Säurefestes, orales Penicillin 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Phenoxymethylpenicillinum kalicum (Penicillin V).

1 Filmtablette Penisol 1000 enthält: Phenoxymethylpenicillinum kalicum 1 000 000 U.I., Excipiens pro compresso obducto.

1 Filmtablette Penisol 1500 enthält: Phenoxymethylpenicillinum kalicum 1 500 000 U.I., Excipiens pro compresso obducto.

Eigenschaften/Wirkungen

Penisol 1000/1500 ist ein biosynthetisches, säurestabiles, nicht penicillinasefestes bakterizid wirkendes Antibiotikum aus der Gruppe der Penicilline. Der Wirkmechanismus besteht in einer Hemmung der Bakterienzellwandsynthese durch Blockierung der Transpeptidasen bei penicillinempfindlichen Keimen. Phenoxymethylpenicillin wirkt auf sensible Keime in der Wachstumsphase. Bakterien im Ruhestadium werden nur geringfügig im bakteriostatischen Sinne beeinflusst.

In-vitro-Wirkungsspektrum
Ins In-vitro-Wirkungsspektrum von Phenoxymethylpenicillin fallen vor allem grampositive Kokken wie Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans und penicillinasenegative Staphylokokken. Darüber hinaus zeigt Phenoxymethylpenicillin Wirksamkeit gegen einige grampositive Stäbchen, gramnegative Kokken und Spirochäten.
Das Wirkungsspektrum erstreckt sich auch auf anaerobe Keime des Orofacialbereiches (Peptostreptokokken, orale Bacteroides Spezies, Fusobakterien, insbesondere Fusobacterium nucleatum und Peptokokken).
Nicht in das therapeutische Spektrum von Phenoxymethylpenicillin fallen Betalaktamase-produzierende Keime, aerobe gramnegative Stäbchen (wie Enterobacter sp., E. coli, Klebsiella, Morganella, Proteus sp., Providentia, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Shigella, Yersinia, Brucella sp., Hämophilus, Legionella, Acinetobacter, Chlamydien, Mykobakterien, Mykoplasmen, Rickettsien) sowie Enterokokken. Gonokokken können bis zu 30% resistent sein. Pneumokokken sind gut penicillinempfindlich (Resistenzraten < 1%). 60-96% aller S.-aureus- und 10-70% aller S.-epidermidis-Stämme sind resistent.

Empfindliche Keime (< 0,25 µg/ml)
Streptococcus pyogenes,
Streptococcus pneumoniae (Diplococcus pneumoniae).

Resistente Keime (> 0,25 µg/ml)
Neisseria meningitidis,
Haemophilus influenzae,
Enterobakterien.
Die MBC-Werte (MBC = minimale bakterizide Konzentration) liegen für die meisten empfindlichen Keime 1-4mal höher als die In-vitro-MHK 90 -Werte.
Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen oder bei ungewisser Resistenzsituation ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstests zu empfehlen. Die Empfindlichkeit auf Penicillin V kann anhand von standardisierten Verfahren, wie sie beispielsweise vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom NCCLS die folgenden Parameter als Empfindlichkeitskriterien empfohlen:

Disktest (10 µg/ml), Durchmesser (mm)

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                    sensibel  intermediär  resistent
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für Staphylokokken  > 29                   < 28     
für Streptokokken   > 28      20-27        < 19     
(ausser                                             
S. pneumoniae)                                      
für N. gonorrhoeae  > 30      20-29        < 25     
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Resistenz/Kreuzresistenz
Eine Resistenzbildung bzw. -entstehung oder -zunahme erfolgt während einer Therapie selten und stellt sich als Mehrstufenresistenz langsam ein.
Der wichtigste Resistenzmechanismus der Bakterien gegenüber den Penicillinen ist die Bildung von β-Lactamasen, d.h. Enzymen, die den β-Lactam-Ring hydrolytisch öffnen und dadurch das Antibiotikum zerstören.
Eine Kreuzresistenz von Penicillin V besteht mit den Oralpenicillinen und teilweise mit Ampicillin.

Pharmakokinetik

Absorption
Phenoxymethylpenicillin (säurefest) wird nach weitgehend verlustfreier Magenpassage, im oberen Dünndarmabschnitt schnell zu ca. 60% resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen werden nach ca. 30-60 Min. erreicht. Bei oraler Gabe von 1 Mio. U.I. liegen sie bei ca. 6-9 I.E./ml. Die Anwesenheit von Nahrung im Magen oder Duodenum vermindert die Resorption bis zu 65%.

Distribution
Die Proteinbindung beträgt ca. 60%. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,73 l/kg (bei Säuglingen und Kleinkindern sind die Werte höher). Phenoxymethylpenicillin ist gut gewebegängig. In den meisten Organen und Körperflüssigkeiten werden therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht. Die Konzentration von Phenoxymethylpenicillin im Liquor cerebrospinalis ist minimal. Bei entzündeten Meningen ist die Konzentration zwar erhöht, befindet sich aber nicht im therapeutischen Bereich.
Phenoxymethylpenicillin ist plazentagängig (ca. 50%) und erscheint in geringen Mengen in der Muttermilch (ca. 5-10% der mütterlichen Spitzenkonzentrationen).

Metabolismus
30-55% werden in der Leber metabolisiert, wobei 1-5% über die Galle ausgeschieden werden. Hauptmetabolit (max. 35-70%) ist vor allem Penicilloinsäure, welche mikrobiologisch inaktiv ist. Kleine Mengen von 6-Aminopenicillinsäure konnten ebenfalls nachgewiesen werden.

Elimination
Die Serumhalbwertszeit liegt bei etwa einer halben Stunde.
Die totale Clearance beträgt 144 ml/min.
Phenoxymethylpenicillin wird zu 20-65% unverändert, in mikrobiologisch aktiver Form und ca. 35% als inaktive Penicilloinsäure renal nach 6-8 Std. eliminiert, ca. 32% erscheinen in den Fäzes (Q 0  = 0,6).

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Ausscheidungsgeschwindigkeit verlangsamt. Bei Patienten im hohen Alter können die Serumkonzentrationen um den Faktor 3-13 höher liegen als bei jüngeren Patienten. Hämo- und Peritonealdialyse beeinflussen die Halbwertszeit wenig. Bei Durchfall oder Darmerkrankungen (z.B. Zöliakie) muss mit einer signifikanten Resorptionsveränderung gerechnet werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Penisol dient der Behandlung von Infektionen, die durch phenoxymethylpenicillin-empfindliche Keime (insbesondere Streptokokken-Infektionen) verursacht sind, insbesondere bei:
Infektionen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich, wie z.B. Tonsillitis, Pharyngitis, Sinusitis, Otitis media;
Infektionen der Atemwege: bakterielle Bronchitis, Pneumokokkenpneumonie;
Infektionen der Haut wie Erysipel, Impetigo verursacht durch Streptokokken, Erythema chronicum migrans;
sonstigen Infektionen: Scharlach, rheumatisches Fieber.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder über 6 Jahre: 1 Filmtablette à 1,0 Mio. U.I. 3-4mal täglich. Bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren kann die Dosis falls nötig 1 Filmtablette à 1,5 Mio. U.I. 3-4mal pro Tag betragen.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Patienten mit ausgeprägter Niereninsuffizienz muss die Dosis oder das Dosisintervall in Abhängigkeit der Kreatinin-Clearance bestimmt werden.

Art und Dauer der Anwendung
Penisol sollte jeweils 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Filmtabletten sind unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen.
Normalerweise sollte die Therapie nach Abklingen der Symptome noch ca. 3-4 Tage weitergeführt werden, dies um Komplikationen und Rezidive zu vermeiden. Für Streptokokkeninfekte gilt eine Behandlungszeit von mindestens 10 Tagen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen soll Penisol nicht eingenommen werden. Dies gilt auch bei Störungen der intestinalen Resorption.

Vorsichtsmassnahmen
Eine ausreichende Wirkung bei schweren Magen-Darm-Störungen mit Erbrechen und Durchfall ist mit Penisol oral nicht gewährleistet. Es sollte dann die parenterale Anwendung eines Antibiotikums (z.B. Penicillin G) in Erwägung gezogen werden. Bei Langzeitantibiotikatherapie kann es durch eine Proliferation unempfindlicher Keime, inkl. Pilze zu einer Superinfektion kommen. Es sind dann die entsprechenden Massnahmen zu treffen.
Eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Betalaktamantibiotika (ausser den Monobactamen) ist zu beachten.
Bei Patienten mit der Neigung zu Allergien, z.B. Asthma bronchiale, Heuschnupfen, Urtikaria, ist eher mit allergischen Reaktionen zu rechnen.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit stark reduzierter Leber- oder Nierenfunktion.
Das Auftreten von schwerer und anhaltender Diarrhöe während und nach der Therapie mit Penisol kann ein Anzeichen für eine pseudomembranöse Kolitis sein. In solchen Fällen ist die Behandlung abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
Da oral verabreichte Antibiotika die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen können, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Penisol zusätzliche empfängnisverhütende Massnahmen zu treffen.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie B. Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Bei umfangreicher Anwendung am Menschen hat sich kein Verdacht auf eine embryotoxische/teratogene Wirkung ergeben.
Phenoxymethylpenicillin penetriert in die Muttermilch. Die maximalen Milchspiegel betragen etwa 50% der maximalen Serumspiegel. Obwohl bislang bei mit Muttermilch ernährten Säuglingen keine Nebenwirkungen berichtet wurden, ist jedoch die Möglichkeit einer Sensibilisierung oder einer Beeinträchtigung der Darmflora nicht auszuschliessen.

Unerwünschte Wirkungen

Gastrointestinale Reaktionen
Gelegentlich treten gastrointestinale Störungen in Form von Übelkeit, Erbrechen, epigastrischen Schmerzen, weichen Stühlen oder Diarrhöen auf, die meist leichter Natur sind und häufig noch während, sonst nach Absetzen der Therapie abklingen.
Beim Auftreten von schweren wässrigen Durchfällen während oder nach der Therapie, die mit Fieber und Bauchschmerzen einhergehen können, ist an eine antibiotikabedingte, pseudomembranöse Kolitis zu denken. In diesen sehr seltenen Fällen ist Penisol sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie (z.B. Vancomycin oral) einzuleiten. Peristaltikhemmende Mittel sind kontraindiziert.

Überempfindlichkeitsreaktionen
Gelegentlich sind allergische Reaktionen zu erwarten, meist in Form von Hautreaktionen, wie Urtikaria, Pruritus, Exantheme, Quincke-Ödem, erythematöse oder morbilliforme Rashes, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und exfoliative Dermatitis. Eine urtikarielle Sofortreaktion deutet meist auf eine echte Penicillin-Allergie hin und zwingt zum Therapieabbruch.
Sehr selten werden allergische Reaktionen vom Sofort-Typ als Folge einer Sensibilisierung gegen die 6-Amino-Penicillansäure-Gruppe, z.B. in Form von Arzneimittelfieber, Eosinophilie, angioneurotischem Ödem, Larynxödem, Serumkrankheit, hämolytischer Anämie, allergischer Vaskulitis und akuter Nephritis, beobachtet. In Einzelfällen kann es zum lebensbedrohlichen anaphylaktischen Schock kommen.
Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen, die sich in Fieber, Unwohlsein, Arthralgie, Myalgie und/oder Lymphadenopathie äussern, treten bei 1-7% der Patienten auf.

Hepatische Reaktionen
Selten kann es zu einem vorübergehenden Anstieg von SGOT und LDH im Serum kommen. Sehr selten wurde auch von einer allergischen hepatotoxischen Reaktion berichtet.

Hämatologische Reaktionen
Sinkende Hämoglobinwerte, erhöhte Retikulozytenzahl oder positiver direkter Coombs-Test werden beobachtet. Weiter können Neutropenie, Leukopenie oder Thrombozytopenie auftreten.

Sonstige Reaktionen
Gelegentlich gibt es Exantheme und Schleimhautentzündungen, besonders im Bereich des Mundes, selten kann es vorübergehend zu trockenem Mund und Geschmacksveränderungen kommen.
Zwischen Hautpilzen und Penicillin kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Mykose-Erkrankten auch bei erstmaliger Penicillingabe Reaktionen wie nach Zweitkontakt nicht auszuschliessen sind.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Gabe von Probenecid, Acetylsalicylsäure, Indometacin oder Phenylbutazon wird die Ausscheidung von Phenoxymethylpenicillin verzögert.
Penisol oral sollte nicht gleichzeitg mit bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutika oder Antibiotika, wie z.B. Tetracyclinen oder Erythromycin verabreicht werden, da eine antagonistische Reaktion möglich ist. Zudem kann bei gleichzeitiger Gabe von Neomycin oral mit Phenoxymethylpenicillin die Resorption von Penisol beeinträchtigt werden.
Patientinnen die orale Kontrazeptiva einnehmen, müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei einer Phenoxymethylpenicillin-Therapie eine ungenügende Schutzwirkung auftreten kann.

Überdosierung

Phenoxymethylpenicillin ist wie andere Penicilline bei einmaliger oraler Aufnahme mehrfach therapeutischer Dosen nicht akut toxisch. Toxische Nebenwirkungen sind nur bei extrem hohen Dosen und eingeschränkter Nierenfunktionen beobachtet worden. Dabei kann es in seltenen Fällen zu direkten neurotoxischen Reaktionen (EEG-Veränderungen, Krämpfen) kommen.
Beim anaphylaktischen Schock müssen Notfallmassnahmen wie folgt ergriffen werden:
1 ml Adrenalin wird auf 10 ml verdünnt (1:1000). Unter Puls- und Blutdruckkontrolle wird zunächst 1 ml langsam intravenös injiziert. Die Adrenalingabe kann bei Bedarf wiederholt werden. Dannach werden i.v. Glukokortikoide (250-1000 mg) appliziert. Auch die Glukokortikoidgabe kann wenn nötig wiederholt werden. Bei Kindern ist die Notfalltherapie entsprechend dem Körpergewicht zu reduzieren. Die Patienten müssen überwacht werden, da es zu Rezidiven der Symptome kommen kann.
In jedem Fall kann auch eine intravenöse Gabe von Antihistaminika sowie Volumensubstitution in Betracht gezogen werden.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Unter Phenoxymethylpenicillin-Therapie können Störungen bei Urintests auftreten, z.B. kann ein nichtenzymatischer Zucker- oder Urobilinogennachweis falsch positiv ausfallen.
Bei Schwangeren kann es zu erniedrigten Östriol-Werten in Plasma und Urin kommen.

Haltbarkeit
Penisol ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufzubewahren und darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
Medikamente für Kinderhand unerreichbar aufbewahren.

IKS-Nummern

51734.

Stand der Information

Februar 1994.
RL88