Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonsubstitutionstherapie (ATC Code G03FB05).

Beschreibung der Darreichungsform
Estracomb TTS ist eine Kombipackung mit zwei veschiedenen Pflastern: Estraderm TTS 50 und Estragest TTS 0,25/50.
Estraderm TTS 50 ist ein dünnes, rundes, aus mehreren Schichten aufgebautes, durchsichtiges, transdermales therapeutisches System, d.h. ein Pflaster, das auf eine intakte Hautstelle geklebt wird. Eine Kontrollmembran steuert die kontinuierliche Abgabe von Estradiol aus dem zwischen Polymerfilmen eingesiegelten Wirkstoffreservoir durch die Haftschicht an die Haut. Der Wirkstoff dringt durch die Haut und gelangt direkt in die Blutbahn.
Estragest TTS 0,25/50 besteht aus 2 brillenförmig angeordneten Kammern für Estradiol und Norethisteronacetat, gleich funktionierend wie Estraderm TTS 50.

Estradiol
Der Angriffsort für die metabolischen Wirkungen der Estrogene liegt, wie der aller Steroidhormone, intrazellulär. In den Zellen der Zielorgane bilden die Estrogene mit einem spezifischen Rezeptor einen Komplex, der die DNS- und Proteinsynthese anregt. Derartige Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen, z.B. in Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.
Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert wird, ist das wirksamste Estrogen. Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol produziert durch die Aromatisierung von Androstendion und in geringerem Masse von Testosteron durch das Enzym Aromatase, wobei Estron bzw. Estradiol entstehen. Durch das Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase wird Estron dann weiter in Estradiol umgewandelt. Beide Enzyme kommen im Fettgewebe, in der Leber und im Muskelgewebe vor.
Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischen und thermoregulatorischen Symptomen (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch Estrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
Es ist nachgewiesen, dass die Estrogensubstitution in passender Dosierung dem postmenopausalen Knochenverlust vorbeugt, vorallem wenn sie in einem frühen Stadium der Menopause eingeleitet wird.
Bei transdermaler Applikation mittels Estraderm TTS und Estragest TTS 0,25/50 gelangt das physiologische Estrogen Estradiol in unveränderter Form direkt in die Blutbahn. Die Estradiolkonzentrationen werden auf Werte ähnlich denjenigen der frühen Follikelphase angehoben und bleiben über die Applikationsdauer von 3-4 Tagen erhalten. Entsprechend ändert sich im Plasma auch das Konzentrationsverhältnis von Estradiol (E2) zu Estron (E1) von 1:5-1:2 auf ca. 1:1, d.h. auf Werte, wie sie bei Frauen mit normal funktionierenden Ovarien vor der Menopause gemessen werden. Damit gewährleistet Estragest TTS 0,25/50 ebenso wie Estraderm TTS 50 eine physiologische Estrogensubstitution.
Nach Applikation von Estraderm TTS 50 während 28 Tagen wurde kein Einfluss auf Konzentration und Aktivität der Blutgerinnungsfaktoren Fibrinopeptid A, hochmolekulares Fibrinogen und Antithrombin III festgestellt. Das transdermal applizierte Estradiol zeigte nach dieser Zeit von 28 Tagen auch keine Wirkung auf den Gehalt an zirkulierendem Reninsubstrat oder an sexualhormon-, thyroxin- und cortisolbindenden Globulinen. Hingegen konnte nachgewiesen werden, dass es bereits nach 3wöchiger transdermaler Verabreichung von Estradiol zu einer dosisabhängigen Senkung der Kalzium- und Hydroxyprolinausscheidung im Urin kommt.
Zudem wird die minerale Knochendichte (BMD) unter der Langzeitbehandlung mit Estracomb TTS aufrecht erhalten.
Während der Behandlungsphase, in der Estragest TTS 0,25/50 verwendet wird, ist der Gehalt an sexualhormonbindendem Globulin geringfügig niedriger als während der Behandlungsphase, in der Estraderm TTS appliziert wird.
Wie unter Estraderm TTS ist die Kalzium- und Hydroxyprolinausscheidung im Urin während der Behandlungsphase mit Estragest TTS (0,25/50) tiefer.

Norethisteronacetat
Norethisteronacetat (NETA) ist ein starkes Gestagen, das im wesentlichen die biologischen Effekte des endogen gebildeten Gestagens Progesteron nachahmt.
NETA wird in der Haut zu Norethisteron (NET) hydrolysiert, das das wirksame Hormon im Blutkreislauf ist.
Die Wirkungen, die Progesteron an Geweben ausübt, hängen von der vorhergehenden Stimulation durch Estrogene ab; Progesteronrezeptoren wurden in allen Geweben nachgewiesen, die auch Estrogenrezeptoren enthalten (Uterus, und zwar Myometrium und Endometrium, Eileiter, Vagina, Vulva, Brust, Leber usw.).
Progesteron induziert die Proteinsynthese und reduziert zugleich die Anzahl der Estrogen - und Progesteronrezeptoren, wodurch eine durch Estrogen hervorgerufene exzessive Stimulation des Wachstums in den Zielgeweben eingeschränkt wird. Progesteron verringert die Anzahl der Estradiolrezeptoren in Zielorganen und induziert das Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, durch das die lokale Oxydation von Estradiol zu Estron erfolgt, einem Metaboliten mit geringerer Estrogenwirkung.
Zu den Hauptzielorganen der Gestagene gehört der Uterus, wo unter ihrem Einfluss die sekretorische Transformation des unter Estrogeneinfluss proliferierten Endometriums induziert wird. Sinkt die Gestagenkonzentration, wird das durch Estrogenwirkung aufgebaute Endometrium abgestossen. Doch während der Behandlung mit Estracomb TTS wurde auch Amenorrhöe beobachtet.

Kombination von Estradiol und Norethisteronacetat
Die alleinige Anwendung von Estrogenen erhöht die Inzidenz von Endometriumhyperplasien und das Riskio eines Endometriumkarzinoms. Untersuchungen haben ergeben, dass der Zusatz eines Gestagens über 10 oder mehr Tagen eines Estrogen-Anwendungszyklus die Inzidenz von Endometriumhyperplasien deutlich herabsetzt und damit auch die irregulären Blutungen und Endometriumkarzinome im Vergleich zu einer alleinigen Estrogentherapie.
Endometriumbiopsien haben gezeigt, dass eine jeweils zweiwöchige Behandlung mit Estraderm TTS 50, gefolgt von Estragest TTS 0,25/50 die sekretorische Transformation des durch Estrogen stimulierten Endometriums hervorruft und wirksam das Risiko von Endometriumhyperplasie, die bei einer alleinigen Estrogenbehandlung auftreten kann, verringert.
Wegen des fehlenden First-pass-Metabolismus ist bei den meisten Patientinnen Norethisteronacetat bei transdermaler Verabreichung in niedrigerer Dosierung wirksamer als bei oraler Anwendung.
Bei bis zu einjähriger Behandlung mit Estracomb TTS sanken die Plasmaspiegel des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyceride im Vergleich mit den Konzentrationen vor der Behandlung. In der Phase der Behandlung mit Estragest TTS 0,25/50 kam es zu einer leichten Abnahme des HDL-Cholesterins. Diese Abnahme betraf hauptsächlich die HDL3-Fraktion; die HDL2-Fraktion, die Cholesterin zur Leber transportiert, wurde durch die Behandlung mit Estragest TTS 0,25/50 nicht beeinflusst.
Nachteilige Effekte auf die Insulinresistenz wurden in diesen Studien nicht festgestellt.