ZusammensetzungWirkstoffe
Wasserfreies Cilazapril aus Cilazapril-Monohydrat, Hydrochlorothiazid
Hilfsstoffe
Lactose-Monohydrat (119,18 mg pro Tablette), Maisstärke, Hypromellose, Talkum, Natriumstearylfumarat, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172)
Eine Filmtablette enthält 0,12 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der Hypertonie bei Patienten, bei denen eine Kombinationstherapie zweckmässig ist.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
1 Filmtablette Inhibace Plus einmal täglich.
Eine Therapie mit Inhibace Plus sollte erst begonnen werden, nachdem die Patienten stabil auf beide Einzel-Komponenten mit der entsprechenden Dosierung wie in Inhibace Plus eingestellt worden sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Inhibace Plus sollte einmal pro Tag verabreicht werden. Da die Einnahme von Nahrung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Resorption hat, kann der Patient die tägliche Filmtablette vor oder während des Essens einnehmen. Das Arzneimittel sollte immer etwa zur gleichen Tageszeit eingenommen werden. Die Filmtabletten sollten unzerkaut und immer mit einem Glas Wasser geschluckt werden.
Pädiatrie
Inhibace Plus ist in der Pädiatrie nicht indiziert. Die Verträglichkeit und Wirksamkeit ist bei Kindern und Jugendlichen noch nicht bestimmt worden, so dass die Verabreichung von Inhibace Plus an Kinder und Jugendliche nicht empfohlen wird.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisreduktion erforderlich. Die Anwendung sollte mit besonderer Vorsicht erfolgen. Die Tageshöchstdosis beträgt 2,5 mg Inhibace Plus bei Patienten mit einer eGFR zwischen 10 und 40 ml/min. Bei einer eGFR von <10 ml/min wird die Anwendung von Inhibace Plus nicht empfohlen. Wegen des enthaltenen Hydrochlorothiazid ist Inhibace Plus bei Patienten mit Anurie kontraindiziert.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es sind keine pharmakokinetischen Studien mit Inhibace Plus bei Patienten mit Leberzirrhose durchgeführt worden.
Eine Tageshöchstdosis von 0,5 mg Cilazapril wird bei Patienten mit Leberzirrhose empfohlen. Da die Inhibace Plus Filmtablette 5 mg Cilazapril enthält und nur einmalig auf 2,5 mg geteilt werden kann, kann die Behandlung von Patienten mit Leberzirrhose mit Inhibace Plus nicht gewährleistet werden und wird daher nicht empfohlen. Sollte dennoch eine Therapie mit Inhibace Plus begonnen werden, ist - aufgrund des Risikos einer ausgeprägten Hypotonie - auf eine besonders vorsichtige Dosistitration der Einzelkomponenten zu achten.
Patienten unter Diuretika
Bei Patienten, die gegenwärtig ein Diuretikum bekommen, das jedoch nicht zur Behandlung einer Hypertonie dient, kann sich nach der Initialdosis von Inhibace Plus gelegentlich eine symptomatische Hypotonie einstellen. Um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Hypotonie zu reduzieren, sollte das Diuretikum nach Möglichkeit 2-3 Tage vor dem Beginn der Behandlung mit Inhibace Plus abgesetzt werden. Sollte das Absetzen des Diuretikums nicht möglich sein, müssen die Patienten über mehrere Stunden nach der Verabreichung überwacht werden, bis sich der Blutdruck stabilisiert hat.
Ältere Patienten
Im Rahmen von klinischen Studien waren die Wirksamkeit und die Verträglichkeit der Kombination von Cilazapril und Hydrochlorothiazid bei älteren und bei jüngeren Hypertonikern vergleichbar. Daher wird keine Dosisanpassung notwendig.
KontraindikationenInhibace Plus ist kontraindiziert:
bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Cilazapril oder anderen ACE-Hemmern, gegenüber Thiaziden oder anderen Sulfonamid-Derivaten oder gegenüber einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
bei Patienten, bei denen es in der Vergangenheit unter der Therapie mit anderen ACE-Hemmern zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist und bei Patienten mit angeborenem oder idiopathischem Angioödem;
-ACE-Inhibitoren, inkl. Inhibace Plus, sind in Kombination mit Sacubitril/Valsartan aufgrund eines erhöhten Risikos für Angioödeme kontraindiziert. Eine Behandlung mit Inhibace Plus darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan eingeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»);
bei Patienten mit Anurie;
während der Schwangerschaft und in der Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»);
in Kombination mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (siehe «Interaktionen»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAortenstenose/Hypertrophe Kardiomyopathie
Bei Patienten mit obstruktiven kardialen Störungen (z.B. Mitralstenose, Aortenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie) sollten ACE-Hemmer mit Vorsicht angewendet werden, da eine Steigerung des kardialen Outputs zur Kompensierung einer systemischen Vasodilatation nicht möglich ist und das Risiko einer schweren Hypotonie besteht.
Überempfindlichkeit/Angioödem
Unter der Therapie mit ACE-Hemmern (einschliesslich Inhibace Plus) kann es zum Auftreten von Angioödemen kommen, wobei die berichtete Inzidenz zwischen 0,1 und 0,5% liegt. Durch ACE-Hemmer ausgelöste Angioödeme können sich als wiederholte Episoden von Gesichtsschwellungen manifestieren, die sich nach Abbruch der Therapie zurückbilden, oder als akutes oropharyngeales Ödem und als Atemwegsobstruktion, welche einer notfallmässigen Behandlung bedürfen und lebensbedrohlich sein können. Als Variante kann es auch zu einem intestinalen Angioödem kommen, welches meist innert der ersten 24-48 Stunden der Behandlung auftritt. Das Risiko für das Auftreten von Angioödemen scheint bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe grösser als bei anderen Patienten zu sein. Patienten, bei denen in der Vorgeschichte Angioödeme ohne einen Zusammenhang mit ACE-Hemmern aufgetreten sind, weisen eventuell ein höheres Risiko auf.
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, inkl. Inhibace Plus, mit Racecadotril, mTOR-Hemmern (mammalian Target of Rapamycin, z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) oder Hemmern der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV-Hemmer, z.B. Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden). Bei gleichzeitiger Anwendung von Racecadotril, mTOR-Hemmern (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) oder DPP-IV-Hemmern wie Vildagliptin mit ACE-Hemmern ist Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).
Sobald ein angioneurotisches Ödem an den Extremitäten, im Gesicht, an den Lippen, auf der Zunge, an Glottis und/oder Kehlkopf auftritt, muss die Behandlung mit Inhibace Plus sofort abgebrochen werden. Der Patient muss streng überwacht werden, bis die Schwellung abklingt.
ACE-Inhibitoren, inkl. Inhibace Plus, dürfen aufgrund eines Angioödem-Risikos nicht zusammen mit Sacubitril/Valsartan verabreicht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit Sacubitril/Valsartan erhalten, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme bestehen. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer Inhibace Plus-Therapie eingeleitet werden. Eine Behandlung mit Inhibace Plus darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Überempfindlichkeitsreaktionen können unabhängig davon auftreten, ob die Anamnese eine Allergie oder Bronchialasthma im Zusammenhang mit der Verwendung von Thiaziden aufweist (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Anaphylaxie
Hämodialyse
Bei Patienten, die unter einer Therapie mit ACE-Hemmern stehen und dialysiert werden sollen, sollte unbedingt auf den Membrantyp (Zusammensetzung/Material) geachtet werden. In der Vergangenheit ist es insbesondere im Zusammenhang mit synthetischen Membranen zum Auftreten von Anaphylaxien gekommen. Dabei scheint das Risiko besonders hoch zu sein, wenn Polyacrylnitril AN69 Membranen in Kombination mit ACE-Hemmern verwendet werden. Nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft ist das relative Risiko von anaphylaktischen Reaktionen in dialysierten Patienten, welche ACE-Hemmer einnehmen mindestens 20-mal höher als bei Dialysepatienten, welche keine ACE-Hemmer einnehmen. Deshalb sollten AN69 Membranen nicht in Kombination mit ACE-Hemmern eingesetzt werden und die Verwendung einer anderen Art von Dialysemembran oder einer anderen Klasse von Antihypertensiva sollte bei diesen Patienten favorisiert werden.
Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)
Bei Patienten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern ist es während der Durchführung von LDL-Apheresen mit Dextransulfat zum Auftreten von lebensbedrohlichen Anaphylaxien gekommen. Deswegen sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern vor jeder Apherese zeitweise sistiert werden.
Desensibilisierung
Anaphylaktische Reaktionen können bei Patienten unter einer Behandlung mit ACE-Hemmern während einer desensibilisierenden Therapie mit Wespen- oder Bienengift auftreten. Vor Beginn einer desensibilisierenden Therapie muss die Behandlung mit Inhibace Plus beendet werden und sollte nicht mit einem Betablocker ersetzt werden.
Hämatologische Funktionsstörungen
Thrombozytopenie, Neutropenie und Agranulozytosen sind mit ACE-Hemmern und Thiaziden in Verbindung gebracht worden. Agranulozytosen wurden vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenosen, oder bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie beobachtet. Bei solchen Patienten ist daher eine regelmässige Überwachung der Leukozytenzahl angeraten.
Über autoimmunhämolytische Anämie wurde bei der Behandlung mit Thiaziden berichtet.
Hypotonie
ACE-Hemmer können, insbesondere zu Behandlungsbeginn, zu einer schweren Hypotonie führen. Eine Hypotonie nach der ersten Dosis tritt mit der grössten Wahrscheinlichkeit bei Patienten auf, deren Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert ist. Dies ist häufig der Fall bei Patienten mit beispielsweise renovaskulärer Hypertonie oder anderen schweren Hypertonieformen, Volumenmangel, kardialer Dekompensation oder begleitender Therapie mit Diuretika oder Vasodilatantien. Bei solchen Patienten kann es nach der initialen Dosis zu einem exzessiven Blutdruckabfall kommen. Deswegen ist für solche Patienten eine niedrigere Startdosis empfohlen. Ein Salz- oder Volumenmangel sowie eine kardiale Dekompensation sollten vor Beginn der Behandlung behoben werden. Der Beginn der Behandlung sollte unter medizinischer Überwachung stattfinden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit Angina pectoris oder einer zerebrovaskulären Erkrankung sollten ähnliche Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden, da eine Hypotonie bei ihnen zu einer myokardialen oder zerebralen Ischämie führen kann.
Leberfunktionsstörungen
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Unter der Behandlung mit Cilazapril ist es zum Auftreten von Leberfunktionsstörungen gekommen, wie z.B. zu erhöhten Leberwerten (Transaminasen, Bilirubin, alkalischer Phosphatase, Gamma-GT) und cholestatischer Hepatitis. Patienten, die einen Ikterus entwickeln oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme aufweisen, sollten die Behandlung mit Inhibace Plus beenden und entsprechend medizinisch nachuntersucht werden.
Thiazide können bei diesen Patienten Elektrolytimbalancen, hepatische Enzephalopathien sowie ein hepatorenales Syndrom auslösen. Die Verabreichung von Inhibace Plus bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
Die Anwendung von Inhibace Plus bei Patienten mit Leberzirrhose wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Sollte Inhibace Plus dennoch bei diesen Patienten zur Anwendung kommen, ist - aufgrund des Risikos einer ausgeprägten Hypotonie - auf eine besonders vorsichtige Dosistitration der Einzelkomponenten zu achten.
Niereninsuffizenz
Unter der Behandlung mit ACE-Hemmer kann es durch die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems vor allem bei disponierten Patienten (beispielsweise bei Volumenmangel) zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion (einschliesslich akutem Nierenversagen) kommen.
Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren.
Bei einer Behandlung mit Inhibace Plus sollte die Nierenfunktion deshalb regelmässig kontrolliert werden. Erhöhungen des Serumharnstoffs/kreatinins sind meist geringfügig und nach Absetzen von Inhibace Plus reversibel.
Die Verabreichung von Inhibace Plus bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
Nierenarterienstenose
Wirkstoffe, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, können bei Patienten mit Nierenarterienstenose zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Daher ist bei diesen Patienten besonderer Vorsicht geboten, und die Nierenfunktion muss genau kontrolliert werden.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr selten schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschliesslich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Inhibace Plus abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Serumelektrolyte
Kalium
ACE-Hemmer können durch die Hemmung der Freisetzung von Aldosteron zu einer Hyperkaliämie führen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist dieser Effekt normalerweise nicht bedeutsam. Es kann jedoch bei prädisponierten Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus, und/oder bei Patienten unter einer Behandlung mit Kaliumsupplementen (inklusive Kochsalzsubstituten), kaliumsparenden Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol) und insbesondere Aldosteronantagonisten oder Angiotensin-Rezeptor Blockern zum Auftreten einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsubstitute, kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor Blocker sollten bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer erhalten, nur nach sorgfältiger Überlegung und mit besonderer Vorsicht zur Anwendung kommen (siehe «Interaktionen»). Es sollte regelmässig eine Überwachung der Kalium- und auch Magnesiumspiegel im Serum und der Nierenfunktion erfolgen.
Thiaziddiuretika können eine Hypokaliämie verursachen oder eine vorbestehende Hypokaliämie verschlimmern. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.
Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden wird die Korrektur einer Hypokaliämie empfohlen. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren.
Alle Patienten, die Inhibace Plus erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.
Natrium
Thiaziddiuretika können das Neuauftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiaziddiuretika sollen nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyponatriämie verabreicht werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
Kalzium
Thiaziddiuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiaziddiuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
Operationen, Anästhesie
Anästhetika mit blutdrucksenkenden Eigenschaften können bei Patienten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern eine Hypotonie verursachen.
Metabolische Effekte
Hydrochlorothiazid ist mit akuten Anfällen von Porphyrie in Verbindung gebracht worden. Daher sollte Inhibace Plus bei Patienten mit Porphyrie mit Vorsicht verabreicht werden.
Inhibace Plus kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Inhibace Plus bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.
Thiaziddiuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid können die Glukosetoleranz stören und eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Hingegen können ACE-Hemmer bei bestehendem Diabetes mellitus die blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika oder Insulin potenzieren (siehe «Interaktionen»).
Die Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Hydrochlorothiazid ansteigen.
Ethnische Zugehörigkeit
Bei Patienten afrikanischer Abstammung mit schwarzer Hautfarbe wurde eine verminderte Wirksamkeit von ACE-Hemmern zur Blutdrucksenkung beschrieben. Bei diesen Patienten wurde ebenfalls ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Angioödemen beschrieben.
Systemischer Lupus erythematodes
Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupus erythematodes auslösen oder verschlechtern.
Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres akutes Winkelverschlussglaukom
Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate wie Hydrochlorothiazid können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss (choroidalem Erguss) mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlust oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte akute Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen. Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelverschlussglaukoms können eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein, die bei einer Anamnese festgestellt wurden.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut
In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
Patienten, die HCTZ anwenden, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCTZ möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Lactose
Die galenische Zubereitung enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenPrimär mit Cilazapril in Zusammenhang stehende Wechselwirkungen
Andere Antihypertensiva
Eine additive Wirkung kann sich ergeben, wenn Inhibace Plus in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln verabreicht wird.
Lithium
Unter gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern ist es zu reversiblen Erhöhungen der Lithiumspiegel im Serum gekommen. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risiko einer Lithiumtoxizität bei gleichzeitiger Gabe mit ACE-Hemmern noch verstärken. Die gleichzeitige Verabreichung von Cilazapril und Lithium wird nicht empfohlen; falls die Kombination jedoch notwendig ist, sollten die Serumspiegel von Lithium sorgfältig überwacht werden.
Kaliumzufuhr, kaliumsparende Diuretika, Arzneimittel mit Einfluss auf den Serum-Kaliumspiegel
Obwohl der Kaliumspiegel im Blut normalerweise innerhalb der Normwerte bleibt, kann eine Hyperkaliämie bei mit Inhibace Plus behandelten Patienten auftreten.
Die gleichzeitige Anwendung von Inhibace Plus mit kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen, kaliumhaltigen Infusionslösungen und anderen Wirkstoffen, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, z.B. Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol; Trimethoprim könnte als kaliumsparendes Diuretikum wirken, wie auch Amilorid) ist deshalb nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wenn eine Kalium-Substitution indiziert ist, sollte diese mit Vorsicht erfolgen und mit einer häufigen Überprüfung der Kaliumspiegel einhergehen.
Hyperkaliämie kann weiterhin bei gleichzeitiger Anwendung von ACE Hemmern/Inhibace Plus mit Ciclosporin oder Heparin auftreten. Der Kaliumspiegel im Serum sollte in diesem Fall überwacht werden.
Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)
Eine vorhergehende Behandlung mit hohen Diuretikadosen kann zu einer Volumendepletion und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Beginn einer Behandlung mit Cilazapril führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die hypotensive Wirkung kann reduziert werden, indem das Diuretikum abgesetzt, die Volumenzufuhr oder Salzaufnahme gesteigert oder die Therapie mit Cilazapril mit einer niedrigen Dosis begonnen wird.
Trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Anästhetika oder Narkotika
Die gleichzeitige Anwendung von Anästhetika im Rahmen einer Allgemeinanästhesie kann genau wie die Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) inklusive Cyclooxygenase (COX)-2 Hemmer und Aspirin ≥3 g/Tag
Die Verabreichung von NSAR kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von ACE-Hemmern führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAR mit einem ACE-Hemmer das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) und eines Anstiegs des Serumkaliums erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Arzneimittel deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion und des Kaliums kombiniert werden.
Sympathomimetika
Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.
mTOR-Hemmer
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und mTOR-Hemmern wie Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Antidiabetika
Epidemiologische Studien haben Hinweise auf eine verstärkte Senkung des Blutzuckerspiegels mit dem Risiko einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale blutzuckersenkende Antidiabetika) ergeben. Dieses Phänomen scheint häufiger in den ersten Wochen einer Kombinationsbehandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufzutreten.
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und DPP-IV-Hemmern wie Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hingegen kann sich unter der Gabe von Thiaziddiuretika eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. In jedem Fall soll das Blutzuckerprofil mit Diabetes mellitus unter der Behandlung mit Inhibace Plus überwacht werden.
Gold
Bei Patienten unter der Therapie mit injizierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) und gleichzeitiger Verabreichung von ACE-Hemmern wurden selten über nitritoide Reaktionen (Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) berichtet.
«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren
Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
Heilmittel gegen Herzinsuffizienz
Bei gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Inhibitors, inkl. Inhibace Plus, mit Sacubitril/Valsartan kann ein erhöhtes Risiko von Angioödemen bestehen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Andere Arzneimittel
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cilazapril mit Digoxin kam es zu keiner Erhöhung der Plasmaspiegel von Digoxin. Es wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Cilazapril mit Nitraten, Coumarin-Antikoagulanzien und H2-Rezeptor-Blockern beobachtet. Es gab keine signifikanten pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen zwischen Cilazapril und Furosemid oder Thiaziden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern mit bestimmten, insbesondere synthetischen Hämodialyse- und Apherese-Membranen (z.B. Polyacrylnitril AN69 Membranen oder LDL-Apherese mit Dextransulfat) wurden im Rahmen der Dialyse bzw. Apherese Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben. Deshalb sollten AN69 Membranen nicht in Kombination mit ACE Hemmern eingesetzt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Inhibitors, inkl. Inhibace Plus, mit Racecadotril kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme bestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Primär mit Hydrochlorothiazid in Zusammenhang stehende Wechselwirkungen
Digoxin
Da es während der Therapie mit Inhibace Plus zu einer Thiazid-induzierten Hypokaliämie kommen kann, durch die sich das mit Digoxintherapien einhergehende Arrhythmierisiko erhöht, ist die Überwachung des Plasmakaliumspiegels ratsam.
Arzneimittel, die eine Torsades-de-Pointes-Tachykardie induzieren können
Aufgrund des Hypokaliämierisikos ist Vorsicht angezeigt, wenn Hydrochlorthiazid gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die eine Torsades-de-Pointes-Tachykardie induzieren können, z.B.:
-Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)
-Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Defetilid, Ibutilid)
-Bestimmte Antipsychotika (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Trifluoperazin, Sulpirid, Tiaprid, Haloperidol, Droperidol)
-Andere Arzneimittel (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Halofantrin, Ketanserin, Pentamidin, Terfenadin)
Nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien
Aufgrund einer möglichen Intensivierung und Verlängerung der muskelentspannenden Wirkung sollte keine gleichzeitige Gabe nicht depolarisierender Muskelrelaxanzien erfolgen.
Kalziumsalze und Vitamin D
Die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid und Vitamin D oder Kalziumsalzen kann zu einer Erhöhung des Serumkalziumspiegels führen.
Cholestyramin/Colestipol
Cholestyramin und Colestipol reduzieren die Absorption von Hydrochlorothiazid.
Anticholinergika
Bei gleichzeitiger Anwendung von Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) kann sich die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid aufgrund einer Verringerung der gastrointestinalen Motilität erhöhen.
Amantadin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Amantadin und Hydrochlorothiazid kann das Risiko für mögliche unerwünschte Wirkungen von Amantadin erhöht sein.
Zytotoxische Arzneimittel (z.B. Methotrexat, Cyclophosphamid)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und zytotoxischen Arzneimitteln könnte sich die Eliminierung des Zytotoxikums verringern, sodass sich das Risiko der Entwicklung einer Myelodepression erhöht.
Iodhaltige Kontrastmittel
Bei einer Hydrochlorothiazid-induzierten Dehydrierung ist das Risiko einer akuten Beeinträchtigung der Nierenfunktion erhöht, insbesondere bei Applikation höherer Dosen iodhaltiger Kontrastmittel.
Ciclosporin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Hydrochlorothiazid kann sich das Risiko des Auftretens einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen erhöhen.
Weitere Arzneimittel, bei denen bei gleichzeitiger Anwendung mit Thiaziden eine Erhöhung der unerwünschten Wirkungen beobachtet wurde, sind Allopurinol (Überempfindlichkeitsreaktionen), Diazoxid (Hyperglykämien) und Tetrazykline.
Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kalium- oder Magnesiumspiegel
Kalium- und/oder Magnesiumverluste können bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid mit kaliuretischen Diuretika (z.B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylaten oder Antiarrhythmika verstärkt werden.
Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Natriumspiegel
Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.
Methyldopa
Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa mit Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.
Alkohol, Barbiturate oder Narkotika
Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziddiuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.
Blutdrucksteigernde Amine
Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Das Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, sollten auf eine alternative antihypertensive Therapie umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung während der Schwangerschaft aufweist. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Inhibace Plus sofort sistiert werden. Falls nötig, sollte eine angemessene alternative Behandlung eingeleitet werden.
Eine fetale Exposition gegenüber ACE-Hemmern im ersten Trimester der Schwangerschaft führt nach Berichten zu einem erhöhten Risiko für Missbildungen des Herz-Kreislauf-Systems (Vorhof- und/oder Ventrikelseptumdefekt, Pulmonalstenose, offener Ductus arteriosus) und des Zentralnervensystems (Mikrozephalie, Spina bifida) und wird mit einem erhöhten Risiko für Nierenmissbildungen in Zusammenhang gebracht.
Eine fetale Exposition gegenüber ACE-Hemmern im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft führt bekanntermassen zu einer humanen Fetotoxizität (eingeschränkte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Ossifikation der Schädelknochen) und neonatalen Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie). Sollte eine Exposition gegenüber ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester vorgekommen sein, wird eine Ultraschallkontrolle der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Neugeborene, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig in Hinblick auf eine Hypotonie überwacht werden.
Es liegen nur limitierte Erfahrungen von der Behandlung mit Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor. Thiazide passieren die Plazentaschranke, und werden mit Neugeborenenikterus, Thrombozytopenie sowie Veränderungen des Elektrolytgleichgewichts in Verbindung gebracht, nachdem die Mutter Thiazide angewandt hatte. Eine Verminderung des Blutvolumens bei der Mutter könnte die Plazentadurchblutung ebenfalls nachteilig beeinflussen.
Schwangere Frauen sollten auf die potenziellen Risiken für den Foetus hingewiesen werden, und sie dürfen Inhibace Plus während der Schwangerschaft nicht einnehmen.
Stillzeit
Daten aus Tierstudien zeigen eine Ausscheidung von Cilazapril in die Milch von Ratten. Für den Menschen liegen keine Informationen zur Sicherheit von Cilazapril in der Stillzeit vor. Hydrochlorothiazid tritt in die Muttermilch über. Inhibace Plus darf an stillende Mütter nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»). Alternative Behandlungen mit besser etablierten Sicherheitsprofilen sind während der Stillzeit vorzuziehen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenInhibace Plus hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Beispielsweise kann es gelegentlich zum Auftreten von Schwindel, Kopfschmerzen und Müdigkeit kommen, insbesondere zu Beginn der Behandlung (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sowie bei Dosiserhöhung und Präparatewechsel und im Zusammenwirken mit Alkohol.
Unerwünschte WirkungenDie unerwünschten Wirkungen sind nach den MedDRA-Systemorganklassen geordnet. Die aufgeführte Häufigkeit ist gemäss folgenden Kriterien definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Unerwünschte Wirkungen von Cilazapril
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Angioödem (kann das Gesicht, die Lippen, die Zunge, Glottis, den Larynx oder den Gastrointestinaltrakt betreffen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Anaphylaxie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), lupusartige Syndrome (Symptome können unter anderem sein: Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, Eosinophilie und Leukozytose)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Dysgeusie, transiente ischämische Attacke, ischämischer Insult
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Angina pectoris, Tachykardie, Palpitationen, Synkopen, Myokardinfarkt
Gefässerkrankungen
Häufig: Schwindel, Benommenheit
Gelegentlich: Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Nausea
Gelegentlich: Erbrechen, Durchfall, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Erhöhte Leberwerte (inklusive Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase, Gamma-GT) und cholestatische Hepatitis mit oder ohne Nekrose
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebe
Gelegentlich: Exanthem, Pruritus, toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Psoriasis (Exazerbation), Lichen planus, Urtikaria, Vaskulitis/Purpura, Photosensitivitätsreaktionen, Alopezie, Onycholyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Verschlechterung der Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, Anstieg der Kreatininwerte im Blut, Anstieg der Harnstoffwerte im Blut, Hyperkaliämie, Hyponatriämie/SIADH
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit
Unerwünschte Wirkungen von Hydrochlorothiazid
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Granulozytopenie, Agranulozytose
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (Angioödem, Anaphylaxie)
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlafstörungen, Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Benommenheit
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen, verminderter Tränenfluss
Unbekannt: Aderhauterguss
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Arrhythmien, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: akute interstitielle Pneumonitis und akutes Lungenödem
Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit
Gelegentlich: Mundtrockenheit, Sialoadentitis, Appetitverlust
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: cholestatische Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Rash, Photosensibilisierung, Pseudoporphyrie, kutane Vaskulitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: interstitielle Nephritis, Verschlechterung der Nierenfunktion
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: sexuelle Dysfunktion
Untersuchungen
Gelegentlich: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Hypokalziurie, Hypovolämie/Dehydratation, metabolische Alkalose, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Gicht, Hypercholesterinämie (erhöht total, LDL und VLDL, Cholersterin), Hypertriglyceridämie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufigkeit «nicht bekannt»: Nicht-melanozytäre Malignome der Haut [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC])
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Zu Beginn der Therapie oder bei Dosissteigerungen kann es zu Hypotonie kommen, insbesondere bei Risikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Symptome einer Hypotonie können unter anderem Synkopen, Schwäche, Schwindel und Sehstörungen sein.
Eine Verschlechterung der Nierenfunktion und ein akutes Nierenversagen treten häufiger bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, Nierenarterienstenose, vorbestehenden Nierenerkrankungen oder Volumendepletion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Das in Zusammenhang mit ACE-Hemmern selten berichtete Auftreten von transienten ischämischen Attacken und ischämischen Insulten kann möglicherweise mit einer Hypotonie bei Patienten mit vorbestehender zerebrovaskulärer Erkrankung zusammenhängen. Ebenso können myokardiale Ischämien möglicherweise mit einer Hypotonie bei Patienten mit vorbestehender ischämischer Herzerkrankung zusammenhängen.
Das Hypokaliämie-Risiko ist bei Patienten, welche mit Inhibace Plus behandelt werden geringer als bei Patienten unter einer Thiazid-Monotherapie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungDie Datenlage zu Überdosierungen beim Menschen ist begrenzt. Symptome, die bei einer Überdosierung mit ACE-Hemmern auftreten können, sind unter anderem Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten. Bei prädisponierten Patienten (z.B. Prostatische Hyperplasie) kann eine Hydrochlorothiazid-Überdosierung zu einer akuten Harnretention führen.
Im Falle einer Überdosierung sind geeignete Massnahmen zur Behandlung des Patienten indiziert. Vitalparameter, Serumelektrolyte und Nierenfunktion sollten streng, ggf. kontinuierlich überwacht werden.
Cilazaprilat, die aktive Form von Cilazapril, kann falls nötig mittels Hämodialyse aus der Zirkulation entfernt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C09BA08
Wirkungsmechanismus
Inhibace Plus ist eine Kombination von Cilazapril, einem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, und Hydrochlorothiazid, einem Thiazid-Diuretikum.
Die antihypertensiven Wirkungen von Cilazapril und Hydrochlorothiazid in der Kombination sind additiv. Inhibace Plus ist wirksam in der Behandlung der Hypertonie, und die Wirkung hält über 24 Stunden an.
Cilazapril wird zu seinem aktiven Metaboliten, dem Cilazaprilat, umgewandelt, einem spezifischen, lang wirkenden ACE-Hemmer, der das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System unterdrückt und damit die Umwandlung von inaktivem Angiotensin I zu Angiotensin II, einem starken Vasokonstriktor, hemmt.
Hydrochlorothiazid ist ein Diuretikum. Die Verwendung dieser Substanz erhöht die Plasmarenin-Aktivität und die Aldosteronausscheidung, was zu einer Herabsetzung des Serumkaliums führt. Die Cilazapril-Komponente schwächt durch die Blockade des Angiotensin-Aldosteron-Systems den Kaliumverlust ab, welcher mit der Verwendung des Diuretikums einhergeht. Die gleichzeitige Anwendung von Cilazapril mit Hydrochlorothiazid führt durch ergänzende Mechanismen zu einer stärkeren Reduktion des Blutdrucks.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥ 50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23–1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68–4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95-%-KI: 1,7–2,6) auf 3,9 (95-%-KI: 3,0–4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥ 25'000 mg) und auf 7,7 (95-%-KI: 5,7–10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥ 100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakodynamik
Keine Angaben
Klinische Wirksamkeit
Studien, die mit Inhibace Plus durchgeführt worden sind, haben gezeigt, dass die einmal tägliche Verabreichung verschiedener Dosen der Kombination von Cilazapril mit Hydrochlorothiazid den systolischen und diastolischen Blutdruck gegenüber Placebo 24 Stunden nach Verabreichung sowohl statistisch als auch klinisch reduzierte. Die Kombination in verschiedenen Dosen bewirkte eine statistisch und klinisch signifikant stärkere Blutdruckreduktion als jede der zwei Komponenten allein. Bei Patienten, die nicht auf eine Monotherapie mit 5 mg Cilazapril ansprachen, verbesserte die zusätzliche Verabreichung von Hydrochlorothiazid in der niedrigen Dosis von einmal täglich 12,5 mg das Ansprechen auf die Therapie wesentlich. Die Kombination ist unabhängig von Alter, Geschlecht und Rassenzugehörigkeit wirksam.
PharmakokinetikAbsorption
Cilazapril wird nach der oralen Verabreichung von Inhibace Plus gut resorbiert und durch Esterspaltung rasch zu der aktiven Form, dem Cilazaprilat, umgewandelt.
Die Bioverfügbarkeit von Cilazaprilat aus dem oralen Cilazapril beträgt im Urin gemessen annähernd 60%. Spitzenkonzentrationen von Cilazaprilat im Plasma stellen sich durchwegs innerhalb zweier Stunden ein.
Hydrochlorothiazid wird nach oraler Verabreichung von Inhibace Plus rasch resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb zweier Stunden erreicht.
Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Verabreichung im Urin gemessen ungefähr 65%.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Cilazaprilat wurde zu ca. 0,5 bis 0,7 l/kg bestimmt. Die Plasmaeiweissbindung beträgt ca. 25 bis 30%.
Hydrochlorothiazid wird zu 65% an Plasmaproteine gebunden; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 bis 1,1 l/kg.
Metabolismus
Cilazapril wird als Ester fast vollständig zur freien Säure resp. dessen Salz, dem Cilazaprilat hydrolysiert. Im Urin werden weniger als 10% unverändertes Cilazapril ausgeschieden. Als weitere Metaboliten finden sich im Urin in geringer Menge noch die Glucuronide von Cilazapril und von Cilazaprilat.
Elimination
Cilazaprilat wird unverändert über die Nieren ausgeschieden, wobei die effektive Halbwertzeit, die für die Arzneimittelkumulation verantwortlich ist, etwa neun Stunden beträgt.
Hydrochlorothiazid wird weitgehend unverändert über die Nieren ausgeschieden, und die Halbwertzeit beträgt 7-11 Stunden.
Die AUC-Werte für Cilazaprilat und Hydrochlorothiazid steigen proportional zu erhöhten Dosen dieser beiden Arzneimittel in der kombinierten Verabreichungsform. Die pharmakokinetischen Parameter von Cilazaprilat werden durch ansteigende Dosen der Hydrochlorothiazid-Komponente nicht verändert. Die gleichzeitige Verabreichung von Cilazapril mit Hydrochlorothiazid hat keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Cilazaprilat, Cilazapril oder Hydrochlorothiazid.
Die Verabreichung von Cilazapril und Hydrochlorothiazid nach Aufnahme von Nahrung verzögert das Tmax von Cilazaprilat um 1,5 Stunden und reduziert das Cmax um 24%, während das Tmax von Hydrochlorothiazid um 1,4 Stunden verzögert und das Cmax um 14% reduziert wird, ohne dass sich eine Auswirkung auf die allgemeine Bioverfügbarkeit ergibt. Dies weist darauf hin, dass zwar ein Einfluss auf die Geschwindigkeit, nicht aber auf das Ausmass der Resorption besteht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz beobachtet man höhere Plasmakonzentrationen von Cilazaprilat als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, da die Elimination des Arzneimittels proportional zur Kreatinin-Clearance abnimmt. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz findet keine Ausscheidung statt, doch senkt die Hämodialyse sowohl die Konzentration von Cilazapril als auch von Cilazaprilat in beschränktem Masse.
Bei älteren Patienten, deren Nierenfunktion dem Alter entsprechend normal ist, können die Plasmakonzentrationen von Cilazaprilat bis zu 40% höher und die Clearance 20% tiefer sein als bei jüngeren Patienten.
Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden erhöhte Plasmakonzentrationen sowie eine verminderte Plasma-Clearance und renale Clearance beobachtet, wobei sich diese stärker auf Cilazapril als auf seinen aktiven Metaboliten Cilazaprilat auswirkten.
Präklinische DatenDie akute Toxizität von Cilazapril in Ratten und Mäusen wurde durch die Kombination mit Hydrochlorothiazid nicht verstärkt.
In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität von Hydrochlorothiazid am Tier (Hund, Ratte) zeigten sich ausser Veränderungen im Elektrolytgleichgewicht (Hypokaliämie) keine auffälligen Befunde.
Wie bei anderen ACE-Hemmern waren in subchronischen und chronischen Toxizitätsstudien mit Cilazapril die Nieren das primäre Zielorgan einer systemischen Toxizität. Es kam zu erhöhten Plasmaspiegeln von Harnstoff und Kreatinin, darüber hinaus zu einer Verdickung der glomerulären Arteriolen, gelegentlich in Verbindung mit einer Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen. Diese Veränderungen waren teilweise reversibel; es handelt sich um die Folgen der übermässigen pharmakodynamischen Aktivität von Cilazapril.
Kombinationsstudien mit Cilazapril und Hydrochlorothiazid führten zu ähnlichen Resultaten wie sie mit Cilazapril alleine beobachtet wurden. Der Haupteffekt der Kombination war eine Verminderung des Thiazid-vermittelten Kaliumverlusts und eine verminderte motorische Aktivität bei hohen Dosen in Affen.
Karzinogenität
Bei der Untersuchung an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine Karzinogenität von Cilazapril und keine relevanten Befunde für Hydrochlorothiazid. Es wurden keine Studien mit der Kombination durchgeführt.
Mutagenität
In verschiedenen Untersuchungen zur Mutagenität (in vitro und in vivo) zeigte Cilazapril keine mutagenen oder zytotoxischen Wirkungen. Die Kombination mit Hydrochlorothiazid zeigte keine relevanten Zeichen für ein mutagenes Potential.
Beeinträchtigung der Fertilität
Cilazapril hatte bei männlichen und weiblichen Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität. Es wurden keine Studien zum Einfluss der Kombination auf die peri- und postnatale Entwicklung und auf die Fertilität durchgeführt.
Teratogenität
Cilazapril war bei Ratten und Cynomolgus-Affen nicht teratogen. Es wurde kein Hinweis auf eine Teratogenität mit der Kombination von Cilazapril und Hydrochlorothiazid in Ratten und Mäusen beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Wie auch bei anderen ACE-Hemmern wurden in Reproduktionstoxizitätsstudien mit Cilazapril bei Ratten Anzeichen einer Fetotoxizität beobachtet. Die Hauptbefunde waren erhöhter Präimplantationsverlust, weniger lebensfähige Foeten und Verringerung des Körpergewichts. Bei Ratten wurde bei einer Dosis über 7 mg/kg/Tag eine leicht erhöhte Inzidenz einer Dilatation der Nierenbecken beobachtet.
In Studien mit der Wirkstoffkombination traten bei Ratten oberhalb einer Dosis von 37 mg/kg/Tag und bei Mäusen oberhalb einer Dosis von 300 mg/kg/Tag embryotoxische und fetotoxische Wirkungen (Wachstumsretardierung) auf.
Plazentagängigkeit
Nach Verabreichung von 14C markiertem Cilazapril an trächtige Mäuse, Ratten und Affen liess sich auch in den Foeten Radioaktivität nachweisen.
Milchgängigkeit
Daten aus Tierstudien zeigen eine Ausscheidung von Cilazapril in die Milch von Ratten.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die unsachgemässe Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte möglichst vermieden werden. Arzneimittel sollen nicht mit dem Abwasser entsorgt werden und ihre Entsorgung mit dem Haushaltsmüll ist zu vermeiden.
Zulassungsnummer52472 (Swissmedic)
Packungen28 Filmtabletten (mit Bruchrille, teilbar) [B]
98 Filmtabletten (mit Bruchrille, teilbar) [B]
ZulassungsinhaberinCPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
Stand der InformationJanuar 2023
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