Unerwünschte Wirkungen

Allgemein
In kontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen berichtet, die nach Meinung der Prüfärzte in Zusammenhang mit BOTOX standen: bei 35% der Patienten mit Blepharospasmus, bei 28% der Patienten mit zervikaler Dystonie, bei 8% der Patienten mit infantiler Spastik, bei 11% der Patienten mit primärer Hyperhidrosis axillae, bei 16% der erwachsenen Patienten mit Spastik der oberen Extremitäten und bei 11% der erwachsenen Patienten mit Spastik der unteren Extremitäten. In klinischen Studien zur überaktiven Blase betrug die Häufigkeit 26% bei der ersten Behandlung und 22% bei einer zweiten Behandlung.
In klinischen Studien zur neurogener Detrusorhyperaktivität bei Erwachsenen betrug die Häufigkeit 32% bei der ersten Behandlung und sank auf 18% bei der zweiten Behandlung.
Bei der pädiatrischen neurogenen Detrusorhyperaktivität betrug die Inzidenz bei der ersten Behandlung 14,2 % (16/113), bei der zweiten Behandlung 16,7 % (15/90), bei der dritten Behandlung 18,2 % (10/55) und bei der vierten Behandlung 45,5 % (5/11).
In klinischen Studien zu chronischer Migräne betrug die Häufigkeit 26 % nach der ersten Behandlung und sank auf 11 % nach der zweiten Behandlung.
Generell treten Nebenwirkungen innerhalb der ersten Tage nach der Injektion auf und können, obwohl im Allgemeinen vorübergehend, mehrere Monate oder in seltenen Fällen noch länger andauern.
Lokale Muskelschwäche stellt eine erwartete pharmakologische Wirkung von Botulinumtoxin dar. Jedoch wurde über Schwäche von benachbarten Muskeln und/oder Muskeln fern von der Injektionsstelle berichtet.
Wie bei Injektionen zu erwarten, traten lokaler Schmerz, Entzündung, Parästhesie, Hypoästhesie, Druckempfindlichkeit, Schwellung/Ödem, Erythem, lokalisierte Infektion, Blutungen und/oder Blutergüsse im Bereich der Injektionsstelle auf. Mit der Injektionsnadel in Zusammenhang stehende Schmerzen und/oder Angstgefühle führten zu vasovagalen Reaktionen einschliesslich vorübergehender symptomatischer Hypotension und Synkope. Nach Injektionen mit Botulinumtoxin wurden auch Fieber und grippeähnliche Symptome berichtet.
Nebenwirkungen – Häufigkeitsangaben je Indikation
Nachfolgend sind für die einzelnen Anwendungsgebiete Angaben zur Häufigkeit von in klinischen Studien dokumentierten Nebenwirkungen gemacht.
Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN:
Indikation Blepharospasmus/Spasmus hemifacialis
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindel, Fazialparese, Fazialparalyse.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Oberlidptosis (11%).
Häufig: Keratitis punctata, Lagophthalmus, trockenes Auge, Augenirritationen, Photophobie, Zunahme der Lakrimation.
Gelegentlich: Keratitis, Ektropium, Diplopie, Entropium, visuelle Störungen, verschwommenes Sehen.
Selten: Augenlidödem.
Sehr selten: Ulzerative Keratitis, kornealer Epitheldefekt, korneale Perforation.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ekchymose.
Gelegentlich: Exanthem, Dermatitis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Gesichtsödem, Irritationen.
Gelegentlich: Erschöpfung.
Indikation Strabismus
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Störungen der Augenbewegung (16,9%), Oberlidptosis (15,7%).
Gelegentlich: okulare retrobulbäre Blutungen, Augenpenetration, Holmes-Adie Pupille.
Selten: Glaskörperblutung.
Indikation Zervikale Dystonie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Hypoästhesie, Muskelhypertonus, Somnolenz.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Diplopie, Oberlidptosis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe, Dysphonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Dysphagie (bis zu 18,6% bei einer mittleren Dosis von 240,5 Einheiten) (siehe auch «Zusätzliche Informationen» unten).
Häufig: trockener Mund, Übelkeit.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelschwäche (12,8%).
Häufig: Steifheit der Skelettmuskulatur, Muskelkater.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Schmerz (16,3%).
Häufig: Asthenie, grippeähnliche Erkrankung, Unwohlsein.
Gelegentlich: Fieber.
Indikation Fokale Spastik der oberen Extremitäten - Erwachsene
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression, Insomnie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Muskelhypertonus.
Gelegentlich: Parästhesie, Kopfschmerzen, Hypoästhesie, Amnesie, Unkoordiniertheit.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Schwindel.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: orthostatische Hypotonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit, orale Parästhesie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ekchymose, Purpura.
Gelegentlich: Dermatitis, Pruritus, Exanthem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Muskelschwäche.
Gelegentlich: Arthralgie, Bursitis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle, Fieber, grippeähnliche Erkrankung, Blutung an der Einstichstelle, Irritation an der Injektionsstelle.
Gelegentlich: Schmerzen, Unwohlsein, Asthenie, Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle, peripheres Ödem.
Einige der gelegentlich berichteten Nebenwirkungen können krankheitsbedingt sein.
Indikation Fokale Spastik der oberen Extremitäten - Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren
Infektionen und parasitäre Erkrankung
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelschwäche.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle.
Indikation Fokale Spastik der unteren Extremitäten - Erwachsene
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: peripheres Ödem.
Bei wiederholter Verabreichung wurde insgesamt keine Veränderung des Sicherheitsprofils beobachtet.
Indikation Fokale Spastik der unteren Extremitäten - Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle.
Kopfschmerzen bei chronischer Migräne
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Migräne, Fazialparese.
Augenerkrankungen
Häufig: Oberlidptosis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Dysphagie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Pruritus, Hautausschlag.
Gelegentlich: Hautschmerzen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Nackenschmerzen, Myalgie, Schmerzen des Bewegungsapparats, Steifigkeit des Bewegungsapparats, muskuläre Spasmen, Muskelverspannungen, Muskelschwäche
Gelegentlich: Schmerzen im Kiefer.
Nicht bekannt: Mephisto-Zeichen (seitliche Erhöhung der Augenbrauen).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle.
Migräne, einschliesslich einer Verschlimmerung der Migräne, wurde bei 3,8 % der Patienten unter BOTOX und 2,6 % der Patienten unter Placebo typischerweise innerhalb des ersten Monats nach der Behandlung berichtet.
Diese Reaktionen traten bei den nachfolgenden Behandlungszyklen nicht durchgängig erneut auf, und die Gesamthäufigkeit nahm mit wiederholten Behandlungen ab.
Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse betrug in diesen Phase-3-Studien 3,8 % unter BOTOX im Vergleich zu 1,2 % unter Placebo.
BLASENFUNKTIONSSTÖRUNGEN:
Indikation Überaktive Blase - Erwachsene
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (25,5%).
Häufig: Bakteriurie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Dysurie (10,9%).
Häufig: Harnretention, Pollakisurie.
Untersuchungen
Häufig: Restharnvolumen*.
* erhöhtes Restharnvolumen nach Blasenentleerung, das keine Katheterisierung erfordert.
Verfahrensbedingte Nebenwirkungen, die häufig auftraten, waren Dysurie und Hämaturie.
Eine saubere intermittierende Katheterisierung wurde bei 6,5% der Patienten nach Behandlung mit 100 Einheiten BOTOX gegenüber 0,4% in der Placebo-Gruppe eingeleitet.
Von 1'242 Patienten, die in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien waren 41,4% (n = 514) ≥65 Jahre alt und 14,7% (n = 182) ≥75 Jahre alt. Es wurde in diesen Studien insgesamt kein Unterschied im Sicherheitsprofil nach der BOTOX-Behandlung zwischen Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und Patienten unter 65 Jahren festgestellt, mit der Ausnahme, dass Harnweginfekte bei älteren Patienten sowohl in der Placebo- als auch in der BOTOX-Gruppe häufiger auftraten als bei jüngeren Patienten.
Bei wiederholter Verabreichung wurde insgesamt keine Veränderung des Sicherheitsprofils beobachtet.
Indikation Harninkontinenz bei Erwachsenen infolge einer neurogenen Detrusorhyperaktivität
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien der Phase 2 und aus pivotalen klinischen Studien der Phase 3
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der Harnwege (49%).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Konstipation.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: muskuläre Schwäche, muskuläre Spasmen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Harnretention (17%).
Häufig: Hämaturie*, Dysurie*, Blasendivertikel.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Gangstörungen.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: autonome Dysreflexie*, Sturz.
* verfahrensbedingte Nebenwirkungen
In klinischen Studien wurden bei 49,2% der Patienten, die mit 200 Einheiten BOTOX behandelt wurden, sowie bei 35,7% der mit Placebo behandelten Patienten Harnwegsinfekte berichtet (53,0% der Patienten mit Multipler Sklerose, die 200 Einheiten erhielten, gegenüber 29,3% in der Placebogruppe; 45,4% der Patienten mit Rückenmarksverletzung, die 200 Einheiten erhielten, gegenüber 41,7% mit Placebo). Bei 17,2% der Patienten, die mit 200 Einheiten BOTOX behandelt wurden, sowie bei 2,9% der mit Placebo behandelten Patienten wurde Harnverhalt berichtet (28,8% der Patienten mit Multipler Sklerose, die 200 Einheiten erhielten, gegenüber 4,5% in der Placebogruppe; 5,4% der Patienten mit Rückenmarksverletzung, die 200 Einheiten erhielten, gegenüber 1,4% mit Placebo).
Bei wiederholter Anwendung wurde keine Veränderung der Art der Nebenwirkungen beobachtet.
Bei MS-Patienten, die an den zentralen Studien teilnahmen, wurde keine Veränderung der jährlichen MS-Schubrate (d.h. Anzahl der MS-Schubereignisse pro Patientenjahr) beobachtet (BOTOX = 0,23; Placebo = 0,20).
Von den zu Studienbeginn und vor der Behandlung nicht-katheterisierten Patienten wurde bei 38,9% der Patienten nach der Behandlung mit BOTOX 200 Einheiten im Vergleich zu 17,3% der mit Placebo behandelten Patienten eine Katheterisierung eingeleitet.
Unerwünschte Wirkungen aus der Studie nach Marktzulassung mit BOTOX 100 Einheiten bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der Harnwege (39,4%), Bakteriurie (18,2%).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Harnretention (16,7%).
Häufig: Hämaturie**, Dysurie**.
Untersuchungen
Sehr häufig: Restharnvolumen** (16,7%).
* verfahrensbedingte Nebenwirkungen.
** erhöhtes Restharnvolumen, das keine Katheterisierung erfordert
Eine Katheterisierung wurde bei 15,2% der Patienten nach der Behandlung mit BOTOX 100 Einheiten im Vergleich zu 2,6% der mit Placebo behandelten Patienten eingeleitet.
Indikation Neurogene Detrusorhyperaktivität bei katheterisierten pädiatrischen Patienten ab 5 Jahren
Unerwünschte Wirkungen (alle Dosen) aus zwei pädiatrischen Phase-3-Studien einschliesslich Behandlungszyklus 1 der Studie 191622-120 (N=113) und Wiederholungsbehandlungszyklen 2 (N=90), 3 (N=55) und 4 (N=11) der Studie 191622-121:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Harnwegsinfektion (Zyklus 1=29,2%, Zyklus 2=34,4%, Zyklus 3=21,8%, Zyklus 4=18,2%), Bakteriurie (Zyklus 1=16,8%, Zyklus 2=13,3%, Zyklus 3=12,7%, Zyklus 4=18,2%).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Hämaturie oder Blut im Urin nachweisbar (Zyklus 1=4.4%, Zyklus 2=10.0%, Zyklus 3=16.4%, Zyklus 4=54.5%).
Häufig: Leukozyturie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, abdominale Schmerzen*.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Suprapubische Schmerzen*.
* verfahrensbedingte Nebenwirkungen
ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:
Indikation Primäre Hyperhidrosis axillae
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schmerzen, Kopfschmerzen, Parästhesie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hitzewallungen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hyperhidrosis (nicht-axillares Schwitzen), anormaler Hautgeruch, Pruritus, subkutaner Knoten, Alopezie.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.
Gelegentlich: Schwäche in den Armen, Myalgie, Arthropathie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle (11,5%).
Häufig: Schmerzen, Ödem/Blutung/Überempfindlichkeit/Reizung an der Injektionsstelle, Asthenie, Reaktionen an der Injektionsstelle.
Bei der Behandlung der primären axillaren Hyperhidrosis wurde für 4,5% der Patienten über einen Anstieg der Schweissbildung ausserhalb der Achselhöhlen innerhalb eines Monats nach Injektion berichtet. Hierbei ergab sich kein Muster in Bezug auf die betroffenen anatomischen Stellen. Bei etwa 30% der Patienten konnte ein Rückgang innerhalb von 4 Monaten festgestellt werden.
Gelegentlich (0,7%) wurde über eine leichte, vorübergehende, nicht behandlungsbedürftige Schwäche in den Armen berichtet, die sich ohne Folgeerscheinungen besserte. Diese Nebenwirkung könnte mit der Behandlung, der Injektionstechnik oder beidem zusammenhängen. Bei der gelegentlich berichteten Muskelschwäche kann eine neurologische Untersuchung in Betracht gezogen werden. Zusätzlich ist eine Überprüfung der Injektionstechnik vor erneuten Injektionen ratsam, um die intradermale Platzierung der Injektionen sicherzustellen.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgende Aufstellung enthält unerwünschte Arzneimittelwirkungen oder andere medizinisch relevante unerwünschte Wirkungen, über die unabhängig von der Indikation seit der Markteinführung des Arzneimittels berichtet wurde und zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen auftreten können, die unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und unter «Unerwünschte Wirkungen» genannt werden.
Erkrankungen des Immunsystems
Anaphylaxie, Angioödem, Serumkrankheit und Urtikaria.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Anorexie.
Erkrankungen des Nervensystems
Brachialplexopathie, Dysphonie, Dysarthrie, Fazialparese, Hypoästhesie, Muskelschwäche, Myasthenia gravis, periphere Neuropathie, Parästhesie, Radikulopathie, Krampfanfälle, Synkope und Fazialparalyse.
Augenerkrankungen
Engwinkelglaukom (bei der Behandlung von Blepharospasmus), Strabismus, verschwommenes Sehen, Sehstörungen, trockene Augen und Augenlidödem.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Hypoakusis, Tinnitus und Vertigo.
Herzerkrankungen
Arrhythmie, Herzinfarkt.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Aspirationspneumonie (manchmal mit tödlichem Ausgang), Dyspnoe, Atemdepression und respiratorische Insuffizienz.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Abdominale Schmerzen, Diarrhö, Obstipation, trockener Mund, Dysphagie, Nausea und Erbrechen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie, psoriasisartige Dermatitis, Erythema multiforme, Hyperhidrose, Madarosis, Pruritus und Hautausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelathropie, Myalgie und lokalisierte Muskelzuckungen/unfreiwillige Muskelkontraktionen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Denervationsatrophie, Malaise und Fieber.
Bei der Behandlung des Strabismus ist in einem Fall eine Blutung in den Glaskörper bekannt geworden, die sich später wieder zurückbildete. Es sind einige Fälle von retrobulbärer Hämorrhagie bekannt geworden, ein Visusverlust wurde jedoch nie festgestellt. 5 Augen wiesen Pupillenveränderungen mit einem Ziliarganglionschaden (Adies-Pupille) auf.
Eine Patientin entwickelte zwei Tage nach der Injektion von 120 Einheiten BOTOX zur Behandlung der zervikalen Dystonie eine Erkrankung des Plexus brachialis, die etwa fünf Monate andauerte.
In einer Studie bei Patienten mit Spastiken der oberen Extremitäten nach Schlaganfall wurden pulmonale Spirometrie Messungen durchgeführt, welche eine 15% verminderte Lungenfunktion aufzeigten. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkung wurde vermehrt in der BOTOX-Patienten-Gruppe berichtet als in der Placebo-Gruppe, wobei die Unterschiede weder klinische noch statistische Signifikanz erreichten.
Bei der Behandlung der primären axillaren Hyperhidrosis wurde innerhalb von 1 Monat nach Injektion bei 4,5% der Patienten eine Zunahme der nicht-axillaren Schweissabsonderung wahrgenommen. Hierbei ergab sich kein Muster hinsichtlich der betroffenen anatomischen Stellen. Ein Rückgang wurde bei etwa 30% der Patienten innerhalb von 4 Monaten festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.