Transdermales therapeutisches System (TTS)zur biphasischen Hormonsubstitution nachder Menopause 

Zusammensetzung

Estracomb TTS ist eine Kombipackung mit zwei veschiedenen Pflastern: Estraderm TTS 50 und Estragest TTS 0,25/50.

Wirkstoffe: Estradiolum hemihydricum corresp. Estradiolum (Estra - 1,3,5 (10)-trien-3,17Beta-diol), Norethisteroni acetas (NETA) (17-Hydoxy-19-nor-17Alpha-pregn-4-en-20-yn-3-one-acetat).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Transdermales therapeutisches System (TTS) in Form eines Pflasters.

Estraderm TTS 50

Pflaster: 4 mg Estradiol.

Estragest TTS (0,25/50)

Pflaster: 10 mg Estradiol, 30 mg Norethisteronacetat.

Wirkstoffgehalt

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                           Estraderm   Estragest TTS
                           TTS 50      0,25/50      
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Nominelle Estradiol-       50 µg/d     50 µg/d      
Abgaberate                                          
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Nominelle NETA-            -           0,25 mg/d    
Abgaberate                                          
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Estradiolgehalt            4 mg        10 mg*       
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NETA-Gehalt                -           30 mg        
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Abgabefläche               10 cm²      20 cm²       
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Aufdruck (Aussenseite)     CG EFE      CG FNF       
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Hilfsstoffe: Ethanol, Hydroxypropylcellulose, Polyethylenterephthalat, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, flüssiges Paraffin, Polyisobutylen, Siliconschicht auf der Innenseite der Abziehfolie, die vor Anwendung des Systems entfernt wird.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonsubstitutionstherapie (ATC Code G03FB05).

Beschreibung der Darreichungsform
Estracomb TTS ist eine Kombipackung mit zwei veschiedenen Pflastern: Estraderm TTS 50 und Estragest TTS 0,25/50.
Estraderm TTS 50 ist ein dünnes, rundes, aus mehreren Schichten aufgebautes, durchsichtiges, transdermales therapeutisches System, d.h. ein Pflaster, das auf eine intakte Hautstelle geklebt wird. Eine Kontrollmembran steuert die kontinuierliche Abgabe von Estradiol aus dem zwischen Polymerfilmen eingesiegelten Wirkstoffreservoir durch die Haftschicht an die Haut. Der Wirkstoff dringt durch die Haut und gelangt direkt in die Blutbahn.
Estragest TTS 0,25/50 besteht aus 2 brillenförmig angeordneten Kammern für Estradiol und Norethisteronacetat, gleich funktionierend wie Estraderm TTS 50.

Estradiol
Der Angriffsort für die metabolischen Wirkungen der Estrogene liegt, wie der aller Steroidhormone, intrazellulär. In den Zellen der Zielorgane bilden die Estrogene mit einem spezifischen Rezeptor einen Komplex, der die DNS- und Proteinsynthese anregt. Derartige Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen, z.B. in Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.
Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert wird, ist das wirksamste Estrogen. Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol produziert durch die Aromatisierung von Androstendion und in geringerem Masse von Testosteron durch das Enzym Aromatase, wobei Estron bzw. Estradiol entstehen. Durch das Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase wird Estron dann weiter in Estradiol umgewandelt. Beide Enzyme kommen im Fettgewebe, in der Leber und im Muskelgewebe vor.
Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischen und thermoregulatorischen Symptomen (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch Estrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
Es ist nachgewiesen, dass die Estrogensubstitution in passender Dosierung dem postmenopausalen Knochenverlust vorbeugt, vorallem wenn sie in einem frühen Stadium der Menopause eingeleitet wird.
Bei transdermaler Applikation mittels Estraderm TTS und Estragest TTS 0,25/50 gelangt das physiologische Estrogen Estradiol in unveränderter Form direkt in die Blutbahn. Die Estradiolkonzentrationen werden auf Werte ähnlich denjenigen der frühen Follikelphase angehoben und bleiben über die Applikationsdauer von 3-4 Tagen erhalten. Entsprechend ändert sich im Plasma auch das Konzentrationsverhältnis von Estradiol (E2) zu Estron (E1) von 1:5-1:2 auf ca. 1:1, d.h. auf Werte, wie sie bei Frauen mit normal funktionierenden Ovarien vor der Menopause gemessen werden. Damit gewährleistet Estragest TTS 0,25/50 ebenso wie Estraderm TTS 50 eine physiologische Estrogensubstitution.
Nach Applikation von Estraderm TTS 50 während 28 Tagen wurde kein Einfluss auf Konzentration und Aktivität der Blutgerinnungsfaktoren Fibrinopeptid A, hochmolekulares Fibrinogen und Antithrombin III festgestellt. Das transdermal applizierte Estradiol zeigte nach dieser Zeit von 28 Tagen auch keine Wirkung auf den Gehalt an zirkulierendem Reninsubstrat oder an sexualhormon-, thyroxin- und cortisolbindenden Globulinen. Hingegen konnte nachgewiesen werden, dass es bereits nach 3wöchiger transdermaler Verabreichung von Estradiol zu einer dosisabhängigen Senkung der Kalzium- und Hydroxyprolinausscheidung im Urin kommt.
Zudem wird die minerale Knochendichte (BMD) unter der Langzeitbehandlung mit Estracomb TTS aufrecht erhalten.
Während der Behandlungsphase, in der Estragest TTS 0,25/50 verwendet wird, ist der Gehalt an sexualhormonbindendem Globulin geringfügig niedriger als während der Behandlungsphase, in der Estraderm TTS appliziert wird.
Wie unter Estraderm TTS ist die Kalzium- und Hydroxyprolinausscheidung im Urin während der Behandlungsphase mit Estragest TTS (0,25/50) tiefer.

Norethisteronacetat
Norethisteronacetat (NETA) ist ein starkes Gestagen, das im wesentlichen die biologischen Effekte des endogen gebildeten Gestagens Progesteron nachahmt.
NETA wird in der Haut zu Norethisteron (NET) hydrolysiert, das das wirksame Hormon im Blutkreislauf ist.
Die Wirkungen, die Progesteron an Geweben ausübt, hängen von der vorhergehenden Stimulation durch Estrogene ab; Progesteronrezeptoren wurden in allen Geweben nachgewiesen, die auch Estrogenrezeptoren enthalten (Uterus, und zwar Myometrium und Endometrium, Eileiter, Vagina, Vulva, Brust, Leber usw.).
Progesteron induziert die Proteinsynthese und reduziert zugleich die Anzahl der Estrogen - und Progesteronrezeptoren, wodurch eine durch Estrogen hervorgerufene exzessive Stimulation des Wachstums in den Zielgeweben eingeschränkt wird. Progesteron verringert die Anzahl der Estradiolrezeptoren in Zielorganen und induziert das Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, durch das die lokale Oxydation von Estradiol zu Estron erfolgt, einem Metaboliten mit geringerer Estrogenwirkung.
Zu den Hauptzielorganen der Gestagene gehört der Uterus, wo unter ihrem Einfluss die sekretorische Transformation des unter Estrogeneinfluss proliferierten Endometriums induziert wird. Sinkt die Gestagenkonzentration, wird das durch Estrogenwirkung aufgebaute Endometrium abgestossen. Doch während der Behandlung mit Estracomb TTS wurde auch Amenorrhöe beobachtet.

Kombination von Estradiol und Norethisteronacetat
Die alleinige Anwendung von Estrogenen erhöht die Inzidenz von Endometriumhyperplasien und das Riskio eines Endometriumkarzinoms. Untersuchungen haben ergeben, dass der Zusatz eines Gestagens über 10 oder mehr Tagen eines Estrogen-Anwendungszyklus die Inzidenz von Endometriumhyperplasien deutlich herabsetzt und damit auch die irregulären Blutungen und Endometriumkarzinome im Vergleich zu einer alleinigen Estrogentherapie.
Endometriumbiopsien haben gezeigt, dass eine jeweils zweiwöchige Behandlung mit Estraderm TTS 50, gefolgt von Estragest TTS 0,25/50 die sekretorische Transformation des durch Estrogen stimulierten Endometriums hervorruft und wirksam das Risiko von Endometriumhyperplasie, die bei einer alleinigen Estrogenbehandlung auftreten kann, verringert.
Wegen des fehlenden First-pass-Metabolismus ist bei den meisten Patientinnen Norethisteronacetat bei transdermaler Verabreichung in niedrigerer Dosierung wirksamer als bei oraler Anwendung.
Bei bis zu einjähriger Behandlung mit Estracomb TTS sanken die Plasmaspiegel des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyceride im Vergleich mit den Konzentrationen vor der Behandlung. In der Phase der Behandlung mit Estragest TTS 0,25/50 kam es zu einer leichten Abnahme des HDL-Cholesterins. Diese Abnahme betraf hauptsächlich die HDL3-Fraktion; die HDL2-Fraktion, die Cholesterin zur Leber transportiert, wurde durch die Behandlung mit Estragest TTS 0,25/50 nicht beeinflusst.
Nachteilige Effekte auf die Insulinresistenz wurden in diesen Studien nicht festgestellt.

Pharmakokinetik

Estraderm TTS 50

Distribution
Bei wiederholter Applikation von Estraderm TTS 50 2× wöchentlich beträgt die durchschnittliche Estradiolkonzentration im Plasma 40-50 pg/ml. Sie erreicht damit den physiologischen Konzentrationsbereich und liegt ungefähr 30-40 pg/ml über dem postmenopausalen Basalwert von etwa 10 pg/ml. Nach Beendigung einer 4tägigen Applikationsperiode ist die Plasmakonzentration von Estradiol innerhalb von 24 h wieder auf den Ausgangswert abgesunken.
Auch unter wiederholter Applikation kommt es nicht zu einer Akkumulation von Estradiol. Unabhängig von der Dauer der Behandlung liegt das durchschnittliche Verhältnis E2:E1 im Plasma bei 1:1.

Metabolismus
Estradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert.
Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol, Estron und deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate). Diese sind weit weniger wirksam als Estradiol.
Estrogenmetaboliten durchlaufen zudem einen enterohepatischen Kreislauf.

Elimination
Die Menge der im Urin ausgeschiedenen Estradiolkonjugate ist während der Applikation konstant erhöht und liegt bei 2,0-2,5 µg pro Gramm Kreatinin. Nach Entfernen des Systems fällt sie innerhalb von 2-3 Tagen wieder auf den Basiswert von 0,5 µg pro Gramm Kreatinin ab.
Die Halbwertszeit der Elimination von Estradiol aus dem Plasma beträgt ca. 1 h. Die metabolische Plasma-Clearance liegt zwischen 650 und 900 l/(d·m²). Die Ausscheidung der Konjugate erfolgt grösstenteils im Urin.

Estragest TTS 0,25/50

Absorption
Die Haut ist die geschwindigkeitsbestimmende Barriere für die Resorption von NETA und NET, denn die Geschwindigkeit, mit der NETA in vitro aus dem TTS abgegeben wird, ist um ein Mehrfaches höher als die, mit der NETA/NET die Epidermis durchdringt. Die interindividuelle Variabilität der Aufnahme von NETA/NET ist dennoch gering. Im Gegensatz dazu wird die Zufuhrgeschwindigkeit von Estradiol hauptsächlich durch das TTS gesteuert.

Distribution
Bei erstmaliger Applikation eines Pflasters erreicht die Plasmakonzentration von NET innerhalb von 2 Tagen ein Plateau, das während wiederholter Applikation zwischen 0,5 und 1,0 ng/ml (im Mittel 0,7-0,8 ng/ml) liegt.
Zwei Tage nach Entfernen des Pflasters Estragest TTS 0,25/50 befinden sich die NET-Konzentrationen wieder in der Nähe des unspezifischen Ausgangswerts von <0,15 ng/ml. Das aus Estragest TTS 0,25/50 abgegebene Estradiol führt zu einem ähnlichen Konzentrationsprofil wie bei Verwendung von Estraderm TTS 50. Während der ganzen Zeit der Applikation von Estragest TTS 0,25/50 kommt es bei keinem der beiden Steroide zu einer Akkumulation im Plasma.
Die individuellen und die mittleren AUC-Werte der Plasma-Konzentration verdoppeln sich ungefähr sowohl für NET wie für Estradiol, wenn gleichzeitig 2 Pflaster Estragest TTS 0,25/50 appliziert werden.
Bei wiederholter Applikation von Estragest TTS 0,25/50 liegen die NET-Plasmaspiegel im gleichen Bereich wie nach einer Einzelapplikation; dies zeigt, dass sich in der Haut kein Depot aufbaut.

Metabolismus
Das aus dem Kombinationspflaster Estragest TTS 0,25/50 freigesetzte Norethisteronacetat (NETA) wird während der Diffusion durch die Haut in grossem Umfang durch Esterasen hydrolysiert. Die Hydrolyse findet auch in Vollblut und praktisch allen Organen statt.
Durch die enzymatische Aufspaltung entsteht Norethisteron (NET), das im Organismus zirkulierende wirksame Hormon.
Während Langzeitverabreichung gibt es keine Veränderung der Pharmakokinetik von NET. In erster Linie wird NET in der Leber metabolisiert, und zwar durch Reduktion der Alpha, Beta-ungesättigten Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydrosteroiden ist das 5Beta, 3Alpha-Hydroxy-Derivat der Hauptmetabolit im Plasma. Diese Verbindungen werden überwiegend als Konjugate (Sulfate, Glukuronide) im Urin oder in den Faeces ausgeschieden.

Elimination
Der Mittelwert der Ausscheidung der Konjugate von NET und Estradiol im Urin entspricht dem jeweiligen Konzentrationsprofil im Plasma.
NET wird mit einer mittleren Halbwertszeit von 6-8 h aus dem Plasma eliminiert. Insgesamt beträgt nach oraler Verabreichung von NETA die Plasma-Clearance von NET im Durchschnitt 340 l/(d·m²).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Behandlung der Symptome des Estrogenmangels infolge der Menopause bei Patientinnen mit intaktem Uterus, z.B. Hitzewallungen, Schlafstörungen und Urogenitalatrophie sowie die damit einhergehenden Stimmungsschwankungen. Prophylaxe des beschleunigten Knochenabbaus nach der Menopause.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Estracomb TTS dient der kontinuierlichen Estrogen- und sequentiellen Gestagenbehandlung von Frauen mit intaktem Uterus.
Ein Behandlungszyklus mit Estracomb TTS besteht aus jeweils 4 Pflastern Estraderm TTS 50 und Estragest TTS 0,25/50. Der Beginn der Behandlung erfolgt mit Estraderm TTS 50; während 2 Wochen wird 2× wöchentlich ein Pflaster angebracht, d.h., das therapeutische System sollte alle 3-4 Tage gewechselt werden. Während der anschliessenden 2 Wochen wird 2× wöchentlich ein Pflaster Estragest TTS 0,25/50 angebracht, d.h., das therapeutische System wird ebenfalls alle 3-4 Tage gewechselt. Der folgende Behandlungszyklus beginnt wieder mit Estraderm TTS 50, und zwar unmittelbar nach der Entfernung des letzten Pflasters Estragest TTS 0,25/50.
Die zyklische Verabreichung des Gestagens Norethisteronacetat führt bei den meisten Patientinnen zu einer monatlichen Blutung. Die Blutung setzt üblicherweise am Ende der Estragest-Phase ein. Dauer und Stärke der Blutung darf als ähnlich erwartet werden wie diejenige, die bei einem normalen Menstruationszyklus auftritt. Individuelle Abweichung bei diesen Parametern kommen vor. Das erste Pflaster Estraderm TTS 50 des neuen Behandlungszyklus wird unabhängig von der Blutungsdauer appliziert.

Anwendung
Unmittelbar nach Entfernen der Abziehfolie wird das Pflaster auf eine saubere, trockene und intakte Hautstelle geklebt.
Es sollte eine Stelle gewählt werden, an der sich die Haut beim Bewegen des Körpers nicht stark faltet, z.B. Gesäss, Hüfte oder Abdomen, und die nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt, also in der Regel von der Kleidung bedeckt ist.
Die bislang gewonnene Erfahrung hat erbracht, dass am Gesäss weniger Hautirritationen auftreten als an anderen Körperstellen. Es ist daher ratsam, das Pflaster vorzugsweise am Gesäss anzubringen.
Die Hautstelle darf nicht eingefettet und nicht irritiert sein.

Estracomb TTS darf nicht an den Brüsten angebracht werden. Dieselbe Hautstelle sollte nicht 2× hintereinander zum Aufkleben eines Systems benutzt werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bekannter oder vermuteter Brustkrebs.
Bekanntes oder vermutetes Endometriumkarzinom oder andere estrogenabhängige Neoplasie.
Diagnostisch nicht abgeklärte abnormale Genitalblutung.
Schwere Lebererkrankung.
Porphyrie.
Akute tiefe Venenthrombose, bekannte Thrombophilie oder akute oder anamnestisch bekannte thromboembolische Erkrankungen.
Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile.
Schwangerschaft und Stillzeit.

Vorsichtsmassnahmen
Wie bei jeder Therapie mit Sexualhormonen sollten der Verordnung von Estracomb TTS eine allgemeinärztliche und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorausgehen und Anomalien des Endometriums sowie Brustkrebs ausgeschlossen werden. Wie bei jeder über längere Zeit fortgeführten Hormonsubstitution ist die allgemeinärztliche und die gynäkologische Untersuchung (einschliesslich Untersuchung des Endometriums, falls für erforderlich erachtet) in regelmässigen Abständen zu wiederholen.
In allen Fällen von diagnostisch nicht abgeklärten persistierenden, starken oder unregelmässigen vaginalen Blutungen sollen adäquate diagnostische Massnahmen einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums, wenn indiziert, vorgenommen werden, um pathologische Veränderungen auszuschliessen, und die Behandlung sollte neu bewertet werden.
In einer Meta-Analyse, welche auf 51 epidemiologischen Studien beruht, wurde berichtet, dass das Risiko für die Diagnose eines Mammakarzinoms leicht erhöht ist bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) anwenden oder angewendet haben. Diese Erkenntnisse können auf die frühzeitigere Diagnose, auf biologische Auswirkungen der HRT oder auf eine Kombination aus beiden zurückzuführen sein. Das Risiko erhöht sich mit der Dauer der HRT und nimmt in den ersten 5 Jahren nach Absetzen graduell ab. Mammakarzinome bei Frauen unter HRT sind bei Diagnosestellung wahrscheinlich eher auf die Brust begrenzt als solche, die bei Nicht-Hormonsubstituierten gefunden werden. Bei Frauen ohne HRT wird im Alter zwischen 50 und 70 Jahren bei ca. 45 von 1000 Frauen ein Mammakarzinom diagnostiziert; das relative Risiko steigt mit dem Alter. Bei Patientinnen, die während 5-15 Jahren eine HRT anwandten, betrug die Zunahme der Mammakarzinom-Fälle 2-12‰ (5 Jahre + 2; 10 Jahre + 6; 15 Jahre + 12), abhängig vom Alter bei Beginn und Therapiedauer.
Frauen, die eine kombinierte Estrogen/Gestagen-Hormonsubstitutionstherpie anwandten, hatten ein ähnliches oder möglicherweise höheres Risiko eines Mammakarzinoms im Vergleich zu Frauen, welche Estrogene alleine anwandten.
Deshalb sollte vor Beginn einer Langzeit-Therapie das Nutzen/Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Frauen mit bekannten Risikofaktoren, die mit der Entwicklung von Brustkrebs einhergehen, insbesondere bei positiver Familienanamnese bei Verwandten ersten Grades oder einer anderen pathologischen Veränderung der Brust, die mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko korreliert, sollten in der Selbstuntersuchung der Brüste angeleitet werden.
Es wird empfohlen, eine Mammographie vor und in regelmässigen Abständen während der Therapie bei Patientinnen mit einem hohen Brustkrebsrisiko durchzuführen, sofern es dem behandelnden Arzt aufgrund der bei jeder Patientin individuell bestehenden Risiken als angemessen erscheint.
Vorbestehende Leiomyome oder Fibrome des Uterus können sich unter einer Estrogentherapie vergrössern. Frauen mit Endometriose sollten engmaschig überwacht werden.
Einige Erkrankungen können sich unter einer Hormonsubstitutionstherapie verschlechtern. Zu diesen Erkrankungen gehören: Hypertonie, Asthma, Herzinsuffizienz, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Migräne und Epilepsie. Es ist deshalb wichtig, dass Patientinnen mit diesen Erkrankungen überwacht werden. Bei einer Zunahme von epileptischen Anfällen sollte die Hormonsubstitutionstherapie abgesetzt werden. Wenn bei einem der oben angegebenenen Krankheitsbilder eine Verschlechterung der zugrundeliegenden Erkrankung während der Hormonsubstitution diagnostiziert oder vermutet wird, muss in jedem Einzelfall eine Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.
Vorsicht ist angebracht bei Patientinnen mit einem estrogenbedingten Ikterus oder Pruritus in der Anamnese. Tritt bei Patientinnen ein cholestatischer Ikterus auf, sollte das Medikament abgesetzt und nach den Ursachen geforscht werden.
Frauen mit familiärer Hypertriglyceridämie erfordern eine spezielle Überwachung. Lipidsenkende Massnahmen werden zusätzlich vor Beginn der Hormonsubstitution empfohlen.
Obwohl der heutige Kenntnisstand darauf hinweist, dass Estrogene einschliesslich transdermal appliziertem Estradiol in Kombination mit niedrig dosiertem, transdermalem Gestagen den Kohlehydratstoffwechsel nicht negativ beeinträchtigen, sollten, solange keine weiteren Informationen vorliegen, Patientinnen mit Diabetes zu Beginn der Therapie engmaschig kontrolliert werden.

Warnhinweise
Bei jeder topischen Anwendung kann es bekanntlich zu Kontaktsensibilisierung kommen. Im extrem seltenen Fall einer Kontaktsensibilisierung durch eine der Komponenten des Pflasters sollte die Patientin darauf hingewiesen werden, dass es bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion kommen kann.
Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die Hormonsubstitutionstherapie mit einem erhöhten relativen Risiko für die Entwicklung venöser Thromboembolien (VTE), z.B. tiefer Venenthrombosen oder Lungenembolien einhergehen kann.
Dieses erhöhte Risiko wurde nur bei Patientinnen festgestellt, die gerade unter einer Hormonsubstitutionsbehandlung waren, und es bestand nicht weiter bei denjenigen, die früher eine solche Therapie anwandten.
Bei gesunden Frauen, die eine Behandlung erhalten, ist das jährliche Risiko für eine venöse Thromboembolie 1:5000. Das Risiko scheint im ersten Behandlungsjahr höher zu sein und nimmt danach ab.
Allgemein anerkannte Risikofaktoren für venöse Thromboembolien schliessen eine persönliche Anamnese, Familienanamnese bezüglich thromboembolischen Erkrankungen (das Auftreten einer venösen Thromboembolie bei einem engen Verwandten in einem frühen Alter kann auf eine genetische Prädisposition hinweisen), schwere Fettsucht (Body Mass Index: >30 kg/m²) und systemischer Lupus erythematosus (SLE) ein.
Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
Es gibt keinen Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.
Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine thrombophile Prädisposition auszuschliessen. Patientinnen, bei denen diese Diagnose bestätigt ist, wird die Anwendung der Hormonersatztherapie als kontraindiziert erachtet.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend bei längerer Immobilisierung, grösseren elektiven oder posttraumatischen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma erhöht sein.
Bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu verhindern.
In Abhängigkeit von der Art des Ereignisses und der Dauer der Immobilisierung sollte das vorübergehende Absetzen der Hormonsubstitutionstherapie in Betracht gezogen werden.
Patientinnen sollten angewiesen werden, unverzüglich ihren Arzt zu kontaktieren, sobald sie sich eines möglichen thromboembolischen Symptoms bewusst werden (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkasten, Dyspnoe).
Falls sich nach Beginn der Therapie eine venöse Thromboembolie entwickelt, ist das Präparat sofort abzusetzen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie X.
Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Foetus gezeigt. Estracomb TTS darf während der Schwangerschaft und in der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeitsangaben: sehr häufig: Â≥10%, häufig: Â≥1 bis <10%; gelegentlich: Â≥0,1 bis <1%; selten: Â≥0,01 bis <0,1%, sehr selten: <0,01%.

Zentralnervensystem

Häufig: Kopfschmerz, Migräne.

Selten: Benommenheit.

Herz-Kreislauf

Sehr selten: Thromboembolische Störungen, Verschlimmerung variköser Venen, Blutdruckanstieg.

Magen-Darm-Trakt

Häufig: Bauchkrämpfe, Nausea, Blähungen.

Sehr selten: Asymptomatische Leberfunktionsstörung, cholestatischer Ikterus.

Haut und Hautanhangsgebilde

Sehr häufig: vorübergehende Rötung und Irritation an der Applikationsstelle mit oder ohne Juckreiz.

Sehr selten: generalisierter Juckreiz; Exanthem; allergische Kontaktdermatitis und reversible Pigmentierung der Applikationsstelle nach Abklingen der entzündlichen Irritation.

Endokrines System

Sehr häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten (Estrogenwirkung, Zeichen einer Überdosierung).

Urogenitaltrakt

Sehr häufig: Durchbruchblutungen, Schmierblutungen.

Häufig: Veränderte Menstruationsblutung, Dysmenorrhö, Beschwerden ähnlich dem prämenstruellen Syndrom, Endometriumhyperplasie (1,5%).

Verschiedene

Selten: Ödeme und/oder Gewichtsveränderung, Schmerzen in den Beinen (gewöhnlich vorübergehend während 3-6 Wochen und nicht durch thromboembolische Prozesse bedingt).

Sehr selten: Anaphylaktoide Reaktionen (in einigen Fällen Allergie oder allergische Störungen in der Anamnese).

Interaktionen

Präparate, die mikrosomale Leberenzyme induzieren, z.B. Barbiturate, Hydantoine, Carbamazepin, Meprobamat, Phenylbutazon oder Rifampicin, können die Aktivität der Estrogene und Gestagene beeinträchtigen. Wieweit transdermal appliziertes Estradiol und Norethisteronacetat durch solche Präparate beeinflusst werden können, ist nicht bekannt.

Überdosierung

Eine Überdosierung mit Estradiol oder Norethisteronacetat ist aufgrund der Anwendungsweise unwahrscheinlich, kann jedoch gegebenenfalls durch Entfernen des Pflasters rasch behoben werden.
Anzeichen einer Estradiolüberdosierung sind Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchblutungen, Flüssigkeitsretention und Blähungen; sie können einzeln oder zusammen auftreten.
Als Zeichen einer Gestagenüberdosierung (Norethisteronacetat) wurden niedergedrückte Stimmung, Müdigkeit, Akne und Hirsutismus beschrieben.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ultraviolettes Licht (d.h. Sonnenbestrahlung): Unter Einwirkung von ultraviolettem Licht wird das in Estraderm TTS und Estragest TTS 0,25/50 enthaltene Estradiol und Norethisteronacetat abgebaut. Die Pflaster sind daher nicht dem Sonnenlicht auszusetzen.
Sie sind unmittelbar nach Entnahme aus dem Beutel an einer Hautstelle anzubringen, die von der Kleidung bedeckt ist.

Hinweise
Die Systeme von Estraderm sind einzeln in einem hitzeversiegelten Beutel aus Aluminium/Surlyn-Folie verpackt.
Die Systeme von Estragest sind einzeln in einem Beutel aus Papier/Polyethylen/Aluminium-Surlyn-Folie verpackt.

Haltbarkeit
Estracomb TTS soll nicht über 25 °C aufbewahrt werden.
Estracomb TTS ist sowohl vor als auch nach der Anwendung ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.

IKS-Nummern

51763.

Stand der Information

September 2001.
RL88