ZusammensetzungWirkstoffe
Estradioli valeras und Cyproteroni acetas.
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum 46 mg (weisse Dragees) bzw. 45 mg (rosa Dragees), Maydis amylum, Povidonum K25, Talcum, Magnesii stearas, Saccharum 34 mg (pro Dragee), Povidonum K90, Macrogolum 6000, Calcii carbonas, Peg montanate, Glycerolum 85 per centum (E422), Titanii dioxidum (E171), E172 (flavum), E172 (rubrum).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBei Frauen mit intaktem Uterus zur hormonellen Substitutionstherapie (HRT) bei klimakterischen Beschwerden, Rückbildungserscheinungen des Urogenitaltraktes sowie depressiven Verstimmungen im Klimakterium, bei Vorliegen vasomotorischer Symptome. Bei Patientinnen, bei welchen ausschliesslich urogenitale Beschwerden ohne gleichzeitige andere behandlungsbedürftige Östrogenmangelerscheinungen vorliegen, sollte eine topische Östrogentherapie durchgeführt und auf eine systemische HRT verzichtet werden.
Zur Prophylaxe oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.
Dosierung/AnwendungVom 5.–25. Zyklustag (1. Tag der Menstruation = 1. Zyklustag) täglich ein Dragee. Bei postmenopausalen Frauen, Frauen mit Amenorrhö oder Frauen, bei denen die Menstruation nur noch selten auftritt, kann, ggf. nach Ausschluss einer Schwangerschaft, mit der Einnahme an jedem beliebigen Tag begonnen werden, und zwar 1 weisses Dragee täglich über 11 Tage, gefolgt von 1 rosa Dragee über 10 Tage.
Nachdem die erste Packung aufgebraucht ist, wird eine Pause von 7 Tagen eingelegt, in der es, ein paar Tage, nachdem das letzte Dragee genommen wurde, zu einer menstruationsähnlichen Blutung kommt. Vier Wochen nach Einnahmebeginn, d.h. am gleichen Wochentag, wird mit der nächsten Packung Climen begonnen usw.
Die Dragees werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Die Dragees sollten vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit eingenommen werden.
Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
Vergessene Dragee-Einnahme
Wenn ein Dragee vergessen wird, sollte es eingenommen werden, sobald das Vergessen bemerkt wird. Falls mehr als 24 Stunden vergangen sind, muss kein zusätzliches Dragee eingenommen werden. Wurden mehrere Dragees vergessen, kann es zu unregelmässigen Blutungen kommen.
Verhalten bei Ausbleiben der Blutung
Mit zunehmender Dauer der Behandlung kommt es vermehrt zum Ausbleiben der Blutungen im einnahmefreien Intervall. Ist die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht zu ziehen, muss die Einnahme bis zu deren Ausschluss unterbrochen werden.
Verhalten bei Zwischenblutungen
Unter Behandlung mit Climen können, insbesondere während der ersten Monate, Zwischenblutungen auftreten. In diesem Fall ist die Einnahme fortzusetzen, um stärkere Entzugsblutungen zu vermeiden. Durch Gabe eines zusätzlichen Östrogens über 4–5 Tage kann versucht werden, die Zwischenblutungen zu beenden.
Sollten die Blutungen trotz dieser Zusatztherapie andauern, mehrere Zyklen nacheinander in unregelmässigen Abständen auftreten oder sich erstmalig nach bereits längerer Anwendung von Climen manifestieren, müssen organische Ursachen (z.B. submuköse Myome, Polypen) ausgeschlossen werden. Hierzu ist eine eingehende gynäkologische Untersuchung, ggf. einschliesslich Abrasio, angezeigt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.
Ältere Patientinnen
Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich ist.
Leberfunktionsstörungen
Climen wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung nicht speziell untersucht. Bei Frauen mit schwerer Lebererkrankung ist Climen kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörungen
Climen wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung nicht speziell untersucht, und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Kontraindikationen·Bestehendes oder Verdacht auf ein Mammakarzinom,
·bestehende oder Verdacht auf Sexualhormon-abhängige prämaligne oder maligne Erkrankung,
·unbehandelte Endometriumhyperplasie,
·nicht abgeklärte vaginale Blutung,
·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,
·schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben,
·vorausgegangene oder bestehende venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Hirninfarkt, Myokardinfarkt),
·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C),
·schwere Hypertriglyzeridämie,
·Porphyrie,
·Schwangerschaft und Stillzeit,
·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Climen.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenBesteht der Verdacht auf eine Schwangerschaft, muss die Einnahme bis zu deren Ausschluss unterbrochen werden.
Jeder HRT soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose
HRT-Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Falls während einer HRT eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung mit Climen sofort abgebrochen werden:
·Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf; hierzu gehören auch:
·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
·plötzliche Hörstörungen
·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
·Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus
·erkennbares Wachstum von Myomen
·Zunahme epileptischer Anfälle
·Schwangerschaft
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Climen wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:
·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
·benigne Brustveränderungen
·Endometriumhyperplasie (auch in der Anamnese)
·Leiomyome oder Endometriose
·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt „thromboembolische Erkrankungen")
·Migräne
·Hypertonie
·Diabetes mellitus
·Hypertriglyzeridämie
·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase
·Asthma
·Epilepsie
·systemischer Lupus erythematosus
·Chorea minor
·schwere chronische Depression
·Otosklerose
Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen-Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.
Tumorerkrankungen
Brustkrebs
Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% Konfidenzintervall (CI) 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (RR 1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (RR 1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (RR 2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: RR 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
Eine HRT erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.
Endometriumkarzinom
Die länger dauernde Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie oder eines Karzinoms. Nach Absetzen der Therapie könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens weitgehend reduziert wird.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle abnormaler Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen, einschliesslich Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHl-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Lebertumoren
In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Climen enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Hepatotoxische Wirkungen von Cyproteronacetat (CPA)
Direkte hepatotoxische Wirkungen, wie Ikterus, Hepatitis und Leberinsuffizienz, in einigen Fällen mit letalem Ausgang, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Tagesdosen von 200–300 mg CPA behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Fälle betraf Männer mit Prostatakarzinom. Diese toxischen Wirkungen sind dosisabhängig und treten üblicherweise mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auf. Deshalb sollten vor der Behandlung sowie während der Therapie bei Hinweisen auf hepatotoxische Effekte die Leberwerte bestimmt werden. Bestätigt sich die Hepatotoxizität, ist das Präparat abzusetzen, es sei denn, die Hepatotoxizität kann auf andere Ursachen, wie z.B. Tumormetastasen, zurückgeführt werden. In solchen Fällen soll die Behandlung mit dem Präparat jedoch nur fortgesetzt werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das Risiko übersteigt (siehe auch «Präklinische Daten»).
Thromboembolische Erkrankungen
Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die WHI-Studie zeigte bei postmenopausalen Frauen , welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]).
Das zerebrovaskuläre Risiko war in der WHI-Studie sowohl unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (RR 1,31 [95% CI 1,02–1,68]) als auch unter Östrogen-Monotherapie (RR 1,39 [95% CI 1,10–1,77]) erhöht.
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.
Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
Venöse Thromboembolien (VTE)
Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für VTE (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden.
Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).
Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 (95% CI 0,87–2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% CI 0,70–2,55).
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, erhebliches Übergewicht, systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.
Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies einige Wochen (4-6 Wochen) vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
Demenz
In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden mehr als 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.
Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, sind sorgfältig zu überwachen und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.
Nach Abklingen einer Virushepatitis (d.h. Normalisierung der Leberparameter) sollten etwa sechs Monate vergehen, bevor man Präparate wie Climen anwendet.
Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.
Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.
Bei Patientinnen, die neben Climen gleichzeitig blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, sollte der Blutdruck regelmässig kontrolliert werden.
Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
Frauen mit mässiger Hypertriglyceridämie benötigen eine spezielle Überwachung, da eine HRT zu einem weiteren Anstieg der Triglyceridwerte führen kann, wodurch das Risiko einer Pankreatitis erhöht ist.
Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Climen) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
Während einer HRT können bei einigen Patientinnen infolge der Östrogenstimulation unerwünschte Wirkungen auftreten, wie ungewöhnlich starke Blutungen. Häufige oder anhaltende irreguläre Blutungen sind Zeichen einer endometrialen Aktivität und müssen durch geeignete diagnostische Massnahmen abgeklärt werden, um organische Erkrankungen auszuschliessen.
Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.
Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
Bei Frauen mit einem hereditären Angioödem können exogene Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
Climen hat keine kontrazeptive Wirkung. Ggf. sind nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden einzusetzen.
Jedes Dragee von Climen enthält ungefähr 46 mg Laktose und 34 mg Saccharose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Fruktose-/Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz, sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenUm potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Climen
Enzyminduktoren
Eine erhöhte Clearance der Sexualhormone infolge einer Induktion hepatischer Enzyme kann zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen führen und dadurch die klinische Wirksamkeit vermindern sowie eventuell Blutungsunregelmässigkeiten verursachen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Topiramat, sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen nach wenigen Wochen.
Enzyminhibitoren
Starke und moderate CYP3A4 Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen.
Wirkstoffe mit unterschiedlichem Einfluss auf die Clearance von Sexualhormonen
Verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV Protease (z.B. Ritonavir) und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase (z.B. Nevirapine) sowie Kombinationen von beiden können die Plasmakonzentration von Östrogen oder Gestagenen erhöhen oder erniedrigen, wenn sie gleichzeitig mit einer HRT angewendet werden. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
Enterohepatischer Kreislauf
Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier nicht auszuschliessen.
Einfluss von Climen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Sexualhormone können auch die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder reduziert (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden.
Eine lnteraktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 μg Ethinylestradiol/150 μg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Piasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
Andere hormonale Kontrazeptiva und HRT wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares lnteraktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Climen neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
Beim Absetzen von Climen können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.
Sexualhormone können ausserdem die Wirkung oraler Antikoagulantien beeinflussen.
Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
Schwangerschaft, StillzeitClimen darf während Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Tritt unter Anwendung von Climen eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt/eine Ärztin zu konsultieren.
Die Gabe von Cyproteronacetat während der hormonsensiblen Differenzierungsphase der Genitalorgane (etwa ab Tag 45 der Gravidität) könnte bei männlichen Foeten Feminisierungserscheinungen verursachen. Bei neugeborenen männlichen Kindern, die in utero Cyproteronacetat ausgesetzt waren, wurden jedoch keine Zeichen einer Feminisierung beobachtet.
Climen sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion und die Milchqualität verändert sein können und geringe Wirkstoffmengen in die Muttermilch übergehen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEntsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Es sind für Climen aber keine unerwünschten Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen bekannt (siehe jedoch auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte WirkungenDie schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche bei Frauen unter HRT gemeldet wurden (Klasseneffekte). Inwieweit diese jeweils auch auf Climen zutreffen, ist nicht bekannt.
Die Häufigkeiten werden dabei definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'0000); Einzelfälle (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Mammakarzinom.
Einzelfälle: Endometriumkarzinom.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Einzelfälle: Gewichtsabnahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Stimmungsschwankungen, Depression.
Gelegentlich: Veränderungen der Libido (sowohl Abnahme als auch Zunahme), Nervosität.
Selten: Ängstlichkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schlafstörungen, Schwindel, Migräne.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen.
Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Blutdruckanstieg, venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Apoplex).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Blähungen, Bauchschmerzen, Nausea, Dyspepsie.
Gelegentlich: Erbrechen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: abnormale Leberfunktionstests.
Sehr selten: cholestatischer Ikterus.
Einzelfälle: Cholelithiasis (und andere Gallenblasenerkrankungen).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Pruritus.
Gelegentlich: Akne, Hirsutismus, Alopezie, Urtikaria.
Einzelfälle: Chloasma, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen.
Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten, Brustschmerzen, Blutungsanomalien (Menorrhagien, Metrorrhagien, Schmierblutungen, etc.).
Häufig: Unterleibsschmerzen, Fluor vaginalis, Grössenzunahme uteriner Myome, Vergrösserung der Brüste.
Selten: Dysmenorrhoe, prämenstruelles Syndrom.
Einzelfälle: Endometriumhyperplasie.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: periphere Ödeme, Asthenie.
Weitere unerwünschte Wirkungen, die bei Frauen unter Östrogenersatztherapie gemeldet wurden, für welche jedoch ein Zusammenhang mit Climen weder bestätigt noch ausgeschlossen werden kann: Erbrechen, Verschlechterung einer Porphyrie, generalisiertes Exanthem, allergische Kontaktdermatitis, Fibroadenome der Brust, Veränderungen des Zervixsekretes.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungWegen der sehr geringen akuten Toxizität der Wirkstoffe Estradiolvalerat und Cyproteronacetat ist bei versehentlicher einmaliger Einnahme eines Vielfachen der für die Therapie erforderlichen Dosierung, z.B. Einnahme einer oder mehrerer Packungen, nicht mit einem akuten Vergiftungsrisiko zu rechnen.
Eine akute Überdosierung kann mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Spannungsgefühl in den Brüsten und uterinen Blutungen einhergehen.
Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.
Es existiert kein spezifisches Antidot, die Behandlung muss ggf. symptomatisch erfolgen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G03HB01
Wirkungsmechanismus
Im Klimakterium fallen die Hormone des Follikels und des Corpus luteum im Ovar aus. Mit diesem Verlust kommt es neben dem Sistieren des Menstruationszyklus zu Ausfallerscheinungen mit subjektiven Beschwerden wie Hitzewallungen, Schweissausbrüchen, Schlafstörungen und depressiven Verstimmungen sowie zu einer nachteiligen Beeinflussung von Stoffwechselfunktionen. In diesem Zusammenhang sind Störungen des Knochenstoffwechsels, die zu einem zunehmenden Verlust an Knochenmasse führen, von besonderer Bedeutung.
Depressive Verstimmungen werden durch Climen jedoch nur dann günstig beeinflusst, wenn sie im Zusammenhang mit vasomotorischen Symptomen auftreten.
Estradiolvalerat ist als Prodrug von Estradiol-17β zu betrachten. Durch diese Substanz soll der Verlust der endogenen Estradiol-17β-Sekretion substituiert werden, der massgeblich für die genannten Ausfallerscheinungen ist. In Climen ist Estradiolvalerat zyklisch mit Cyproteronacetat kombiniert, um bei Frauen mit intaktem Uterus die mitogene Östrogenwirkung im Endometrium zu hemmen. Dadurch wird der Entstehung von Endometriumkarzinomen vorgebeugt.
Das in Climen enthaltene Gestagen Cyproteronacetat hat starke antiandrogene, antigonadotrope und gestagene Eigenschaften und eine schwache glukokortikoide Wirkung. Es lässt die Serumlipoproteinspiegel unbeeinflusst.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Siehe «Wirkungsmechanismus».
PharmakokinetikEstradiolvalerat
Absorption
Estradiolvalerat wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert und erreicht nach 1–3 Stunden seinen maximalen Plasmaspiegel. Die Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund eines ausgedehnten First pass-Metabolismus nur ca. 3%.
Steady State
Im Gegensatz zur einmaligen Einnahme wurden nach Mehrfach-Administration ungefähr zweimal höhere Estradiol-Serumspiegel beobachtet.
Die Estradiol-Konzentration variiert im Durchschnitt zwischen 30 (minimaler Spiegel) und 60 pg/ml (maximaler Spiegel). Estron, ein schwacher Metabolit von Östrogen, erreicht ungefähr 8mal, Estronsulfat ungefähr 150mal höhere Konzentrationen im Serum.
Distribution
Estradiol wird zu über 95% an Plasmaproteine gebunden. Die Östrogenwerte sind für etwa 24 Stunden deutlich erhöht.
Estradiol passiert die Plazentaschranke und tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.
Metabolismus
In der Darmwand und während der ersten Leberpassage bildet sich aus Estradiolvalerat das natürliche Estradiol. Estradiol wird zu Estron metabolisiert und dieses anschliessend zu zahlreichen weiteren Metaboliten abgebaut.
Elimination
Nach Metabolisierung erfolgt die Elimination von Estradiol im Wesentlichen in Form von Glucuronid- und Sulfat-Konjugaten, und zwar zu 90% über den Urin und zu 10% über die Faeces, wobei die Halbwertszeit 1 Tag beträgt. Estradiol unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.
Nach Abbruch der Therapie mit Climen kehren die Werte der Estradiol- und Estron-Spiegel innerhalb von 2–3 Tagen wieder auf die Ausgangswerte zurück.
Cyproteronacetat
Absorption
Cyproteronacetat wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert und ist vollständig bioverfügbar.
Steady State
Bei täglich wiederholter Gabe ist für Cyproteronacetat mit einem 2- bis 4-fachen Anstieg der minimalen Plasmaspiegel zu rechnen. Das Fliessgleichgewicht («Steady state») von Cyproteronacetat wird nach 8–10 Tagen erreicht.
Distribution
Für Cyproteronacetat liegen keine Daten vor, doch ist bekannt, dass die Plasmaproteinbindung anderer Gestagene 90% übersteigt.
Basierend auf den Ergebnissen von Tierstudien kann eine vorübergehende, jedoch vergleichsweise ausgeprägte Anreicherung von Cyproteronacetat im Fettgewebe erwartet werden. Über einen möglichen Einfluss des Fettgewebs-Anteiles am Körpergewicht der Patientinnen auf die Verweildauer von Cyproteronacetat im Körper liegen jedoch keine ausreichenden Daten vor.
Cyproteronacetat passiert die Plazentaschranke und tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.
Metabolismus
Cyproteronacetat (CPA) wird in der Leber annähernd vollständig metabolisiert. Als Hauptmetabolit im Blut wurde 15β-OH-CPA identifiziert, welches über CYP3A4 gebildet wird.
Elimination
Cyproteronacetat wird im Wesentlichen in Form seiner Metaboliten ausgeschieden, und zwar zu 30% über die Nieren und zu 70% über die Leber. Die Elimination erfolgt biphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit von 2–3 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Climen wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Eingeschränkte Leberfunktion: Die Pharmakokinetik von Climen wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der metabolische Abbau von Östrogenen und Gestagenen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Präklinische DatenEstradiolvalerat
Präklinische Untersuchungen mit Estradiol und Kombinationen aus Estradiol und Gestagenen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.
Cyproteronacetat
Systemische Toxizität
Präklinische Daten von Cyproteronacetat zeigten kein spezifisches Risiko für den Menschen basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität nach wiederholter Dosierung.
Genotoxizität und Karzinogenität
Anerkannte Prüfmethoden der Genotoxizität von CPA ergaben negative Ergebnisse. In weitergehenden Prüfungen konnte jedoch nachgewiesen werden, dass CPA in Hepatozyten von Ratten und Affen sowie in frisch isolierten humanen Hepatozyten zur Adduktbildung mit DNA (und zu einem Ansteigen der DNA-Reparaturrate) führt.
In Leberzellen von Hunden war der DNA-Addukt-Level äusserst tief.
Diese DNA-Adduktbildung trat bei systemischen Expositionen auf, die Dosierungen entsprechen, wie sie für CPA in der Klinik empfohlen werden. Eine in vivo bei weiblichen Ratten beobachtete Folge der Verabreichung von CPA war das gehäufte Auftreten fokaler, möglicherweise präneoplastischer Leberläsionen mit veränderten zellulären Enzymen sowie eine erhöhte Mutationsfrequenz bei transgenen Ratten, die ein bakterielles Gen als Mutationsziel trugen.
Die klinische Erfahrung und gut durchgeführte epidemiologische Studien sprechen beim Menschen nicht für eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren unter der empfohlenen Dosierung. Auch haben Untersuchungen zur Tumorigenität von Cyproteronacetat bei Nagern keinen Hinweis auf ein spezifisches tumorigenes Potential im Vergleich zu anderen Sexualsteroiden ergeben.
Es muss bedacht werden, dass Sexualsteroide das Wachstum gewisser hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Die Blutsenkungsgeschwindigkeit kann sich erhöhen, ohne dass eine Krankheit vorliegt. Dies beruht auf Verschiebungen der einzelnen Plasmaproteinfraktionen. Auch ein Ansteigen der Serumkupfer- und -eisenwerte sowie der alkalischen Leukozytenphosphatase wurde beschrieben.
Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse. Die Veränderungen bleiben im Allgemeinen innerhalb des Referenzbereichs.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
Zulassungsnummer51206 (Swissmedic).
PackungenKalenderpackungen zu 1× 21 und 3× 21 Dragees (B)
ZulassungsinhaberinBayer (Schweiz) AG, Zürich.
Stand der InformationMai 2020.
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