Tabletten/Ampullen

Antihypertonikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Enalapril Maleat (Tabletten), Enalaprilat (Injektion).

Reniten

Tabletten zu 20 mg (mit Bruchrille).

Reniten mite

Tabletten zu 10 mg (mit Bruchrille).

Reniten submite

Tabletten zu 5 mg (mit Bruchrille).

Reniten i.v.
Enalaprilat 1 mg; Natr. chlorid 6,2 mg, Natr. hydroxid q.s. ad pH 7, Conservans: Alcohol benzylicus 9 mg, et aqua ad inject. q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Reniten (Enalapril Maleat) ist das Maleatsalz des Enalaprils, eines Abkömmlings zweier Aminosäuren, nämlich des L-Alanins und des L-Prolins. Nach oraler Verabreichung wird Enalapril schnell resorbiert und danach zu Enalaprilat hydrolysiert, das ein spezifischer, langwirksamer, nicht sulfhydrylhaltiger Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) ist.

Hypertonie
Reniten ist bei der Behandlung aller Schweregrade der Hypertonie wirksam. In der Regel als Monotherapie. Wenn die Blutdruckeinstellung ungenügend ist, kann Reniten zusammen mit einem Diuretikum und/oder einem Betablocker verabreicht werden. Die Gefahr einer thiazidinduzierten Hypokaliämie und Hyperurikämie ist unter Reniten nachgewiesenermassen minimal.
Reniten moduliert einen spezifischen physiologischen Mechanismus, nämlich das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, das bei der Blutdruckregulierung eine wichtige Rolle spielt.
Die Wirkung setzt bei Reniten innert einer Stunde nach Verabreichung ein, und der Effekt hält im allgemeinen 24 Stunden lang an.

Herzinsuffizienz
Reniten bewirkt eine Reduktion der Arbeitsbelastung des Herzens (preload und afterload). Das Herz erbringt dadurch eine wirksamere Pumpleistung mit erhöhtem Herzminutenvolumen und die bei Patienten mit Herzinsuffizienz gewöhnlich erhöhte Herzfrequenz sinkt. Besonders initial kann eine Hypotonie auftreten (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Die Belastungstoleranz kann sich häufig erhöhen, wodurch die Patienten ihre alltäglichen Verrichtungen leichter ausführen können.
In einer multizentrischen, placebokontrollierten Doppelblindstudie wurde die Wirkung von Reniten bei 6797 Patienten mit links-ventrikulärer Dysfunktion (SOLVD) untersucht.
2569 Patienten mit allen Schweregraden einer symptomatischen Herzinsuffizienz (vorwiegend leicht und mittelschwerer Ausprägung, Klasse II und III nach den Kriterien der NYHA) wurden im «Behandlungsarm» und 4228 Patienten mit asymptomatischer links-ventrikulärer Dysfunktion im «Präventionsarm» randomisiert. Kombiniert man die Ergebnisse beider Interventionsarme, zeigt sich ein insgesamt vermindertes Risiko der Entwicklung bedeutsamer ischämischer Insulte. Reniten senkte bei Patienten mit links-ventrikulärer Dysfunktion die Inzidenz von Myokardinfarkten und die Anzahl der Spitaleinweisungen wegen instabiler Angina Pectoris.
Darüber hinaus beugte Reniten im «Präventionsarm» signifikant der Entwicklung einer symptomatischen Herzinsuffizienz vor und verringerte die Häufigkeit von Spitaleinweisungen wegen Herzinsuffizienz.
Im «Behandlungsarm» senkte Reniten als adjuvante Therapie zur konventionellen Behandlung signifikant die Mortalität und die Anzahl der Spitaleinweisungen infolge Herzinsuffizienz und verbesserte den Status nach NYHA-Klassifikation.
In einer ähnlichen Studie (CONSENSUS Trial) bei 253 Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse IV) senkte Reniten als Zusatz zur konventionellen Therapie signifikant die Mortalität und zeigte eine Verbesserung der Symptome.

Pharmakokinetik

Reniten wird schnell resorbiert, wobei die Spitzenwerte der Enalapril-Konzentrationen im Serum innert einer Stunde erreicht werden. Aufgrund der im Urin wiedergefundenen Substanzmengen beträgt die Enalapril-Resorption aus oralem Enalapril Maleat ungefähr 60%.
Nach der Resorption wird Reniten schnell und weitgehend zu Enalaprilat hydrolysiert, das die eigentliche Wirksubstanz darstellt. Die Spitzenkonzentrationen im Serum für Enalaprilat treten 3 bis 4 Stunden nach einer oralen Dosis von Reniten ein. Reniten wird primär durch die Nieren ausgeschieden. Die Hauptkomponenten im Urin sind Enalaprilat, entsprechend ca. 40% der verabreichten Dosis, und unverändertes Enalapril. Ausser der Umwandlung zu Enalaprilat finden sich keine Anzeichen für einen signifikanten Stoffwechsel von Reniten. Die Kurve der Enalaprilat-Serumkonzentrationen zeigt eine verlängerte terminale Phase, die offenbar mit der Bindung an ACE zusammenhängt. Bei Personen mit normaler Nierenfunktion stabilisieren sich die Enalaprilat-Serumkonzentrationen am vierten Tag seit Beginn der Gabe von Reniten (Steady State). Die Halbwertszeit für das nach multiplen Dosen von Reniten kumulierte Enalaprilat beträgt 11 Stunden. Die Nahrung im Gastrointestinaltrakt beeinflusst die Resorption von Reniten nicht. Resorption und Hydrolyse von Enalapril sind im empfohlenen therapeutischen Bereich dosisunabhängig.
Die intravenöse Darreichungsform von Reniten, - Reniten i.v. -, enthält Enalaprilat, den aktiven Metaboliten des oral verabreichten Enalapril-Maleats. Die Bioverfügbarkeit des Enalaprilats (die wirksame Komponente) nach oraler Gabe von Reniten (Enalapril) beträgt etwa 27%. Enalaprilat wird nach oraler Verabreichung schlecht resorbiert, ist aber nach intravenöser Verabreichung innerhalb weniger Minuten wirksam.
Nach Verabreichung intravenöser Einzeldosen von 2,5, 5 und 10 mg Enalaprilat bei gesunden Probanden ergaben sich polyexponentielle Enalaprilat-Serumkonzentrationen für alle Dosierungen, mit einer verlängerten terminalen Phase ähnlich wie die Enalaprilat-Serumspiegel nach oraler Verabreichung von Enalapril Maleat. Alle drei Dosierungen führten zu derselben terminalen Serumkonzentration. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) nahm daher weniger als proportional zur Dosis zu.
Intravenös verabreichtes Enalaprilat wird zu mehr als 90% der verabreichten Dosis unverändert ausgeschieden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reniten Tabletten

Belegte Indikationen
Alle Schweregrade der essentiellen Hypertonie.
Renovaskuläre Hypertonie.
Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz.
Behandlung der asymptomatischen linksventrikulären Dysfunktion mit einer Auswurffraktion von weniger als 35% und damit Prävention der symptomatischen Herzinsuffizienz.

Reniten i.v.

Belegte Indikationen
Für eine Kurzzeitbehandlung, wenn eine perorale Therapie nicht in Frage kommt:
Alle Schweregrade der essentiellen Hypertonie.
Renovaskuläre Hypertonie.
Chronische Herzinsuffizienz.
Das Präparat soll jedoch nicht eingesetzt werden bei der hypertensiven Krise und bei akuter schwerer Herzinsuffizienz.

Dosierung/Anwendung

Orale Anwendung
Die Resorption von Reniten wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Reniten kann vor, während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Essentielle Hypertonie
Die Anfangsdosis beträgt bei leichter Hypertonie 10 mg, bei anderen Schweregraden der Hypertonie 20 mg täglich; sie wird einmal täglich verabreicht.
Als übliche Erhaltungsdosis wird einmal täglich eine Tablette zu 20 mg eingenommen. Die Dosierung sollte den Bedürfnissen des Patienten angepasst werden, eine Maximaldosis von 40 mg pro Tag jedoch nicht überschritten werden.

Dosierung bei älteren Patienten
Ältere hypertensive Patienten können u.U. eine ausgeprägtere Reaktion auf Enalapril aufweisen als jüngere Patienten, weshalb die Anfangsdosierung üblicherweise 10 mg täglich nicht überschreiten sollte. Es ist darauf zu achten, dass die Dosierung der Nierenfunktion angepasst ist, da diese den wichtigsten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter in dieser Gruppe darstellt (siehe «Dosierung bei Niereninsuffizienz»).

Renovaskuläre Hypertonie
Da bei diesen Patienten Blutdruck und Nierenfunktion besonders empfindlich auf eine ACE-Hemmung reagieren können, soll mit einer niedrigen Initialdosis begonnen werden (z.B. 5 mg oder weniger). Die Dosierung sollte dann den Bedürfnissen des Patienten angepasst werden. Die meisten Patienten sprechen auf 1 Tablette zu 20 mg, einmal täglich eingenommen, an.

Gleichzeitige Behandlung mit Diuretika bei Hypertonie
Eine symptomatische Hypotonie kann nach der Initialdosis von Reniten auftreten, vor allem bei Patienten, die mit Diuretika vorbehandelt wurden. Da diese Patienten einen Volumen- oder Natriummangel aufweisen können, ist entsprechende Vorsicht geboten. Vor dem Beginn der Behandlung mit Reniten sollten die Diuretika 2-3 Tage abgesetzt werden. Falls dies nicht möglich ist, empfiehlt sich eine niedrige Anfangsdosis von Reniten (5 mg oder weniger), um die initiale Blutdruckreaktion zu beobachten. Die Erhaltungsdosis sollte dann den Bedürfnissen des Patienten angeglichen werden.

Dosierung bei Niereninsuffizienz
Im allgemeinen sollte das Intervall zwischen den Enalaprildosen verlängert und/oder die Dosierung reduziert werden.

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Nierenfunktion   Kreatinin-Clearance   Anfangsdosis 
----------------------------------------------------
leicht           von 31                             
eingeschränkt    bis 80 ml/min           5-10 mg/Tag
mässig           von 11                             
eingeschränkt    bis 30 ml/min         2,5-5  mg/Tag
stark            10 ml/min             2,5 mg       
eingeschränkt    oder weniger          Dialysetag*  
(normalerweise                                      
werden diese                                        
Patienten                                           
dialysiert)**                                       
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Herzinsuffizienz
Die Anfangsdosierung bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer links-ventrikulärer Dysfunktion beträgt 2,5 mg (½ Tablette Reniten submite) und sollte unter genauer medizinischer Überwachung verabreicht werden, um die initiale Auswirkung auf den Blutdruck zu beobachten. Reniten kann bei der Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz mit Diuretika und mit Digitalis angewendet werden.
Nach erfolgreicher Einleitung der Therapie soll die Dosierung entsprechend der Reaktion des Patienten bis zur üblichen Erhaltungsdosierung von 20 mg erhöht werden. Diese kann als einmal tägliche oder aufgeteilte Gabe verabreicht werden. Die Anpassung kann über einen Zeitraum von 2-4 Wochen erfolgen. Verbleibende Symptome einer Herzinsuffizienz können eine raschere Dosisanpassung erfordern.
Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz konnte mit diesem Dosierungsschema eine Reduktion der Mortalität gezeigt werden.
Blutdruck und Nierenfunktion sollten vor und nach der Behandlung mit Reniten (siehe «Vorsichtsmassnahmen») überwacht werden, weil Hypotonie und (in selteneren Fällen) dadurch bedingte Nierenstörungen beobachtet worden sind.
Wenn möglich sollte die Dosierung des Diuretikums vor Therapiebeginn reduziert werden. Das Auftreten einer Hypotonie nach der Anfangsdosis von Reniten impliziert nicht, dass sich während einer Dauertherapie mit Reniten eine Hypotonie wiederholen muss, und schliesst eine fortlaufende Behandlung mit dem Medikament nicht aus. Serumkalium sollte ebenfalls überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Intravenöse Anwendung
Nur Kurzzeitbehandlung, wenn eine perorale Therapie nicht in Frage kommt.
Die Wirkung setzt innerhalb weniger Minuten ein. Der maximale Effekt auf den Blutdruck und die hämodynamischen Parameter wird gewöhnlich innerhalb von 4 Stunden beobachtet. Es wurden keine Studien mit intravenöser Verabreichung länger als 7 Tage durchgeführt.

Verabreichung
Es ist besonders wichtig, jede Dosis über mindestens 5 Minuten und bei Herzinsuffizienz bevorzugt über 1 Stunde mit häufigen Kontrollen des Blutdrucks zu verabreichen, sodass mögliche unerwünschte Wirkungen wie z.B. Hypotonie so früh wie möglich unter Kontrolle gebracht werden können.

Hypertonie
Die empfohlene Anfangsdosis für Reniten i.v. ist 1 mg intravenös verabreicht während mindestens 5 Minuten.
Falls nach einer Stunde die klinische Wirkung ungenügend ist, kann eine weitere Dosis von 1 oder 2 mg über 5 Minuten intravenös verabreicht werden. Weitere Dosierungsanpassungen und darauffolgend die Erhaltungsdosis sollten im Abstand von 6 Stunden erfolgen.
Bei der Umstellung oral/i.v. und umgekehrt soll die ca. 27% Bioverfügkarkeit von Enalaprilat (einer oral verabreichten Dosis) in Betracht gezogen werden.
Beim Umstellen von der intravenösen auf die Tablettenform von Reniten sollte die Anfangsdosis 5-10 mg einmal oder zweimal täglich sein.

Herzinsuffizienz
Unbeachtet einer vorangehenden oralen Verabreichung, beträgt die Anfangsdosis einer Reniten Injektion bei Herzinsuffizienz 0,5 mg, intravenös verabreicht während mindestens 5 Minuten, bevorzugt aber über 1 Stunde mit häufigen Kontrollen des Blutdrucks.
Falls nach einer Stunde die klinische Wirkung ungenügend ist, kann eine weitere Dosis von 0,5 oder 1 mg intravenös in gleicher Weise verabreicht werden. Weitere Dosierungsanpassungen und die darauffolgende Erhaltungsdosis sollten im Abstand von 6 Stunden erfolgen.
Beim Umstellen von der intravenösen auf die Tablettenform von Reniten sollte die Anfangsdosis 2,5-5 mg ein- oder zweimal täglich sein.

Spezielle Dosierungsanweisungen für die parenterale Form

Hypertensive Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die empfohlene Anfangsdosis für Reniten i.v. für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beträgt 0,5 mg intravenös verabreicht über mindestens 5 Minuten.
Falls nach einer Stunde die klinische Wirkung ungenügend ist , kann eine weitere Dosis von 0,5 oder 1 mg intravenös über 5 Minuten verabreicht werden. Weitere Dosierungsanpassungen und die darauffolgende Erhaltungsdosis sollten im Abstand von 6 Stunden erfolgen.
Beim Umstellen von der intravenösen auf die Tablettenform von Reniten sollte die Anfangsdosis 2,5-5 mg ein- oder zweimal täglich sein.

Hypertensive Patienten unter diuretischer Therapie und Patienten mit renovaskulärer Hypertonie
Die empfohlene Anfangsdosis ist 0,5 mg intravenös verabreicht während mindestens 5 Minuten.
Falls nach einer Stunde die klinische Wirkung ungenügend ist, kann eine weitere Dosis von 0,5 oder 1 mg intravenös über 5 Minuten verabreicht werden. Weitere Dosierungsanpassungen und die darauffolgende Erhaltungsdosis sollten im Abstand von 6 Stunden erfolgen.
Beim Umstellen von der intravenösen auf die Tablettenform von Reniten sollte die Anfangsdosis 2,5-5 mg ein- oder zweimal täglich sein.

Dosis und Verabreichung von Reniten i.v.

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                        Hypertonie                  
----------------------------------------------------
           Essentiell   Eingeschränkte   Spezielle  
                        Nierenfunktion   Gruppe**   
Anfangs-   1 mg über    0,5 mg über      0,5 mg über
dosis*     5 min        5 min            5 min      
Dosis-     alle 6       alle 6           alle 6     
intervall  Stunden      Stunden          Stunden    
Maximal-   5 mg/        2 mg/            5 mg/      
dosis      Einzeldosis  Einzeldosis      Einzeldosis
           20 mg/Tag    10 mg/Tag        20 mg/Tag  
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           Herzinsuffizienz                         
----------------------------------------------------
Anfangs-   0,5 mg über                              
dosis*     60 min                                   
Dosis-     alle 6                                   
intervall  Stunden                                  
Maximal-   2 mg/                                    
dosis      Einzeldosis                              
           10 mg/Tag                                
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Kompatibilität und Stabilität
Reniten i.v. gemischt mit den folgenden Lösungsmitteln behält seine volle Aktivität bei Raumtemperatur während 24 Stunden:
5% Dextrose,
0,9% Natrium-Chlorid,
0,9% Natrium-Chlorid in 5% Dextrose,
5% Dextrose in Ringer-Lactatlösung.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Reniten ist bei Patienten, die auf irgendeinen Bestandteil dieses Präparats überempfindlich reagieren, bei Patienten mit hereditärem oder idiopathischem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein angioneurotisches Ödem entwickelt hatte, kontraindiziert.

Vorsichtsmassnahmen

Symptomatische Hypotonie
Selten wurde bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Sie tritt bei Hypertonikern mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf, wenn der Patient an einem Volumenmangel leidet, z.B. infolge einer vorangehenden Diuretikatherapie, einer Diät mit eingeschränkter Kochsalzzufuhr, einer Dialysebehandlung oder nach Durchfällen und Erbrechen (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz - mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz - wurde eine symptomatische Hypotonie nicht selten beobachtet. Diese kann besonders bei schwererer Herzinsuffizienz (charakterisiert durch hohe Dosen von Schleifendiuretika, Hyponatriämie und funktionelle Niereninsuffizienz) auftreten. Bei diesen Patienten soll die Einleitung der Behandlung sowie eine Anpassung der Dosierung von Reniten und/oder eines zusätzlichen Diuretikums unter enger medizinischer Kontrolle erfolgen.
Ähnliche Überlegungen gelten für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein übermässiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zu einem zerebrovaskulären Insult führen kann.
Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient flach gelagert werden. Der Ersatz des Volumenmangels kann notwendig werden; er kann durch orale Flüssigkeitsaufnahme oder mittels intravenöser physiologischer Kochsalzlösung erfolgen. Die Behandlung mit Reniten kann gewöhnlich nach der Wiederherstellung eines ausreichenden Blutvolumens und Blutdruckes fortgesetzt werden.
Bei gewissen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem oder niedrigem Blutdruck kann unter Reniten eine zusätzliche Senkung des systemischen Blutdrucks erfolgen. Dieser Effekt ist voraussehbar, und er stellt gewöhnlich keinen Grund zum Absetzen der Therapie dar. Geht die Hypotonie mit Symptomen einher, kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Diuretika und/oder Reniten erforderlich werden.

Aortastenose/Hypertrophische Kardiomyopathie
Wie alle Vasodilatatoren, sollten ACE-Hemmer Patienten mit Obstruktion im Ausflusstrakt des linken Ventrikels mit Vorsicht verabreicht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei gewissen Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine während der Behandlung mit Reniten auftretende Hypotonie eine weitere Verschlechterung der Nierenfunktion bewirken. Akutes Nierenversagen, meist reversibel, ist in solchen Fällen schon beobachtet worden.
Patienten mit Niereninsuffizienz benötigen möglicherweise eine Dosisreduktion und/oder eine weniger häufige Verabreichung des Medikaments (siehe «Dosierung»). Gewisse Hypertoniker ohne Anzeichen einer vorbestehenden Nierenkrankheit zeigten ein meist geringfügiges und gewöhnlich vorübergehendes Ansteigen des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins, wenn Reniten zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Eine Reduktion der Dosis und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Reniten können notwendig werden.

Renovaskuläre Hypertonie
Reniten kann angewendet werden, falls ein chirurgischer Eingriff nicht in Frage kommt oder vor einem solchen. Bei gewissen Patienten mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere wurde eine Erhöhung der Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte beobachtet, die bei Abbruch der Behandlung reversibel war. Diese Beobachtung trifft besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu und konnte mit der funktionellen Bedeutung von Angiotensin II für die Aufrechterhaltung des glomerulären Filtrationsdruckes in Zusammenhang gebracht werden.

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern - Reniten eingeschlossen - behandelt wurden, sind selten angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx beobachtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Reniten sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig vüberwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Bei Schwellungen, die auf Gesicht und Lippen beschränkt waren, besserte sich der Zustand im allgemeinen ohne Behandlung. Oft erwiesen sich aber Antihistaminika zur Linderung der Symptome als nützlich.
Angioneurotisches Ödem mit Larynxödem zusammen kann lebensbedrohlich sein. Sind Zunge, Glottis oder Larynx betroffen, was die Gefahr einer Atemwegsobstruktion in sich birgt, so sollten sofort adäquate therapeutische Massnahmen ergriffen werden, welche die subkutane Injektion einer Lösung von Adrenalin 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Massnahmen zur Sicherstellung eines offenen Atemwegs einschliessen können.
Patienten, welche ein Angioödem ohne Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie in ihrer Anamnese aufweisen, könnten einem höheren Risiko ausgesetzt sein, dass durch die Therapie mit einem ACE-Hemmer ein Angioödem ausgelöst würde (siehe «Kontraindikationen»).

Anaphylaktische Reaktionen während Hymenoptera Desensibilisierung
In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung mit Insektengift aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der Desensibilisierung vorübergehend unterbrochen wurde. In solchen Fällen darf der ACE-Hemmer überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Patienten unter Hämodialyse
Bei Patienten, die mit «High-Flux»-Membranen (z.B. AN69®) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt worden sind, wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Bei diesen Patienten sollten andere Membrantypen oder ein Antihypertonikum einer anderen Substanzklasse in Betracht gezogen werden.

Husten
Husten wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern beobachtet. Charakteristisch ist es ein unproduktiver, resistenter Husten, der nach Absetzen der Therapie reversibel ist. Bei der Differentialdiagnose des Hustens sollte die ACE-Hemmer-Therapie berücksichtigt werden.

Therapieumstellung von Patienten unter Betablocker-Behandlung
Die Behandlung mit Betablockern sollte nicht abrupt unterbrochen werden: ihre Dosierung soll nach Beginn der Behandlung mit Reniten ausschleichend titriert werden (siehe Fachinformation des Betablockers).

Chirurgie/Anästhesie
Bei grosschirurgischen Eingriffen oder während der Anästhesie mit Mitteln, die eine Hypotonie bewirken, blockiert Reniten die Angiotensin-II-Bildung, die Renin-Freisetzung sekundär ausgleichend. Eine Hypotonie, bei der dieser Mechanismus als Ursache angenommen wird, kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Serumkalium
Siehe «Interaktionen».

Hypoglykämie bei Diabetikern
Siehe «Interaktionen».

Einfluss auf die Reaktionsfähigkeit
Eine Senkung des Blutdrucks kann die Konzentrationsfähigkeit und das Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt im verstärkten Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.

Anwendung in der Pädiatrie
Reniten wurde bei Kindern nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie D.
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen.
Reniten soll in der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden.
Falls eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Reniten abgesetzt werden, ausser wenn die Therapie für die Mutter als lebenswichtig erachtet wird.
ACE-Hemmer können fetale und neonatale Morbidität und Mortalität verursachen, wenn sie im zweiten oder dritten Trimester verabreicht werden.
Der Einsatz von ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Trimesters wurde mit fetalen und neonatalen Schädigungen einschliesslich Hypotonie, Nierenversagen, Hyperkaliämie und/oder Schädelhypoplasien beim Neugeborenen assoziiert.
Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusam-menhang mit einer erniedrigten fetalen Nierenfunktion steht und die Kontrakturen der Gliedmassen sowie kraniofaziale Missbildungen und die Entwicklung hypoplastischer Lungen nach sich ziehen kann. In jenen sehr seltenen Ausnahmefällen, wo der Arzt dennoch den Einsatz eines ACE-Hemmers in der Schwangerschaft erwägt (weil andere Präparate ungenügend wirksam oder kontraindiziert sind) muss die Patientin über die potentielle Gefährdung des Fetus in Kenntnis gesetzt werden.
Es ist nicht bekannt, ob auf das 1. Trimenon beschränkte Exposition nachteilige Wirkungen auf Embryo und Fetus haben kann.
In jenen sehr seltenen Fällen, wo der Einsatz eines ACE-Hemmers während der Schwangerschaft unumgänglich ist, sollten in regelmässigen Abständen Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um intraamniotische Veränderungen zu beurteilen.
Falls eine Oligohydramnie festgestellt wird, sollte Reniten abgesetzt werden, ausser wenn die Therapie für die Mutter als lebenserhaltend erachtet wird.
Arzt und Patient sollten sich aber bewusst sein, dass eine Oligohydramnie auftreten kann, wenn der Fetus schon irreversible Dauerschäden hat.
Neugeborene, deren Mütter Reniten während der Schwangerschaft eingenommen haben, sollten sorgfältig bezüglich Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden.
Reniten, das die Placentarschranke passiert, wurde z.T. erfolgreich durch Peritonealdialyse aus dem Neugeborenen-Kreislauf entfernt. Theoretisch könnte dies auch durch eine Austauschtransfusion erreicht werden.
Enalapril und Enalaprilat werden in Spuren in die Muttermilch ausgeschieden. Bei der Verschreibung von Reniten an stillende Mütter ist Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit der Anwendung von Reniten in Zusammenhang gebracht:
Häufige klinische Nebenwirkungen waren Schwindelgefühle, Kopfschmerzen und Husten; Müdigkeit und Asthenie wurden bei 2-3% der Patienten erwähnt. Andere unerwünschte Wirkungen traten bei weniger als 2% der Patienten auf, dazu zählen Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Synkope, Brechreiz, Durchfall, Muskelkrämpfe und Hautausschläge.
Zu den seltenen Nebenwirkungen zählen Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen und Oligurie.

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern - Reniten eingeschlossen - behandelt wurden, sind selten angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx beobachtet worden (siehe «Anwendungseinschränkungen»). Reniten sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Bei Schwellungen, die auf Gesicht und Lippen beschränkt waren, besserte sich der Zustand im allgemeinen ohne Behandlung. Oft erwiesen sich aber Antihistaminika zur Linderung der Symptome als nützlich.
Angioneurotisches Ödem mit Larynxödem zusammen kann lebensbedrohlich sein. Sind Zunge, Glottis oder Larynx betroffen, was die Gefahr einer Atemwegsobstruktion in sich birgt, so sollten sofort adäquate therapeutische Massnahmen ergriffen werden, welche die subkutane Injektion einer Lösung von Adrenalin 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Massnahmen zur Sicherstellung eines offenen Atemwegs einschliessen können.
Sehr selten auftretende klinische Nebenwirkungen, beobachtet entweder in kontrollierten klinischen Studien oder nach Markteinführung des Medikamentes, umfassen:

Herz-Kreislauf-System: Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult, möglicherweise als Folge übermässiger Hypotonie bei Hochrisiko-Patienten (siehe «Vorsichtsmassnahmen»), Thoraxschmerzen, Palpitationen, Rhythmusstörungen, Angina pectoris, Raynaud-Syndrom.

Verdauungssystem: Ileus, Pankreatitis, Leberversagen, hepatozelluläre oder cholestatische Hepatitis, Gelbsucht, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, Anorexie, Stomatitis.

Nervensystem/Psyche: Depression, Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Vertigo, abnormes Träumen.

Atemsystem: Bronchospasmen/Asthma, Dyspnoe, Rhinorrhoe, Halsentzündung und Heiserkeit, Pneumonie, Bronchitis, Lungeninfiltrate.

Haut: Diaphoresis, Erythema multiforme, Dermatitis exfoliativa, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Hyperhydrosis, Pemphigus, Pruritus, Urtikaria, Alopezie.

Andere: Impotenz, Erröten, Geschmacksbeeinträchtigung, Tinnitus, Glossitis, Sehstörungen, Abschwächung der Libido, Mundtrockenheit.
Ein Komplex von Symptomen, welcher einige oder alle der folgenden Symptome einschliessen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper, erhöhte Erythrozytensedimentation, Eosinophilie und Leukozytose, wurde beschrieben. Hautausschläge, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen können dabei auftreten.

Befunde der Labortests
Mit der Verabreichung von Reniten gingen selten klinisch relevante Veränderungen der Standardlaborwerte einher. Erhöhungen des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins sowie der Leberenzyme und/oder des Serum-Bilirubins wurden beobachtet, die aber nach Absetzen des Medikaments gewöhnlich reversibel waren.
Hyperkaliämie und Hyponatriämie wurden beobachtet. Es wurde über Senkungen des Hämoglobins und des Hämatokrits berichtet.
Seit der Einführung des Medikamentes wurden wenige Fälle von Neutropenie, Thrombozytopenie, Knochenmarkdepression und Agranulozytose gemeldet, bei denen ein kausaler Zusammenhang zur Therapie mit Reniten nicht ausgeschlossen werden konnte.

Interaktionen

Werden gleichzeitig mit Reniten andere antihypertensive Medikamente verabreicht, so kann die blutdrucksenkende Wirkung erhöht werden: dies trifft ganz speziell für Diuretika zu.
Es wurde gezeigt, dass die Kombination von Reniten mit Betablockern, Methyldopa oder Kalziumantagonisten die blutdrucksenkende Wirkung verbessert.
Zusammen mit Reniten eingesetzt, können Kaliumzusätze oder kaliumsparende Diuretika wie Spironolacton, Triamteren oder Amilorid zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Serumkalium»).

Serumkalium
In klinischen Studien bewegten sich die Kaliumspiegel üblicherweise im Normbereich. Bei hypertensiven Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit Reniten allein behandelt wurden, konnten durchschnittliche Erhöhungen um 0,2 mmol/l der Serumkaliumwerte beobachtet werden. Die Kombination mit einem Thiaziddiuretikum beeinflusste die Serumkaliumwerte praktisch nicht.
Wird Reniten gleichzeitig mit einem kaliumausschwemmenden Diuretikum verabreicht, so wird die diuretikabedingte Hypokaliämie gemindert.
Folgende Risikofaktoren begünstigen die Entwicklung einer Hyperkaliämie: Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumzusätzen oder Kalium enthaltenden Diätsalze.
Sollten die vorgenannten Medikamente und Substanzen trotzdem mit Reniten zusammen verabreicht werden, so soll deren Anwendung vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Serumlithium
Wie bei anderen Medikamenten, die Natrium ausschwemmen, kann sich die Ausscheidung von Lithium reduzieren. Deshalb sollen die Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden, falls Lithiumsalze verabreicht werden müssen.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente
Bei einigen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, die mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern behandelt werden, kann die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Effekte sind gewöhnlich reversibel.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Reniten kann durch die gleichzeitige Gabe von entzündungshemmenden Medikamenten wie Acetylsalicylsäure oder Indomethacin vermindert werden.

Hypoglykämie bei Diabetikern
Selten kann bei Diabetikern, die mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt werden, eine Hypoglykämie bei gleichzeitiger ACE-Hemmer-Behandlung auftreten. Diabetiker sollten daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.

Überdosierung

Es liegen wenig Berichte von Überdosierungen beim Menschen vor. Die markanteste Auswirkung einer Überdosierung die beschrieben wurde, ist eine ausgeprägte Hypotonie, die als Auswirkung der Blockierung des RAA-Systems ca. 6 Stunden nach Einnahme der Tabletten einsetzte, sowie Stupor.
Serumspiegel von Enalaprilat, die 100 bis 200mal höher waren als nach Gabe therapeutischer Dosen, wurden nach Einnahme von 300 mg resp. 440 mg Enalapril beobachtet.
Bei Überdosierung wird eine intravenöse Infusion von physiologischer Kochsalzlösung empfohlen. Falls verfügbar, kann eine Angiotensin-II-Infusion nützlich sein. Hat die Einnahme kürzlich stattgefunden, so soll eine Emesis erwirkt werden. Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen - Patienten unter Hämodialyse»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
«High-Flux»-Dialyse-Filter: siehe «Vorsichtsmassnahmen».

Hinweis
Arzneimittel: Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Haltbarkeit
Bitte Verfalldatum auf Packung beachten.
Reniten Tabletten und Ampullen sollen bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden. Erwärmung auf über 50 °C, auch nur vorübergehend, ist zu vermeiden.
Einfrieren und auftauen vermindert die Qualität von Reniten i.v. nicht.

IKS-Nummern

46038, 51595.

Stand der Information

Dezember 1999.
IPC-RNT-MF-0997/CH-20000411/RL88