm die aktivste Form von Vitamin D. Bei akut urämischen Ratten stimulierte Calcitriol nachweislich die intestinale Resorption von Calcium.
Die Nieren urämischer Patienten können Calcitriol, das aus einer Vitamin-D-Vorstufe gebildete aktive Hormon, nicht in ausreichenden Mengen synthetisieren. Die daraus resultierende Hypokalzämie und der sekundäre Hyperparathyreoidismus sind die Hauptursachen der stoffwechselbedingten Knochenerkrankung bei Niereninsuffizienz.
Allerdings können auch andere knochentoxische Substanzen, die bei Urämie vermehrt anfallen (z.B. Aluminium), dazu beisteuern.
Der nützliche Effekt von Rocaltrol bei renaler Osteodystrophie scheint von der Behebung der Hypokalzämie und des sekundären Hyperparathyreoidismus herzurühren. Es ist ungewiss, ob Rocaltrol unabhängig davon weitere vorteilhafte Wirkungen entfaltet.

Pharmakokinetik

Calcitriol wird rasch aus dem Darm absorbiert. Spitzenkonzentrationen im Serum stellten sich nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 0,25 bis 1,0 µg Rocaltrol innerhalb von 3 bis 6 Stunden ein.
Nach Mehrfachverabreichung erreichten die Calcitriolspiegel im Serum innerhalb von sieben Tagen das Fliessgleichgewicht, wobei ein Zusammenhang zur verabreichten Calcitrioldosis bestand.

Distribution
Zwei Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 0,5 µg Rocaltrol waren die durchschnittlichen Serumkonzentrationen von Calcitriol von einem Ausgangswert von 40,0 ± 4,4 pg/ml auf 60,0 ± 4,4 pg/ml angestiegen, um nach 4 Stunden auf 53,0 ± 6,9, nach 8 Stunden auf 50 ± 7,0, nach 12 Stunden auf 44 ± 4,6 und nach 24 Stunden auf 41,5 ± 5,1 pg/ml zurückzugehen.
Calcitriol und andere Vitamin-D-Metaboliten sind bei ihrem Transport im Blut an spezifische Plasmaproteine gebunden.
Es ist davon auszugehen, dass exogen zugeführtes Calcitriol aus dem mütterlichen Blut in den fetalen Kreislauf und in die Muttermilch gelangt.

Metabolismus
Calcitriol wird in der Niere und in der Leber durch ein spezifisches Cytochrom-P450-Isoenzym, CYP24A1, hydroxyliert und oxidiert.
Es sind verschiedene Metaboliten von Calcitriol mit unterschiedlichen Vitamin-D-Aktivitäten identifiziert worden: 1α,25-Dihydroxy-24-oxo-cholecalciferol, 1α,23,25-Trihydroxy-24-oxo-cholecalciferol, 1α,24R,25-Trihydroxychole-calciferol, 1α,25R-Dihydroxycholecalciferol-26,23S-lacton, 1α25S,26-Trihydroxycholecalciferol, 1α,25-Dihydroxy-23-oxo-cholecalciferol, 1α25R,26-Trihydroxy-23-oxo-cholecalciferol und 1α-Hydroxy-23-carboxy-24,25,26,27-tetranorcholecalciferol.

Elimination
Als Halbwertzeit für die Elimination von Calcitriol aus dem Serum wurde ein Bereich von 3 bis 6 Stunden ermittelt. Die Eliminationskinetik von Calcitriol zeigt bis zu einer Dosis von 96 µg einen linearen Verlauf, was einem sehr breiten Dosisbereich entspricht. Die Dauer der pharmakologischen Wirkung einer Einzeldosis Calcitriol beträgt indessen etwa 3 bis 5 Tage. Calcitriol wird in der Galle ausgeschieden und unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Calcitriol an gesunde Personen treten innerhalb von 24 Stunden zirka 27% der Radioaktivität in den Fäzes und rund 7% im Urin auf. Nach oraler Gabe von 1 µg radioaktivem Calcitriol an gesunde Personen erscheinen innerhalb von 24 Stunden rund 10% der Gesamtradioaktivität im Urin. Die kumulative Ausscheidung der Radioaktivität am sechsten Tag nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Calcitriol lag bei durchschnittlich 16% über den Urin und bei 49% über die Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten, die an nephrotischem Syndrom leiden oder sich einer Hämodialyse unterziehen, waren die Calcitriolspiegel im Serum verringert, und es dauerte bei ihnen länger, bis die Maximalkonzentration erreicht wurde.
Die Halbwertszeit verlängert sich auf 16 bis 22 h.

Präklinische Daten

Studien der Reproduktionstoxizität bei Ratten haben ergeben, dass orale Dosen von bis zu 300 ng/kg/Tag (das 30-Fache der üblichen Dosierung beim Menschen) keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reproduktion hatten. Bei Kaninchen rief Calcitriol in oralen Dosen von 300 ng/kg/Tag unerwünschte Wirkungen beim Muttertier sowie fetotoxische Effekte (supravalvuläre Aortenstenosen) hervor; bei einer Dosierung von 20 oder 80 ng/kg/Tag (das Achtfache der üblichen Dosierung beim Menschen) traten jedoch keinerlei unerwünschte Wirkungen auf.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältnis mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
Die Haltbarkeit der angebrochenen Lösung zum Einnehmen beträgt sechs Wochen.

Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Lösung zum Einnehmen
Nicht über 30 °C lagern.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung
Die einzelnen Dosen können mit der jeder Packung beiliegenden Messpipette aus der Flasche aufgezogen und genau abgemessen werden. 0,1 ml der Lösung zum Einnehmen entspricht 0,1 µg Wirkstoff (Calcitriol). 1 Tropfen entspricht 0,02 µg Wirkstoff (Calcitriol). Bei tropfenweiser Dosierung ist darauf zu achten, dass die Messpipette vertikal gehalten wird. Die abgemessene Lösung zum Einnehmen wird mit der Pipette direkt in den Mund des Kindes verabreicht.
Die Lösung zum Einnehmen kann auch zuerst in einen Löffel gegeben und anschliessend unter das Getränk für das Kind (z.B. Orangensaft) gemischt werden.
Die Flasche ist nach jeder Entnahme gut zu verschliessen und vor Licht und Wärme geschützt aufzubewahren. Nach Anbruch ist die Flasche maximal 6 Wochen haltbar.
Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel-Reste fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

41728, 49262 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Juli 2011.