Pharmakokinetik

Nach oraler Applikation wird Fosinopril (ein Prodrug) langsam absorbiert. Die Resorptionsrate beträgt 30–40%. Die orale Bioverfügbarkeit von Fosinopril beträgt ungefähr 25%. Die Hauptaufnahme erfolgt im proximalen Dünndarm (Duodenum/Jejunum). Die Menge der absorbierten Substanz wird durch Nahrung im Gastrointestinaltrakt nicht beeinflusst, die Absorptionsrate kann jedoch vermindert sein. Nach einmaliger und wiederholter Applikation waren die Flächen unter den Blutspiegelkurven (AUC) sowie die maximale Blutkonzentration (C) von Fosinopril direkt proportional zur verabreichten Dosis. Der maximale Blutspiegel wurde ungefähr nach 3 Stunden erreicht, parallel dazu kam es 3–6 Stunden nach Applikation zu einer maximalen Hemmung der Angiotensin I Pressorwirkung.

Distribution
Fosinoprilat besitzt eine starke Eiweissbindung (≥95%), hat ein relativ kleines Verteilungsvolumen (9,8 l/77 kg Körpergewicht, entspricht 0,13 l/kg) und wird kaum an zelluläre Komponenten im Blut gebunden. Fosinoprilat wird bei stillenden Müttern in sehr geringer Menge in der Muttermilch gefunden. Untersuchungen am Tier zeigten, dass Fosinopril und Fosinoprilat die Bluthirnschranke nicht passieren. Fosinoprilat passiert die Plazentaschranke am trächtigen Tier.

Metabolismus
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril kann eine Stunde nach der Applikation noch 1% unverändertes Fosinopril nachgewiesen werden. Im Plasma liegen 75% des verabreichten Fosinoprils als Fosinoprilat, 20–30% in Form eines inaktiven Glucuronidkonjugates und 1–5% in Form des aktiven Metaboliten para-Hydroxyfosinoprilat vor. Im Urin wurden 75% als Fosinoprilat und der Rest vorwiegend als Glucuronidkonjugat ausgeschieden. Letzteres hat keine ACE-Hemmwirkung. Bei gesunden Versuchspersonen und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Hydrolyse von Fosinopril zum aktiven Metaboliten Fosinoprilat rasch und vollständig. Bei eingeschränkter Leberfunktion wird das Ausmass der Hydrolyse nicht wesentlich reduziert.

Elimination
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril wurden ca. 16% der verabreichten Substanz mit dem Urin und 78% mit den Fäces (85% als Fosinoprilat) ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung wurde Fosinoprilat zu gleichen Teilen über die Leber (46%) und Nieren (44%) ausgeschieden. Bei normalen Versuchspersonen ist die Gesamtkörper-Clearance sehr gering (26–39 ml/min), wobei die renale Clearance ca. 17 ml/min und die nicht renale Clearance ca. 22 ml/min beträgt. Die geringe Clearance ist auf die hohe Eiweissbindung (95–99%) zurückzuführen. Qvon Fosinoprilat beträgt ca. 0,5. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Fosinoprilat bei hypertensiven Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion beträgt ca. 11,5 Stunden (nach wiederholter Verabreichung). In Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt die terminale Halbwertszeit 14 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <80 ml/min/1,73 m²) etwa halbiert, ändert sich aber durch den Grad der Niereninsuffizienz unwesentlich, da eine kompensatorische Ausscheidung über die Galle erfolgt. Absorption, Bioverfügbarkeit, Eiweissbindung und Biotransformation/Metabolismus waren vergleichbar mit nierengesunden Patienten.
Eine moderate Erhöhung der Plasma AUC-Spiegel (weniger als das Doppelte wie bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion) wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Stadien einer Niereninsuffizienz, einschliesslich Endstadiuminsuffizienz, beobachtet.
Bei Patienen mit eingeschränkter Leberfunktion (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist das Ausmass der Hydrolyse von Fosinopril kaum reduziert, obwohl die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt sein kann.
Bei älteren Patienten (65–74 Jahre) mit klinisch normaler Leber- und Nierenfunktion sind im Vergleich zu jüngeren Personen (20–35 Jahre) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fosinoprilat nicht signifikant unterschiedlich.