ZusammensetzungWirkstoffe
Epirubicini hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Farmorubicin RD
Farmorubicin RD 10 mg, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung/Injektionslösung
Pulver zu 10 mg: Methylparabenum (E 218) 2 mg, lactosum monohydricum.
Lösungsmittel: Natrii chloridum (corresp. natrium 3.54 mg/ml), aqua ad iniectabilia.
Farmorubicin RD 50 mg, Pulver zur Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung/Injektionslösung
Pulver zu 50 mg: Methylparabenum (E 218) 10 mg, lactosum monohydricum.
Farmorubicin Solution
Lösung zur intravesikalen Anwendung/Injektionslösung zu 10 mg/5 ml: Natrii chloridum (corresp. 17.7 mg natrium), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
Lösung zur intravesikalen Anwendung/Injektionslösung zu 50 mg/25 ml: Natrii chloridum (corresp. 88.5 mg natrium), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
Lösung zur intravesikalen Anwendung/Injektionslösung zu 200 mg/100 ml: Natrii chloridum (corresp. 354.0 mg natrium), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten·Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms.
·Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms.
·Behandlung bei malignem Lymphom, Weichteilsarkom, Magenkarzinom, Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom.
·Intravesikale Instillation zur Behandlung sowie zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichen papillomatösen Harnblasenkarzinomen nach transurethraler Resektion.
Dosierung/AnwendungDas Präparat darf nur unter der Leitung eines erfahrenen Spezialisten angewendet werden.
Farmorubicin RD und Farmorubicin Solution werden als intravenöse Injektion oder intravesikale Instillation verabreicht. Zubereitung der Lösungen und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Für die intravenöse Verabreichung wird die Dosierung auf Basis der Körperoberfläche berechnet. Die gesamte Dosis pro Zyklus kann über 2 Tage verteilt werden.
Der Dosierungsplan sollte die Knochenmarktoxizität (Leukopenie) berücksichtigen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund der starken Myelosuppression. Die Blutwerte normalisieren sich in der Regel innerhalb von 21 Tagen nach der Verabreichung. Normalisiert sich das Blutbild innerhalb dieser Periode nicht, muss gegebenenfalls die Dosis reduziert oder das Dosierungsintervall verlängert werden.
Wenn Epirubicinhydrochlorid in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen mit überlappender Toxizität verabreicht wird, sollte die empfohlene Dosis pro Zyklus entsprechend reduziert werden. Eine niedrigere Dosis wird besonders bei Patienten empfohlen, deren Knochenmarksfunktion durch eine vorangegangene Chemotherapie oder Strahlentherapie beeinträchtigt wurde, sowie bei älteren Patienten (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Adjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms mit Lymphknotenbefall
In Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika beträgt die Dosierung von Epirubicinhydrochlorid 100-120 mg/m2 Körperoberfläche, i.v., alle 3-4 Wochen.
Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosierung von Epirubicinhydrochlorid für Erwachsene 75-120 mg/m2 Körperoberfläche, i.v., alle 3 Wochen in Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika. Falls eine Kombinationstherapie nicht in Frage kommt, wird eine Monotherapie mit einer Epirubicinhydrochlorid-Dosis von 135 mg/m2 Körperoberfläche, i.v., alle 3 Wochen empfohlen.
Sonstige Indikationsgebiete
Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosierung von Epirubicinhydrochlorid 75-90 mg/m2 Körperoberfläche, i.v. Diese Dosis kann in 21-Tage-Intervallen wiederholt werden. Nähere Angaben siehe Dosierungsschemata der Kombinationstherapien.
Blaseninstillation beim papillomatösen Blasenkarzinom
Rezidivprophylaxe nach transurethraler Resektion:
Instillation von 50 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung zunächst 1x wöchentlich über 4 Wochen, dann 1x monatlich über 11 Monate.
Therapie bei oberflächlichem Blasenkarzinom:
Instillation von 50 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung 1x wöchentlich während 8 Wochen.
Bei lokaler Unverträglichkeit ist die Dosis auf 30 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung zu reduzieren.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Weil der Wirkstoff hauptsächlich hepatobiliär ausgeschieden wird, muss die i.v. Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion reduziert werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei folgenden Leberwerten ist eine Dosisreduktion empfohlen:
·Bilirubin 21-51 µmol/l oder AST 2-4x höher als der obere Normalwert: Dosisreduktion um ca. 50%.
·Bilirubin >51 µmol/l oder AST >4x höher als der obere Normalwert: Dosisreduktion um ca. 75%.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollen kein Epirubicinhydrochlorid erhalten (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Das Serumkreatinin sollte vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Serumkreatininwert >5 mg/dl) sollte die Dosis angepasst werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Ältere Patienten, vorbehandelte Patienten, Knochenmarksbefall
Bei älteren Patienten sowie Patienten mit dosisintensivierter Vorbehandlung und bei Knochenmarksbefall wird üblicherweise eine Epirubicinhydrochlorid-Dosis von 60-75 mg/m2 (als hohe Dosis 100-120 mg/m2) i.v. empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.
KontraindikationenBei i.v. Applikation
·Überempfindlichkeit gegenüber Epirubicin, anderen Anthrazyklinen, Anthracendionen oder einem der Hilfsstoffe.
·Schwangerschaft und Stillzeit.
·Hämaturie.
·Ausgeprägte Knochenmarksdepression infolge einer vorangegangenen Chemotherapie oder Strahlentherapie.
·Aktuelle oder vorbestehende bekannte akute Herzerkrankung.
·Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Epirubicin und/oder anderen Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen.
·Generalisierte Infektionen.
·Schwere Leberfunktionsstörung.
Bei Blaseninstillation
Es gelten grundsätzlich die gleichen Kontraindikationen wie für die i.v. Applikation, obwohl die systemisch resorbierte Menge nur einer Fraktion der instillierten Dosis entspricht (siehe «Pharmakokinetik»).
Weitere Kontraindikationen sind: Harnwegsinfektionen, Entzündungen der Harnblase und Katheterisierungsprobleme.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDie Behandlung mit Epirubicin sollte in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik und nur unter der Aufsicht von entsprechend qualifizierten Ärzten erfolgen. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.
Vor Beginn einer Behandlung mit Epirubicin sollten die Nebenwirkungen einer vorhergegangenen Behandlung wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen abgeklungen sein. Im Besonderen sollte bei Therapie mit hohen Dosen auf klinische Komplikationen infolge starker Myelosuppression geachtet werden.
Hämatologie
Nach der i.v. Applikation sollten hämatologische Kontrollen regelmässig durchgeführt werden, um die Möglichkeit einer Knochenmarksdepression abzuklären. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) sind die vorherrschenden Manifestationen der Epirubicin-Toxizität und der häufigste Grund für eine Dosisbegrenzung. Leukopenie und Neutropenie können insbesondere bei hohen Dosen schwerwiegend sein. Der Nadir wird in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach der Gabe erreicht. In den meisten Fällen erholen sich die Leukozytenwerte und die Neutrophilenzahlen bis zum 21. Tag nach Injektion. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schweren Myelosuppression sind Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebshypoxie oder Tod.
Sekundärleukämie
Über das Auftreten einer sekundären akuten myeloischen Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde vereinzelt berichtet bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin oder Epirubicin in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden. Dieses Risiko mag möglicherweise ansteigen, wenn gleichzeitig auch hämatopoetische Wachstumsfaktoren eingesetzt werden oder wenn eine Kombination mit Radiotherapie erfolgt. Diese Fälle können eine kurze Latenzperiode haben (1-3 Jahre).
Tumorlyse-Syndrom/Hyperurikämie
Epirubicin kann gelegentlich eine Hyperurikämie als Folge des Purinabbaus induzieren, ausgelöst durch den raschen Zerfall der neoplastischen Zellen. Daher sollten die Harnsäurespiegel unter Epirubicin überwacht und bei Erhöhung eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
Herzfunktion
Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mit Epirubicin assoziierten Kardiotoxizität, welche sich als Soforttyp oder Spättyp manifestieren kann.
Soforttyp:
Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24-48 Stunden nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Epirubicinbehandlung.
Spättyp:
Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2-3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.
Überwachung der Herzfunktion:
Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer schweren Herzschädigung zu verringern. Die Überwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktoren vorhanden sind. Jedoch kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein von Risikofaktoren.
Die Therapie sollte bei ersten Anzeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden, besonders bei kumulativen Dosen von >600 mg/m².
Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.
Bei Kindern muss die Herzfunktion langfristig und in regelmässigen Abständen überprüft werden.
Kumulative Gesamtdosis:
Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Epirubicin. Eine kumulative Dosis Epirubicin von 900 mg/m² sollte nur mit äusserster Vorsicht überschritten werden. Bei der Epirubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Doxorubicin, Idarubicin, Daunorubicin oder Anthracen-Derivaten berücksichtigt werden. Besonders Patienten, die bereits kumulative Dosen von 500 mg/m² Doxorubicin oder Daunorubicin erhalten haben, sind gefährdet, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.
Risikofaktoren:
Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).
Anthrazykline, einschliesslich Epirubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab variiert; die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blut vorhanden sein. Wenn möglich, sollte daher nach Absetzen von Trastuzumab eine Therapie mit Anthrazyklinen bis zu 7 Monaten vermieden werden. Werden Anthrazykline bereits vor diesem Zeitpunkt eingesetzt, ist die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.
Durch die Glucuronidierung von Epirubicin und Epirubicinol ist die Kardiotoxizität begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Glucuronidierungsstörungen sollte daher die Herzfunktion besonders kontrolliert werden.
Leber- und Nierenfunktion
Vor Behandlungsbeginn und wenn möglich während der Behandlung müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden (AST, ALT, alkalische Phosphatase, γ-GT, Bilirubin). Das Serumkreatinin ist vor und während der Therapie zu messen.
Reaktionen an der Injektionsstelle, Extravasation
Farmorubicin RD/-Solution darf nur intravasal appliziert werden. Paravenöse Fehlinjektion kann zu lokalen Schmerzen, schweren Gewebeläsionen (Vesikation, schwere Cellulitis), lokaler Nekrose und Thrombophlebitis führen. Wird das Präparat vorschriftsgemäss appliziert, ist das Risiko einer Thrombophlebitis an der Einstichstelle minimal.
Immunsupprimierender Effekt
Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch Chemotherapeutika (einschliesslich Epirubicin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Epirubicin vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
Embryo-foetale Toxizität
Epirubicinhydrochlorid zeigte in In-vitro- und In-vivo-Studien genotoxische Wirkung. Sporadisch wurden fötale/neonatale kardiotoxische Ereignisse, einschliesslich Tod des Foetus nach in utero Exposition gegenüber Epirubicinhydrochlorid, gemeldet. Deshalb sollten weibliche wie auch männliche Patienten während und für eine Zeit nach der Behandlung mit Farmorubicin eine wirkungsvolle Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit, Fertilität»).
Sonstiges
Epirubicin kann Amenorrhoe oder eine vorzeitige Menopause bei prämenopausalen Frauen hervorrufen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit, Fertilität»).
Intravesikale Verabreichung
Bei Blaseninstillationen gelten grundsätzlich die gleichen Vorsichtsmassnahmen, obwohl die systemisch resorbierte Menge nur einer Fraktion der instillierten Dosis entspricht.
Farmorubicin RD/-Solution sollte nicht zur Behandlung bei invasiven Tumoren, die die Blasenwand durchbrochen haben, verwendet werden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Farmorubicin RD
Farmorubicin RD 10 mg enthält 2 mg, Farmorubicin RD 50 mg 10 mg des Hilfsstoffs Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218). Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218) kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen sowie in seltenen Fällen eine Verkrampfung der Atemwege (Bronchospasmus).
Farmorubicin RD und Farmorubicin Solution
Das gebrauchsfertige Arzneimittel enthält 3.54 mg Natrium pro ml. Der Natriumgehalt in 1 ml des gebrauchsfertigen Arzneimittels entspricht 0.18% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Wenn der Patient eine kochsalzarme Diät einhalten muss, sollte dies entsprechend berücksichtigt werden.
InteraktionenEpirubicin wird hauptsächlich in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet. Die Toxizität kann additiv sein, besonders in Bezug auf Knochenmark/Hämatologie und gastrointestinale Effekte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Gabe von Epirubicin und anderen kardiotoxisch wirkenden Arzneimitteln (z.B. 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid) wie auch die gleichzeitige Gabe von herzaktiven Präparaten (z.B. Kalziumantagonisten) erfordern besondere Aufmerksamkeit gegenüber der Herzaktion während der gesamten Behandlung.
Cimetidin erhöht die AUC von Epirubicin um 50% und sollte während einer Epirubicin-Therapie nicht verabreicht werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Epirubicin mit Inhibitoren der Glucuronidierung sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden und während der Therapie sowie bis mindestens 6.5 Monate nach der letzten Dosis eine wirkungsvolle Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
Studien mit Schwangeren existieren nicht. Epirubicinhydrochlorid sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Foetus rechtfertigt.
Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Epirubicinhydrochlorid eine Schädigung des Foetus bewirken kann. Im ersten Schwangerschafts-Trimester soll Epirubicinhydrochlorid nicht verabreicht werden. Nach Anwendung von Epirubicinhydrochlorid im zweiten oder dritten Trimester wurden sowohl normale foetale Entwicklung als auch schwere Missbildungen von Foeten und Fehlgeburten beobachtet. Die zur Verfügung stehenden Humandaten können weder das Vorhandensein noch das Fehlen von schweren Missbildungen und Fehlgeburt mit der Anwendung von Epirubicinhydrochlorid im zweiten oder dritten Trimester eindeutig korrelieren.
Die Patientin muss über die potentielle Gefährdung des Fötus informiert werden, wenn Epirubicinhydrochlorid während der Schwangerschaft angewendet oder sie während der Behandlung schwanger wird. Fälle von transienter ventrikulärer Hypokinesie, transienter Erhöhung der kardialen Enzyme bei Foeten und/oder Neugeborenen sowie von Foetus-Tod aufgrund vermuteter Anthrazyklin bedingter Kardiotoxizität nach in utero Exposition gegenüber Epirubicin im zweiten und dritten Trimester wurden sporadisch gemeldet (siehe «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»). Foetus und/oder Neugeborenes sind hinsichtlich einer Kardiotoxizität zu überwachen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Epirubicinhydrochlorid in die menschliche Milch ausgeschieden wird. Da viele Arzneistoffe, einschliesslich anderer Anthrazykline in die menschliche Milch ausgeschieden werden, und wegen der möglichen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen von Epirubicinhydrochlorid auf das gestillte Kind, sollen Frauen während der Behandlung mit Farmorubicin bis mindestens 8 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.
Fertilität
Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Epirubicinhydrochlorid kann Chromosomenschädigungen in menschlichen Spermatozoen induzieren. Während der Behandlung und bis mindestens 3.5 Monate nach der letzten Behandlung sollten daher Männer eine wirkungsvolle Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
Bei prämenopausalen Frauen kann Epirubicinhydrochlorid Amenorrhoe und vorzeitige Menopause verursachen.
Basierend auf Tierstudien kann die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»). Es wird empfohlen die Erhaltung der Fruchtbarkeit mit Männern und Frauen vor einer Behandlung abzuklären.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs liegen keine gezielten Untersuchungen über einen Einfluss von Epirubicin auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vor.
Unerwünschte WirkungenNach parenteraler Gabe
Knochenmarksdepression und Kardiomyopathien sind die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen.
Das Profil der Nebenwirkungen bei hohen Dosen (>90 mg/m2 alle 3-4 Wochen) von Epirubicin entspricht demjenigen bei tieferen Dosen (<90 mg/m2 alle 3-4 Wochen), jedoch nimmt die Häufigkeit einer schweren Neutropenie und Stomatitis/Mukositis mit Erhöhung der Dosis zu.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «Einzelfälle» (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen* (26.1%), Konjunktivitis (14.8%).
Gelegentlich: Pneumonie*, Sepsis.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (99.3%), Leukopenie (97.2%), Thrombozytopenie (97.2%), Neutropenie (95.8%).
Häufig: Febrile Neutropenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion*.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit.
Gelegentlich: Dehydratation*, Hyperurikämie*.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Keratitis (14.8%).
Herzerkrankungen
Häufig: Verkleinerte Auswurffraktion, ventrikuläre Tachykardie, atrioventrikulärer Block, Linksschenkelblock, Bradykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz.
Gelegentlich: Kardiomyopathie, EKG-Veränderungen, Sinustachykardie, Tachyarrhythmie, Galopprhythmus.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallung (38.9%), Phlebitis* (10.7%).
Häufig: Hämorrhagie, Hitzegefühl*.
Gelegentlich: Arterielle Embolie* (einschliesslich Lungenembolie*), Thrombophlebitis*, Schock*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Nausea (92.4%), Erbrechen (92.4%), Stomatitis (58.6%), Mukositis (45%), Diarrhoe (24.8%).
Häufig: gastrointestinale Schmerzen*, gastrointestinale Erosion*, Gastrointestinalulkus*.
Gelegentlich: gastrointestinale Blutung, Hyperpigmentierung der oralen Schleimhaut*.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: anomale Transaminasen (95.6%).
Häufig: Bilirubinerhöhung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (95.5%), Hauttoxizität (19.5%).
Häufig: Rash/Pruritus, Hautüberpigmentation (Nagelbett, entlang der zur Infusion benutzten Vene oder generalisiert)*, Hautveränderungen (4.7%), Fotosensibilität*, Überempfindlichkeit des Bestrahlungsfeldes («radiation recall reaction»).
Gelegentlich: Urtikaria*, Erythem*.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1-2 Behandlungstagen*.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Amenorrhoe (71.8%; bei prämenopausalen Frauen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Unwohlsein (40.1%), Fieber* (26.1%).
Häufig: Schüttelfrost*.
Gelegentlich: Asthenie.
Einzelfälle von Extravasation mit Vesikation, schwerer Cellulitis und Nekrose.
Nach Blaseninstillation
Da in der Regel eine sehr geringe Menge der aktiven Substanz (Epirubicin) nach einer Blaseninstillation resorbiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), kommt es kaum zu schweren systemisch bedingten unerwünschten Wirkungen.
Sehr häufig: chemische Zystitis* (32%).
Häufig: lokale Reaktionen wie Brennen und Pollakisurie.
Gelegentlich: bakterielle Zystitis.
Selten: allergische Erscheinungen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungSehr hohe Einzeldosen von Epirubicin können innert 24 Stunden zu Degenerationen des Myokards führen und innert 10 bis 14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression. Die Behandlung sollte unterstützende Massnahmen umfassen wie Blut-Transfusionen und keimfreie Räume. Herzinsuffizienz ist bis zu 6 Monate nach der Überdosierung mit Anthrazyklinderivaten festgestellt worden. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte diese konventionell behandelt werden.
Überdosierung führt zu toxischen gastrointestinalen Effekten (hauptsächlich Mukositis).
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01DB03
Wirkungsmechanismus
Epirubicin ist ein Anthrazyklin-Antibiotikum mit antineoplastischer Wirksamkeit.
Es dringt rasch in die Zelle ein, bindet sich an die DNS und hemmt die Nukleinsäuresynthese und Zellteilung über Hemmung der DNS-Topoisomerase II und der DNS-Helicase.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
PharmakokinetikAbsorption
Die systemische Resorption nach intravesikaler Gabe ist gering. Nach intravesikaler Verabreichung von 30 mg oder 50 mg Epirubicin in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung lagen die Epirubicin-Plasmakonzentrationen pro ml im Nanogrammbereich, nahe der Nachweisgrenze.
Distribution
Epirubicin wird umfassend in die Gewebe verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt 32-46 l/kg. Es wird in die Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Es passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 77%.
Metabolismus
Epirubicin wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Als Hauptmetaboliten wurden das aktive (10-mal geringer als die Muttersubstanz) Epirubicinol (13-OH-Epirubicin), Aglycone und Glucuronide von Epirubicin und Epirubicinol identifiziert. Die Plasmaspiegel des 13-OH-Derivates liegen tiefer als jene von Epirubicin, der Kurvenverlauf ist jedoch analog.
Die 4'-O-Glucuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und kann die schnellere Elimination von Epirubicin und seine reduzierte Toxizität erklären.
Elimination
Epirubicin wird hauptsächlich in Form von Metaboliten über das biliäre System eliminiert. Ca. 40% der applizierten Dosis werden in der 72-h-Galle nachgewiesen, etwa 9-10% werden im Verlauf von 48 Stunden renal ausgeschieden. Die Plasmaspiegel von Epirubicin zeigen einen triphasischen Verlauf. Die Plasma-Clearance beträgt 0.9 l/min, die terminale Halbwertszeit etwa 40 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Lebermetastasen wurden erhöhte Plasmaspiegel von Epirubicin beobachtet. Bei Patienten mit Grad 2-Erhöhung der Transaminasen und des Bilirubins ist die mediane Plasmaclearance von Epirubicin um ca. 50% erniedrigt. Patienten mit Leberfunktionsstörungen nach Child Pugh wurden nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Serumkreatinin <5 mg/dl wurden keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Epirubicin oder des Hauptmetaboliten Epirubicinol beobachtet. Bei 4 Patienten mit einem Serumkreatinin ≥5 mg/dl wurde eine 50%ige Reduktion der Plasmaclearance beobachtet. Für Patienten unter Dialyse gibt es keine Daten.
Ältere Patienten
Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen nicht vor.
Kinder und Jugendliche
Daten zur Pharmakokinetik pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.
Präklinische DatenToxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe
Die LD50 für Epirubicin bei Mäusen und Ratten betrug 29.3 und 14.2 mg/kg und ungefähr 2.0 mg/kg für Hunde. Studien zur Kardiotoxizität (Ratten und Hunde) zeigten bei Epirubicin eine geringere kardiale Toxizität als bei Doxorubicin. Die hauptsächlichen Zielorgane der Toxizität nach Verabreichung von Epirubicin an Tiere waren hämatolymphopoetisches System, Gastrointestinaltrakt, Herz, Nieren, Leber und Fortpflanzungsorgane.
Kanzerogenität
Epirubicin erwies sich bei Ratten als karzinogen.
Genotoxizität
Die Substanz zeigte in den meisten in vitro und in vivo Prüfungen mutagene und genotoxische Eigenschaften.
Reproduktionstoxizität
Epirubicin war in Tierstudien toxisch für männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane. In männlichen Ratten führte die Verabreichung von Epirubicin zur Verringerung der Grösse/des Gewichts der Hoden und/oder der Nebenhoden und zu einer reduzierten Spermatogenese. In weiblichen Tieren führte die Verabreichung von Epirubicin bei Ratten zu grossen Veränderungen in Eierstöcken und Gebärmutter und zu Gebärmutteratrophie bei Ratten und Hunden. Epirubicin war embryotoxisch und teratogen bei Verabreichung an trächtige Ratten während der Organogenese, dabei wurde eine erhöhte Inzidenz von viszeralen Anomalien beobachtet. Bei Kaninchen traten dosisbedingte Todesfälle bei der Mutter und Fehlgeburten auf, es wurden jedoch keine fötalen Missbildungen beobachtet.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Farmorubicin RD/-Solution darf nicht mit Heparin gemischt werden, da dieses mit Epirubicin chemisch inkompatibel ist und die Gefahr einer Ausfällung besteht. Farmorubicin RD/-Solution darf mit keinen anderen Lösungen gemischt werden, da bei längerem Kontakt mit Lösungen mit einem alkalischen pH der Wirkstoff hydrolysieren kann.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Farmorubicin RD
Nach Rekonstitution (siehe «Hinweise für die Handhabung») konnte die chemische und physikalische Stabilität der Lösung über 24 Stunden bei 30 °C bzw. 48 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) belegt werden, wenn sie vor Licht geschützt wird.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich, kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Farmorubicin Solution
Die Lösung darf nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden. Die Lagerung von Farmorubicin Solution im Kühlschrank kann zur Ausbildung eines gelartigen Produkts führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15-25 °C) über zwei bis maximal vier Stunden wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.
Farmorubicin Solution enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflaschen ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich, kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.
Die verdünnte Lösung für die Blaseninstillation (siehe «Hinweise für die Handhabung») sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich, kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Farmorubicin RD
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Farmorubicin Solution
Im Kühlschrank (2-8 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Farmorubicin RD
Für die Rekonstitution von Farmorubicin RD müssen die Durchstechflaschen mit Pulver zu 10 mg mit 5 ml und jene zu 50 mg mit 25 ml physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke aufgelöst werden. Für Farmorubicin RD 10 mg ist das Lösungsmittel in den Packungen enthalten. Zur Rekonstitution des Pulvers kann unter Umständen auch Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Das Lösungsmittel wird der Durchstechflasche mit Pulver (rot) zugefügt. Da letztere unter Unterdruck steht, ist beim Einstechen der Nadel besondere Vorsicht geboten. Nach Zusatz des Lösungsmittels muss kurz umgeschüttelt werden, damit das Pulver vollständig aufgelöst und die Lösung klar wird. Falls bei der Aufbereitung eine gallertige Masse entsteht, lässt sich diese durch Umschütteln leicht in Lösung bringen.
Farmorubicin Solution
Farmorubicin Solution kann direkt weiterverwendet werden. Vor Anwendung muss sie jedoch auf Raumtemperatur gebracht werden.
Intravenöse Injektion
Die aufbereitete bzw. gebrauchsfertige Injektionslösung wird in den Schlauch einer frei fliessenden intravenösen Infusion von physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung während 3-20 min. abhängig von der Dosis und dem Volumen der Infusionslösung injiziert. Im Anschluss daran wird die physiologische Kochsalzlösung bzw. die 5%ige Glucoselösung für 10-15 min. intravenös infundiert.
Diese Technik minimalisiert das Risiko einer Thrombose oder perivenösen Extravasation, die zu schwerster Cellulitis und Nekrose führen kann. Das Präparat soll deshalb nicht in kleine Venen infundiert werden. Venensklerose kann entstehen, wenn wiederholte Injektionen in dieselbe Vene gemacht werden.
Blaseninstillation
Zur intravesikalen Instillation wird 50 mg Epirubicin in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung verabreicht. Zu einer Ampulle Farmorubicin RD Pulver 50 mg müssen somit 50 ml physiologische Kochsalzlösung beigefügt werden. Zu Farmorubicin Solution 50 mg müssen noch 25 ml physiologische Kochsalzlösung beigefügt werden. Die instillierte Lösung muss während mindestens 1 Stunde in der Blase bleiben. Während der Instillation sollte der Patient gelegentlich gedreht werden. Die Blase muss am Ende der Instillation geleert werden. Der Patient soll in den 12 Stunden vor der Behandlung keine Flüssigkeit mehr zu sich nehmen.
Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung, Zubereitung der Farmorubicin-Lösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zulassungsnummer50359, 51579 (Swissmedic).
PackungenFarmorubicin RD 10 mg: 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Ampulle mit Lösungsmittel (5 ml). [A]
Farmorubicin RD 50 mg: 1 Durchstechflasche mit Pulver. [A]
Farmorubicin Solution 10 mg/5 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
Farmorubicin Solution 50 mg/25 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
Farmorubicin Solution 200 mg/100 ml: 1 Durchstechflasche. [A]
ZulassungsinhaberinPfizer AG, Zürich.
Stand der InformationJanuar 2023
LLD V024
|
