Pharmakokinetik

Absorption
Rifabutin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden 2-4 Stunden nach der Darreichung erreicht. Die Plasmaspiegel liegen oberhalb der minimalen Hemmkonzentration gegen M. tuberculosis bis zu 30 Stunden nach Einnahme.
Nach Gabe von 300, 450 und 600 mg an gesunde Probanden, konnte eine lineare Beziehung zwischen den pharmakokinetischen Parametern und der verabreichten Dosis nachgewiesen werden.
Mit diesen Dosen werden maximale Plasmaspiegel (Cmax) im Bereich von 0.4-0.7 µg/ml erreicht.
Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung verzögert zeitlich die Absorption, indem die maximalen Plasmaspiegel später erreicht werden. Die AUC (Area under the plasma curve) wird jedoch nicht verändert. Die theoretisch berechnete absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 20% bei HIV-Positiven.
Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt bei Patienten mit HIV-Infektionen 8-9 Liter/kg. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit HIV-Infektionen unterscheidet sich jedoch nicht von jener gesunder Probanden.
Bis zu 24 Stunden nach oraler Gabe von 150 mg Rifabutin p.o. waren die Gewebekonzentrationen in der Lunge 5-10 mal höher als die entsprechenden Plasmaspiegel.
Die intrazelluläre Penetration von Rifabutin ist sehr hoch, wie der Quotient intrazelluläre Konzentration: extrazelluläre Konzentrationen zeigt. Dieser reichte von 9 bei Neutrophilen bis zu 15 bei Monozyten, beide Zelltypen stammten aus klinischem Material. Die hohe intrazelluläre Konzentration ist wichtig für Rifabutin, da sich Mykobakterien in den Phagozyten vermehren.
Die Bindung an Plasmaproteine beträgt bei gesunden Probanden, älteren Patienten, Patienten mit alkoholisch bedingten Lebererkrankungen und solchen mit Niereninsuffizienz 91-94%, bei Patienten mit HIV-Infektionen 70%.
Es wurde nicht geprüft, ob Rifabutin in die Muttermilch sezerniert wird.
Metabolismus
Rifabutin wird stark metabolisiert. Im Urin werden ca. 5-10% des applizierten Rifabutins unverändert ausgeschieden, 2-3% der Dosis werden sowohl als 25-O-Desacetylrifabutin als auch als 31-OH-Rifabutin eliminiert. Beide Metaboliten sind antibakteriell wirksam. Kleine Mengen Glukuro- und Sulfokonjugate von Rifabutin und seines 25-O-Desacetylmetaboliten wurden ebenfalls gefunden, neben einer relativ grossen Menge unbekannter polarer Metaboliten. An Patienten mit HIV-Infektionen konnte nach i.v. und p.o. Verabreichung von Rifabutin ein hepatischer Extraktionsquotient von 0.16 errechnet werden.
Da der hepatische Extraktionsquotient gering ist, wird ein starker extrahepatischer Metabolismus postuliert.
Im Plasma wurden sowohl 31-OH-Rifabutin als auch 15-O-Desacetyl-Rifabutin gefunden. Die Plasmaspiegel sind im Vergleich zu jenen von Rifabutin gering.
Rifabutin wird über die P450 3A Untergruppe (CYP 3A) metabolisiert. Dabei induziert es dieses Enzym und kann daher die Plasmakonzentrationen von jenen Arzneimitteln senken, die ebenfalls über dieses Enzym abgebaut werden. Rifabutin induziert seinen eigenen Metabolismus. Nach 10 wiederholten Gaben von 450 mg Rifabutin p.o. lag sowohl die maximale Plasmakonzentration (Cmax) als auch die AUC (Area under the plasma curve) signifikant unter den erwarteten Werten.
Die Verabreichung von Rifabutin zusammen mit CYP450 3A Hemmern kann eine signifikante Erhöhung des Plasmaspiegels von Rifabutin bewirken (siehe «Interaktionen»).
Elimination
Die Elimination von Rifabutin aus dem Plasma erfolgt biphasisch: eine erste rasche Phase mit einer Halbwertszeit t½ von ca. 4 h und einer zweiten langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit (t½ ß) von 35-40 h.
Nach der Gabe von 14C-Rifabutin wurden 53% der Dosis innerhalb von 5 Tagen renal und 29% innerhalb von 4 Tagen über die Fäzes eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Steady State Kinetik variiert mehr in älteren Patienten (>70 Jahren) im Vergleich zu gesunden Freiwilligen.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Mycobutin ist nicht an Personen unter 18 Jahren untersucht worden.
Nierenfunktionsstörungen
Die Disposition von Mycobutin (300 mg) wurde in 18 Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz untersucht. Die AUC stieg bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) um etwa 71% an, verglichen mit Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 61-74 ml/min. Bei Patienten mit leichter bis moderater Niereninsuffizienz (Crcl zwischen 30-61 ml/min) um etwa 41%. Eine Dosisreduktion von Rifabutin ist bei Patienten mit einer Crcl <30 ml/min empfohlen (siehe «Dosierung und Anwendung»).