Betarezeptorenblocker 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Metoprololi fumaras.

Lopresor OROS mite
Orales Osmotisches System (OROS) zu 95 mg.

Hilfsstoffe: Excip. pro praep.

Lopresor OROS
Orales Osmotisches System (OROS) zu 190 mg.

Hilfsstoffe: Excip. pro praep.
Gehalt und Freigabecharakterisik von Lopresor OROS/-mite werden wie folgt angegeben:

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                       Lopresor OROS   Lopresor OROS
                       mite 7/95*      14/190*      
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Freisetzung des                                     
Wirkstoffs (mg/h)      7               14           
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Gesamtgehalt an                                     
Metoprololfumarat (mg) 95              190          
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Eigenschaften/Wirkungen

Merkmale von OROS
Lopresor OROS ist eine Formulierung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung zur oralen Verabreichung, für die Einmal-pro-Tag-Dosierung von Metoprolol.
Der Wirkstoff befindet sich in einem unverdaulichen Kern, der von einer semipermeablen Membran mit einer kleinen, genau definierten Öffnung umgeben ist. Die Membran ist für Wasser, nicht jedoch für das Medikament durchlässig. Durch Osmose dringt im Gastrointestinaltrakt Wasser durch die Membran, löst den Wirkstoff auf und drückt ihn mit einer konstanten, festgelegten Geschwindigkeit durch die Öffnung nach aussen.
Die OROS-Formulierung gestattet eine 24stündige, kontinuierliche Freisetzung von Metoprolol. Während der ersten 10 Stunden werden 60%, während der folgenden 14 Stunden 20-30% der totalen Wirkstoffmenge freigesetzt. Dies führt zu sehr gleichmässigen Plasmaspiegeln und gleichmässigen pharmakodynamischen Effekten im Verlauf dieses Dosierungsintervalls. Die niedrigeren und anhaltenden Spitzenkonzentrationen im Plasma, die mit Lopresor OROS erreicht werden, verhelfen dazu, die Kardioselektivität besser beizubehalten, vor allem während der ersten Stunden des Dosierungsintervalls.
Die OROS-Formulierung ermöglicht eine betablockierende Wirkung, die gleich gross ist wie bei Metoprolol SR.
Die semipermeable Membran von Lopresor OROS ist biologisch inaktiv. Nach der Passage durch den Gastrointestinaltrakt werden die verbrauchten Tabletten in den Fäzes ausgeschieden, wo man sie gelegentlich wiederfinden kann.

Pharmakodynamik und Wirkungsmechanismus
Metoprolol ist ein kardioselektiver Beta1-Rezeptorenblocker.
Obwohl die Bioverfügbarkeit von Metoprolol bei der OROS-Formulierung niedriger ist, ergab die Analyse der betablockierenden Wirkung in Abhängigkeit von der Zeit (24 Stunden), dass im Dosierungsbereich zwischen 100 mg und 400 mg gewöhnliche Metoprololtabletten und Lopresor OROS in Bezug auf den klinischen Effekt vergleichbar sind. Ähnliche Resultate ergaben sich bei einem Vergleich von Lopresor OROS 14/190 mit Lopresor retard 200 mg.
Die mittlere betablockierende Wirkung (Reduktion der Herzfrequenz unter Belastung) liegt bei Lopresor OROS mite 7/95 zwischen 10 und 13% und bei Lopresor OROS 14/190 zwischen 14 und 20%.
Metoprolol hat weder eine membranstabilisierende Wirkung noch eine partiell agonistische Aktivität.
Die erregende Wirkung der Katecholamine am Herzen wird durch Metoprolol herabgesetzt bzw. gehemmt. Das führt zu einer Verminderung der Herzfrequenz, der Stärke der Kontraktionen und des Minutenvolumens.
Metoprolol senkt den erhöhten Blutdruck sowohl beim stehenden als auch beim liegenden Patienten. Ein durch körperliche oder seelische Belastung bedingter Blutdruckanstieg wird gebremst.
Metoprolol bewirkt zunächst einen erhöhten Widerstand in den peripheren Gefässen, der sich bei Langzeitbehandlung normalisiert oder in einigen Fällen sogar vermindert. Wie bei allen Betablockern ist der genaue Mechanismus der antihypertonen Wirkung auch bei Metoprolol nicht vollständig geklärt. Die unter Langzeitbehandlung mit Metoprolol beobachtete Blutdrucksenkung scheint jedoch parallel zu dieser allmählichen Abnahme des peripheren Gesamtwiderstands zu verlaufen.
Bei Angina pectoris vermindert Metoprolol die Anzahl und Schwere der ischämischen Episoden und erhöht die physische Belastbarkeit. Diese günstigen Effekte könnten darauf beruhen, dass sich aufgrund einer Senkung der Herzfrequenz und der myokardialen Kontraktilität der Sauerstoffverbrauch des Myokards verringert.
Bei supraventrikulären Tachykardien, bei Vorhofflimmern sowie bei ventrikulären Extrasystolen hat Metoprolol eine regulierende Wirkung auf die Herzfrequenz. Sein antiarrhythmischer Effekt beruht in erster Linie auf einer Hemmung der Automatie der Schrittmacherzellen und auf einer Verlängerung der atrioventrikulären Überleitungszeit.
Durch seine hemmende Wirkung auf die Betarezeptoren ist Metoprolol zur Migräneprophylaxe und als Zusatzmedikation bei der Therapie der Hyperthyreose geeignet.
Unter Langzeitbehandlung mit Metoprolol kann sich die Insulinempfindlichkeit verringern, wobei der Effekt auf die Insulinsekretion und den Kohlenhydratstoffwechsel geringer ist, als bei nicht-selektiven Betablockern.
In Kurzzeitstudien wurde gezeigt, dass Metoprolol die Lipide im Blut beeinflussen kann. Es kann einen Anstieg der Triglyzeride und eine Abnahme der freien Fettsäuren bewirken. In einigen Fällen wurde ein leichtes Absinken der HDL beobachtet, allerdings in geringerem Masse als bei den nichtselektiven Betablockern. In einer Langzeitstudie, die über mehrere Jahre lief, liess sich ein Absinken des Cholesterinspiegels nachweisen.

Pharmakokinetik

Absorption
Metoprolol wird nach oraler Verabreichung vollständig resorbiert. Die Resoprtion erfolgt überwiegend aus dem Dyodenum und dem oberen Teil des Jejunums.
Die Oralen Osmotischen Systeme (OROS) setzen etwa 65% ihres Wirkstoffgehalts mit einer Kinetik nullter Ordnung frei. Aus Lopresor OROS 7/95 und 14/190 wird jeweils der gleiche prozentuale Anteil der Dosis freigesetzt. Die Systeme unterscheiden sich lediglich in der Wirkstoffmenge, die abgeben wird. Während einer etwa 24-stündigen Verweildauer im Gastrointestinaltrakt werden ungefähr 90% des Wirkstoffgehaltes eines OROS freigesetzt. Aus der AUC ergibt sich, dass bei Verwendung des OROS die mittlere relative systemische Verfügbarkeit von Metoprolol im Steady-State etwa 65% jener, die bei gleicher Metoprolol-Dosis mit einer der anderen oralen Formulierungen erreicht wird. Im Dosierungsbereich zwischen 50 mg und 200 mg steigt die Plasmakonzentration ungefähr proportional zur Dosis. Infolge des starken First-pass-Effektes in der Leber sind nur etwa 50% einer oralen Einzeldosis von Metoprolol systemisch verfügbar. Aufgrund genetisch bedingter Unterschiede im oxydativen Metabolismus ist das Ausmass der präsystemischen Elimination individuell unterschiedlich. Obwohl das Plasma-Konzentrations-Profil grossen interindividuellen Schwankungen unterliegt, ist es im Einzelfall reproduzierbar. Bei wiederholter Verabreichung ist der systemisch verfügbare Anteil einer Dosis etwa 40% höher als nach einer Einzeldosis (d.h. ca. 70%) und erhöht sich zusätzlich mit der Dosis. Dies könnte auf einer partiellen Sättigung des First-pass-Metabolismus oder auf der durch die geringere Leberdurchblutung herabgesetzten Clearance beruhen. Die gleichzeitige Verabreichung einer Lopresor OROS Dosis mit dem Essen hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit.
Infolge der kontrollierten Freisetzung von Metoprolol aus dem OROS wird die mittlere Plasmakonzentrationskurve im Steady-State abgeflacht. Bei 1× täglicher Verabreichung beträgt die mittlere minimale Konzentration etwa 60% der mittleren maximalen Konzentration.

Mittlere Plasmakonzentrationen (1× tägliche Verabreichung)
Lopresor OROS mite 7/95: 40-100 nmol/l.
Lopresor OROS 14/190: 160-260 nmol/l.
Die durchschnittliche maximale Konzentration bei Lopresor OROS 14/190 1× täglich ist niedriger als bei 4× täglicher Verabreichung von 50 mg Metoprolol.

Distribution
Metoprolol verteilt sich rasch, mit einem Verteilungsvolumen von 3,2 bis 5,6 l/kg. Die Proteinbindung im Plasma beträgt ca. 10%. Metoprolol passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Bei Hypertonikern ist die Metoprolol-Konzentration im Liquor cerebrospinalis gleich wie im Plasma.

Metabolismus
Metoprolol wird durch die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems in der Leber extensiv metabolisiert. Der oxydative Metabolismus von Metoprolol ist genetisch kontrolliert, was dazu führt, dass bei genetisch bedingtem Debrisoquin-Polymorphismus bei langsamen Metabolisierern erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können.
Keiner der Metaboliten trägt wesentlich zur betablockierenden Wirkung von Metoprolol bei.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt im Durchschnitt 3-4 h. Bei langsamen Metabolisierern kann sie 7-9 h erreichen. Etwa 95% einer Dosis werden im Urin ausgeschieden. In den meisten Fällen (schnelle Metabolisierer) werden weniger als 5% einer oralen Dosis in unveränderter Form ausgeschieden; bei langsamen Metabolisierern jedoch bis zu 30%.
Die totale Plasma-Clearance von Metoprolol nach i.v. Applikation beträgt ca. 1 l/min.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten
Ältere Probanden zeigen im Vergleich zu jungen keine signifikant veränderten Plasmakonzentrationen von Metoprolol.

Nieren-/Leberinsuffizienz
Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf Bioverfügbarkeit oder Elimination von Metoprolol. Die Ausscheidung von Metaboliten hingegen ist vermindert. Zu einer signifikanten Akkumulation von Metaboliten kommt es erst bei einer Kreatinin-Clearance von ca. 5 ml/min oder darunter. Eine solche Akkumulation hat jedoch keinen Einfluss auf die betablockierenden Eigenschaften von Metoprolol.
Eine Leberzirrhose kann die Bioverfügbarkeit von unverändertem Metoprolol erhöhen und seine Gesamt-Clearance herabsetzen.
Bei Patienten mit porto-kavaler Anastomose betrug die systemische Clearance einer i.v. Dosis ca. 0,3 l/min und die AUC war bis zu 6x höher als bei gesunden Probanden.

Andere
Entzündliche Erkrankungen haben keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Metoprolol.
Eine Hyperthyreose kann die präsystemische Clearance von Metoprolol erhöhen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie:
Als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, z.B. mit einem Diuretikum oder einem peripheren Vasodilatator.
Angina pectoris:
Zur Langzeitprophylaxe. Um akute Anfälle zu kupieren, sollte Nitroglyzerin verwendet werden.
Herzrhythmusstörungen inkl. supraventrikuläre Tachyarrhythmien.
Hyperthyreose (als Zusatzmedikation).
Migräneprophylaxe.

Dosierung/Anwendung

Lopresor OROS ist unzerkaut zu schlucken, vorzugsweise am Morgen während oder nach dem Frühstück. Es ist eine Tablette mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung zur 1× täglichen Verabreichung. Wenn von gewöhnlichen oder retardierten Metoprolol-Formulierungen auf Lopresor OROS umgestellt wird, sollte eine äquivalente Gesamttagesdosis gewählt werden, wobei 95 mg Metoprololfumarat 100 mg Metoprololtartrat entsprechen.
Wie auch bei anderen Formulierungen von Metoprolol sollte Lopresor OROS individuell und entsprechend dem gewünschten Grad der Betablockade dosiert werden.

Lopresor OROS mite 7/95
Führt zu einer geringen, doch klinisch messbaren Betablockade und wird für die Anfangsbehandlung empfohlen.

Lopresor OROS 14/190
Führt in den meisten Fällen zu einer klinisch wirksamen Betablockade während 24 Stunden.

Hypertonie
Lopresor OROS mite 7/95 oder Lopresor OROS 14/190 1× täglich. Falls erforderlich, kann zusätzlich ein anderes Antihypertonikum verschrieben werden.

Angina pectoris
Lopresor OROS mite 7/95 oder Lopresor OROS 14/190 1× täglich. Falls erforderlich, kann die Tagesdosis auf eine Gabe von 2 Lopresor OROS 14/190 erhöht werden.
Für die übrigen Indikationen können Dosierungen verwendet werden, die den Dosierungsempfehlungen für Metoprololtartrat (Lopresor®) entsprechen.

Kinder
Sicherheit und Wirksamkeit von Lopresor OROS bei Kindern wurden nicht untersucht.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Metoprolol und verwandten Derivaten oder gegenüber einem der Hilfsstoffe; Überempfindlichkeit gegenüber anderen Betablockern (Kreuzsensitivität zwischen Betablockern ist möglich).
Atrioventrikulärer Block 2. oder 3. Grades.
Dekompensierte Herzinsuffizienz.
Klinisch relevante Sinusbradykardie (Herzfrequenz <45-50 Schläge/min).
Sinusknotensyndrom.
Schwere periphere arterielle Durchblutungsstörungen.
Kardiogener Schock.
Unbehandeltes Phäochromozytom (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Hypotonie.
Schweres Bronchialasthma oder starker Bronchospasmus in der Anamnese.
Metoprolol ist bei Myokardinfarkt kontraindiziert, wenn eine Herzfrequenz von <45-50 Schlägen/min, ein PR-Intervall von >0,24 s, ein systolischer Blutdruck von <100 mm Hg und/oder eine schwere Herzinsuffizienz vorliegen.

Vorsichtsmassnahmen
Trotz des Nachweises, dass die Kardioselektivität von Metoprolol durch die OROS-Formulierung verbessert werden konnte, ist es ratsam, bei Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen im Allgemeinen auf Betablocker zu verzichten. Doch in Fällen, in denen andere Medikamente unverträglich oder unwirksam sind, kann Lopresor OROS bis zu einer Dosierung von 14/190 gegeben werden. Da die Beta1-Selektivität nicht absolut ist, sollte gleichzeitig ein Beta2-Agonist eingesetzt und Lopresor OROS in der niedrigst möglichen Dosis verabreicht werden.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus ist Lopresor mit Vorsicht anzuwenden, vor allem wenn sie mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt werden (siehe «Interaktionen»). Diabetische Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Betablocker die bei Hypoglykämie auftretende Tachykardie maskieren können. Andere Anzeichen einer Hypoglykämie wie Schwindel oder Schwitzen werden unter Umständen nicht wesentlich unterdrückt; Schwitzen kann sogar verstärkt werden.
Bei unbehandelter dekompensierter Herzinsuffizienz dürfen Betablocker nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Der Zustand des Patienten sollte zuerst stabilisiert werden.
Wegen ihres negativen Effektes auf die atrioventrikuläre Reizleitung sollten Betablocker bei Patienten mit einem atrioventrikulären Block 1. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Tritt eine zunehmende Bradykardie auf (Herzfrequenz <50-55 Schläge/min), sollte die Dosierung allmählich reduziert oder die Behandlung ausschleichend abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Bei peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen (z.B. Raynaud Syndrom bzw. Phänomen oder Claudicatio intermittens) ist Lopresor mit Vorsicht anzuwenden, da Betablocker einen solchen Zustand verschlimmern können (siehe «Kontraindikationen»).
Bei Patienten, bei denen ein Phäochromozytom diagnostiziert oder vermutet wird, ist Lopresor immer in Kombination mit einem Alphablocker zu verwenden (siehe «Kontraindikationen»).
Metoprolol unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Effekt in der Leber und wird hauptsächlich über den Leberstoffwechsel eliminiert (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Leberzirrhose ist daher unter Umständen die systemische Bioverfügbarkeit von Metoprolol erhöht und die Gesamt-Clearance verringert, was zu höheren Plasmakonzentrationen führt.
Ältere Patienten sind mit Vorsicht zu behandeln. Durch eine zu starke Senkung des Blutdrucks oder der Herzfrequenz kann es zu ungenügender Blutversorgung lebenswichtiger Organe kommen.
Wird unter der Behandlung mit Lopresor eine Narkose erforderlich, ist der Anästhesist darüber zu informieren, dass der Patient mit einem Betablocker behandelt wird. In diesen Fällen soll ein Anästhetikum mit möglichst geringer kardiodepressiver Wirkung gewählt werden. Wird vor einem chirurgischen Eingriff ein Abbruch der Betablockerbehandlung als erforderlich erachtet, sollte dies allmählich erfolgen und etwa 48 Stunden vor der Narkose abgeschlossen sein.
Die Behandlung mit Lopresor sollte nicht plötzlich abgesetzt werden; dies gilt vor allem für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen. Um eine Exazerbation der Angina pectoris zu vermeiden, sollte die Dosierung im Verlauf von 1-3 Wochen allmählich reduziert und, falls erforderlich, zur gleichen Zeit ersatzweise eine andere Behandlung begonnen werden.
Während der Behandlung mit einem Betablocker können anaphylaktische Reaktionen, die durch andere Substanzen ausgelöst werden, einen besonders schweren Verlauf nehmen und sich gegenüber üblichen Adrenalin-Dosen resistent erweisen. Patienten mit erhöhtem Risiko einer Anaphylaxie sollten daher, wenn möglich, nicht mit einem Betablocker behandelt werden.
Betablocker können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina (vasospastische Angina) die Häufigkeit und die Dauer pektanginöser Anfälle erhöhen. Relative beta1-selektive Blocker wie Lopresor können bei diesen Patienten eingesetzt werden, jedoch nur mit grösster Vorsicht.
Betablocker können einige der klinischen Anzeichen einer Thyreotoxikose maskieren. Bei Verabreichung von Lopresor an Patienten mit Thyreotoxikose oder bei Verdacht auf eine sich entwickelnde Thyreotoxikose sind sowohl Schilddrüsen- als auch Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.
Das im Zusammenhang mit Practolol beschriebene Vollbild eines okulo-muko-kutanen Syndroms wurde unter Lopresor nicht beobachtet. Teilmanifestationen dieses Syndroms (trockene Augen, allein oder gelegentlich zusammen mit Hautausschlag) sind jedoch vorgekommen. In den meisten Fällen verschwanden diese Symptome nach Absetzen von Lopresor. Patienten sind sorgfältig auf mögliche Auswirkungen am Auge zu beobachten. Werden derartige Effeke festgestellt, ist ein Abbruch der Lopresor-Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Da bei Diarrhoe die gastrointestinale Verweildauer verkürzt ist, kann in einem solchen Fall nicht garantiert werden, dass Lopresor OROS (wie auch andere Retard-Präparate) 24 Stunden lang wirksam ist.

Auswirkungen auf die Fähigkeit Fahrzeuge zu lenken/Maschinen zu bedienen
Lopresor kann Schwindel, Müdigkeit oder Sehstörungen verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und dadurch die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie B.
Tierexperimente haben weder ein teratogenes Potential noch andere unerwünschte Wirkungen auf den Embryo und/oder Fötus gezeigt, kontrollierte Studien bei schwangeren Frauen sind nicht verfügbar. Das Präparat sollte daher während der Schwangerschaft nur aus zwingenden Gründen angewandt werden. Ist dies der Fall sollte die Dosierung möglichst niedrig gehalten und die Behandlung mindestens 2-3 Tage vor der Entbindung abgesetzt werden, um eine verstärkte Uteruskontraktilität und Auswirkungen der Betablockade auf das Neugeborene (z.B. Bradykardie, Hypoglykämie) zu vermeiden.
Geringe Mengen an Metoprolol gelangen in die Muttermilch. Bei Verwendung therapeutischer Dosen würde ein Säugling, der täglich 1 l Muttermilch erhielte, weniger als 1 mg Metoprolol aufnehmen. Trotzdem sollten Kinder, die gestillt werden, sorgfältig auf Anzeichen einer Betablockade überwacht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die in klinischen Prüfungen am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen von Lopresor OROS waren Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel, Müdigkeit, Nausea, Diarrhoe und Magenschmerzen.
Mit anderen Metoprolol-Formulierungen (Lopresor®, Metoprololtartrat) wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet:

Zentrales und peripheres Nervensystem

Gelegentlich: Erschöpfungszustände, Schwindel, Kopfschmerzen.

Selten: Parästhesien, Muskelkrämpfe.

Kardiovaskuläres System

Gelegentlich: Bradykardie, orthostatische Hypotonie (gelegentlich mit Bewusstlosigkeit).

Selten: Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Öd­eme, Herzklopfen, Raynaud-Syndrom.

Vereinzelt: Überleitungsstörungen am Herzen, Präkordialschmerzen, Gangrän bei Patienten mit bereits bestehenden Durchblutungsstörungen.
Wie bei allen Antiarrhythmika kann es auch bei Behandlung von Rhythmusstörungen mit Betablockern zu arrhythmogenen Effekten kommen.

Psyche

Selten: Depressionen, herabgesetzte Aufmerksamkeit, Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit, Alpträume.

Vereinzelt: Persönlichkeitsveränderungen, Halluzinationen.

Gastrointestinaltrakt

Gelegentlich: Übelkeit und Erbrechen, Leibschmerzen.

Selten: Diarrhoe oder Obstipation.

Vereinzelt: Mundtrockenheit, veränderte Leberfunktionswerte, Hepatitis.

Haut und Anhangsgebilde

Selten: Exantheme (in Form von Urtikaria, psoriasiformen und dystrophischen Hautveränderungen).

Vereinzelt: Photosensibilität, vermehrte Schweissabsonderung, Haarausfall, Verschlechterung einer Psoriasis.

Respirationstrakt

Gelegentlich: Belastungsdyspnoe.

Selten: Bronchospasmus, auch bei Patienten ohne anamnestisch bekannte obstruktive Lungenerkrankungen.

Vereinzelt: Rhinitis.

Urogenitalsystem

Vereinzelt: Libido- und Potenzstörungen, Peyronie-Krankheit.

Sinnesorgane

Vereinzelt: Sehstörungen, verminderte Tränensekretion, Konjunktivitis, Ohrensausen und, in höherer als der empfohlenen Dosierung, Schwerhörigkeit.

Endokrinium und Stoffwechsel

Vereinzelt: Gewichtszunahme.

Blut

Vereinzelt: Thrombozytopenie.

Andere Organsysteme

Vereinzelt: Arthritis, Retroperitonealfibrose (wobei die Kausalität noch nicht geklärt ist).

Interaktionen

Die Wirkungen von Lopresor und anderen Antihypertonika auf den Blutdruck sind im Allgemeinen additiv. Patienten, die gleichzeitig ein in die Katecholaminspeicher entleerendes Medikament, einen anderen Betablocker (auch in Form von Augentropfen) oder einen MAO-Hemmer erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.

Prazosin
Die bei erstmaliger Verabreichung von Prazosin mögliche akute orthostatische Hypotonie kann bei Patienten, die bereits einen Betablocker einnehmen, verstärkt sein.

Clonidin
Soll bei einem Patienten, der gleichzeitig mit Clonidin und Lopresor behandelt wird, Clonidin abgesetzt werden, dann ist einige Tage zuvor die Behandlung mit Lopresor zu beenden, da der Blutdruckanstieg, der beim Absetzen von Clonidin auftreten kann, durch gleichzeitige Behandlung mit einem Betablocker möglicherweise verstärkt wird.

Kalziumantagonisten
Kalziumantagonisten wie Verapamil und Diltiazem können die durch Betablocker verursachte Senkung des Blutdrucks, der Herzfrequenz, der kardialen Kontraktilität und der atrioventrikulären Reizleitung verstärken. Kalziumantagonisten vom Verapamil-Typ (Phenylalkylamine) sollten nicht intravenös an Patienten verabreicht werden, die Lopresor erhalten, da unter diesen Umständen das Risiko eines Herzstillstandes besteht. Bei oraler Behandlung mit einem Kalziumantagonisten vom Verapamil-Typ in Kombination mit Lopresor sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden.

Klasse-I-Antiarrhythmika und Amiodaron
Amiodaron, Propafenon und andere Antiarrhythmika der Klasse I, wie Chinidin und Disopyramid, können die Wirkung von Betablockern auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Reizleitung verstärken.

Nitroglycerin
Nitroglycerin kann die blutdrucksenkende Wirkung von Lopresor verstärken.

Digitalisglykoside
Die gleichzeitige Anwendung von Digitalisglykosiden kann eine stake Bradykardie und/oder eine Verlängerung der atrioventrikulären Überleitungszeit verursachen.

Sympathomimetika
Adrenalin und andere Sympathomimetika (z.B. in Hustenmitteln, Nasen- oder Augentropfen) können bei gleichzeitiger Anwendung mit Betablockern hypertone Reaktionen auslösen. Bei beta1-selektiven Blockern - in therapeutischer Dosierung - ist dies jedoch unwahrscheinlicher, als bei nicht-selektiven Betablockern.

Insulin und orale Antidiabetika
Die Behandlung mit Betablockern kann bei Diabetikern, die Insulin verwenden, mit verstärkter oder verlängerter Hypoglykämie einhergehen. Betablocker können auch den blutzuckersenkenden Effekt der Sulfonylharnstoffe antagonisieren. Die Warnsymptome einer Hypoglykämie, besonders Tachykardie können verschleiert oder abgeschwächt werden. Dennoch sollten Diabetiker während der Behandlung mit Lopresor überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Diabetes-Kontrolle aufrecht erhalten bleibt (siehe « Vorsichtsmassnahmen»).

Nichtsteroidale Antirheumatika
Die gleichzeitige Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika, wie z.B. Indomethacin, kann die blutdrucksenkende Wirkung von Metoprolol abschwächen.

Lidocain (Xylocain)
Metoprolol kann die Clearance von Lidocain herabsetzen und dadurch dessen Wirkungen verstärken.

Narkosemittel
Einige Inhalationsnarkotika können die kardiodepressive Wirkung von Betablockern verstärken (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Enzyminduktion/-inhibition
Enzyminduktoren bzw. -inhibitoren können die Plasmakonzentrationen von Metoprolol beeinflussen. Rifampicin z.B. senkt die Plasmakonzentration von Metoprolol; durch Cimetidin kann sie erhöht werden.

Alkohol
Metoprolol kann die Pharmakokinetik von Alkohol verändern.

Überdosierung

Für Lopresor OROS gelten die gleichen Angaben wie für andere Formulierungen von Metoprolol. Zur Überdosierung von Lopresor OROS liegen keine Informationen vor.

Anzeichen und Symptome
Überdosierung (Intoxikation) mit Metoprolol kann zu schwerer Hypotonie, Sinusbradykardie, atrioventrikulärem Block, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Herzstillstand, Bronchospasmus, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Konvulsionen, Nausea, Erbrechen und Zyanose führen.
Gleichzeitige Einnahme von Alkohol, Antihypertonika, Chinidin oder Barbituraten verstärkt die Symptome.
Bei gewöhnlichen Metoprolol-Tabletten treten erste Anzeichen einer Überdosis 20 min bis 2 Stunden nach der Einnahme auf. Aufgrund pharmakokinetischer Daten lässt sich errechnen, dass bei Lopresor OROS die ersten Anzeichen wahrscheinlich 2-4 Stunden nach Einnahme auftreten.
Die Effekte einer starken Überdosierung können, trotz abnehmender Plasmakonzentration, mehrere Tage anhalten.

Behandlung
Der Patient ist in ein Krankenhaus - im Allgemeinen auf die Intensivstation - einzuweisen. Herzfunktion, Blutgase und biochemische Parameter im Blut sollten kontinuierlich überwacht werden. Gegebenenfalls sind Notfallmassnahmen wie künstliche Beatmung oder Herzschrittmacher einzuleiten. Auch Patienten, denen es nach einer geringen Überdosis offensichtlich gut geht, sind während mindestens 4 Stunden sorgfältig auf Vergiftungserscheinungen zu überwachen.
In den ersten 4 Stunden nach der Einnahme einer potentiell lebensbedrohlichen Lopresor-Überdosis ist künstliches Erbrechen einzuleiten oder eine Magenspülung vorzunehmen und/oder Aktivkohle zuzuführen, um das Medikament aus dem Gastrointestinaltrakt zu entfernen. Es ist unwahrscheinlich, dass Hämodialyse wesentlich zur Elimination von Metoprolol beiträgt.
Um einer starken Bradykardie entgegenzuwirken, kann Atropin (intravenös) verabreicht werden. Bei Bradykardie und Hypotonie sollte ein intravenöser Beta-Agonist wie Prenalterol oder Isoprenalin eingesetzt werden, wobei unter Umständen sehr hohe Dosen erforderlich sind, um die Betablockade aufzuheben. Zur Aufrechterhaltung des Blutdruckes können Dopamin, Dobutamin oder Noradrenalin verabreicht werden. Glukagon hat eine von den Betarezeptoren unabhängige positiv inotrope und chronotrope Wirkung auf das Herz und hat sich bei therapie­resistenter Hypertonie/Herzinsuffizienz infolge Betablo­cker-Überdosierung als wirksam erwiesen.
Diazepam ist Mittel der Wahl bei Konvulsionen. Ein Beta2-Agonist oder Aminophyllin können zur Aufhebung eines Bronchospasmus' eingesetzt werden. Um eine allfällige Herzrhythmusstörung feststellen zu können, ist der Patient während und nach der Verabreichung des Bronchodilatators zu überwachen.
Nach Überdosierung kann es zu einem Betablocker-Entzugsphänomen (siehe «Vorsichtsmassnahmen») kommen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Lopresor OROS/-mite sollten nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

IKS-Nummern

50439.

Stand der Information

April 2000.
RL88