AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Toremifenum ut Toremifeni dihydrogenocitras.
Hilfsstoffe für die Tablettierung.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 60 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des lokalen inoperablen, lokal rezidivierenden oder metastasierenden Mammakarzinoms nach der Menopause.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung beträgt 60 mg (1 Tablette Fareston) täglich. Die Tabletten sind mit etwas Flüssigkeit unabhängig von der Nahrungsaufnahme einzunehmen. Eine Langzeitbehandlung wird empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Niereninsuffizienz: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patientinnen mit Niereninsuffizienz sollten jedoch speziell überwacht werden.
Leberinsuffizienz: Für Patientinnen mit Leberinsuffizienz kann die Halbierung der Toremifendosis angezeigt sein (eine halbe Tablette Fareston täglich). Die Patientinnen müssen speziell überwacht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Medikamentes.
Patientinnen mit thromboembolischen Erkrankungen in der Anamnese sollten im Allgemeinen nicht behandelt werden.
Schwangerschaft, Stillzeit (Anwendung nur bei postmenopausalen Frauen).
In präklinischen und klinischen Untersuchungen wurden nach Anwendung von Toremifen Veränderungen im Reizleitungssystem des Herzens (QT-Verlängerung) beobachtet. Aus Sicherheitsgründen ist Fareston daher bei folgenden Patientinnen kontraindiziert:
– angeborene oder erworbene QT-Verlängerung;
– Elektrolytstörungen, insbesondere nicht korrigierte Hypokaliämie;
– klinisch relevante Bradykardie;
– klinisch relevante Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion;
– symptomatische Arrhythmien in der Anamnese.
Fareston sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die zu einer QT-Verlängerung führen könnten (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Beginn der Behandlung muss eine umfassende gynäkologische und internistische Untersuchung der Patientin erfolgen. Das Präparat darf nur nach der Menopause angewendet werden.
Besondere Vorsicht und Überwachung der Patientinnen ist bei Leber- und Nierenerkrankungen erforderlich (s. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Patientinnen mit Knochenmetastasen sollten engmaschig überwacht werden, da zu Beginn der Behandlung Hyperkalzämie auftreten kann.
Fareston führte bei einigen Patienten zu einer dosisabhängigen Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG. Folgende Informationen zur QT-Verlängerung sind wichtig:
Im Rahmen einer 5-armigen klinischen Studie (Placebo, Moxifloxazin 400 mg, Toremifen 20 mg, 80 mg und 300 mg) an 250 männlichen Patienten wurden die Effekte von Toremifen auf die Dauer des QTc-Intervalls charakterisiert. Diese Studie zeigt einen eindeutigen Effekt von Toremifen 80 mg auf den QTc-Intervall (durchschnittliche Verlängerung 21–26 ms.). In der Gruppe mit 20 mg Toremifen konnte ebenfalls eine signifikante Verlängerung beobachtet werden (oberes Vertrauensintervall 10–12 ms). Diese Ergebnisse deuten auf einen dosisabhängigen Effekt hin. Da Frauen tendenziell ein längeres QTc-Intervall haben als Männer, könnten sie auch empfindlicher auf QTc-verlängernde Arzneimittel reagieren. Ältere Patienten könnten ebenfalls empfindlicher auf Arzneimittel mit einem Effekt auf den QT-Intervall reagieren.
Fareston sollte daher mit Vorsicht bei Patienten mit bestehenden proarrhythmischen Erkrankungen wie akute myokardiale Ischämie oder QT-Verlängerungen (besonders bei älteren Patienten) angewendet werden, da dies zu einem erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhythmien (inkl. Torsade de pointes) und Herzstillstand führen kann.
Wenn Anzeichen oder Symptome von Herzrhythmusstörungen während der Behandlung mit Fareston auftreten, sollte die Behandlung unterbrochen werden und ein EKG durchgeführt werden.
Wenn das QTc-Intervall mehr als 500 ms beträgt, sollte Fareston nicht angewendet werden.

Interaktionen

Klinische Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt.
Es ist bekannt, dass unter Behandlung mit Antiöstrogenen die Wirkung von Coumarinpräparaten erhöht ist. Deshalb sollte Toremifen nicht gleichzeitig mit Coumarinen verwendet werden. Falls unumgänglich sollten die Gerinnungsparameter engmaschig kontrolliert werden.
Eine Behandlung mit Inhibitoren von CYP3A wie z.B. Ketokonazol, strukturähnlichen Antimykotika, Erythromycin und Troleandomycin ist nicht zu empfehlen.
Die gleichzeitige Verabreichung mit Induktoren von CYP3A wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin kann den Metabolismus von Toremifen beschleunigen.
Medikamente wie z.B. Thiaziddiuretika, welche die Exkretion vom Kalzium durch die Nieren erniedrigen, können das Risiko der Hyperkalzämie erhöhen.
Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein additiver Effekt zwischen Fareston und den folgenden Arzneimitteln besteht, was die Induktion von QT-Verlängerungen betrifft. Dies kann zu einem erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhymien, inkl. Torsade de pointes, führen.
Antiarrhythmika Klasse IA (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid);
Antiarrhythmika Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid);
Neuroleptika (z.B. Phenythiazine, Pimozid, Sertindol, Haloperidol, Sultoprid);
bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (Moxifloxazin, Erythromycin IV, Pentamidin, Antimalariamittel, insbesondere Halofantrin);
bestimmte Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol, Mizolastin);
andere Arzneimittel (Cisaprid, Vincamin IV, Bepridil, Diphemanil).

Schwangerschaft/Stillzeit

Fareston ist nur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen bestimmt. Tierstudien haben wirkungsbedingt erhebliche Effekte auf den Fötus und gesäugte Neugeborene gezeigt, die auch beim Menschen eintreten würden. Es gibt also klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus und Neugeborene.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es gibt keinen Hinweis, dass Fareston das Reaktionsvermögen beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen herabsetzt. Da jedoch Schwindel und Müdigkeit vorkommen können, ist besondere Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind grösstenteils durch den pharmakologischen Wirkungsmechanismus bedingt.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Hitzewallungen (bis zu 20%). Häufig treten vor allem zu Beginn der Behandlung auch vermehrtes Schwitzen (14%), Übelkeit (8%) und Leukorrhoe (8%) auf.
Weitere unerwünschte Wirkungen:

Gelegentlich
Blutsystem: Ödeme.
Psyche: Müdigkeit, Schlaflosigkeit.
Nervensystem: Schwindel, Kopfschmerzen, Parese, Tremor.
Augen: reversible Sehstörungen.
Atmung: Dyspnoe.
Gastrointestinaltrakt: Erbrechen, Appetitlosigkeit, Verstopfung.
Haut: Hautverfärbungen, Pruritus.
Gynäkolog. Organe: vaginale Blutungen, Schmerzen im Brustbereich.
Allgemein: Schmerzen, Rückenschmerzen, Gewichtszunahme.
Nach der bisherigen Erfahrung musste die Behandlung in ca. 3% der Fälle wegen unerwünschten Arzneimittelwirkungen abgebrochen werden.
Das Auftreten von Hyperkalzämie und Knochenschmerzen zu Beginn der Behandlung ist möglich, vor allem bei Patientinnen mit Knochenmetastasen.
Es wurden auch Fälle von erhöhten Transaminasen gemeldet, welche manchmal von einer Gelbsucht begleitet waren.
Eine geringe Erhöhung von thromboembolischen Ereignissen kann mit der Verabreichung von Toremifen in Verbindung gebracht werden.
Eine Hypertrophie des Endometriums kann infolge der Hormonwirkung (partiell östrogene Wirkung) von Toremifen auftreten. Dadurch ist das Risiko einer Hyperplasie, von Polypenbildung und eines Endometriumkarzinoms erhöht.
Fareston führt zu einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls.

Überdosierung

Bis jetzt sind keine Fälle von Überdosierung bekannt. Schwindel, Kopfschmerzen und Verwirrtheit wurden in Studien mit gesunden Freiwilligen bei einer täglichen Dosierung von 680 mg beobachtet. Theoretisch zeigt sich eine Überdosierung als eine Erhöhung der antiöstrogenen (z.B. Wallungen) oder östrogenen Effekte (z.B. vaginale Blutungen). Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt und die Behandlung erfolgt symptomatisch.
Bei einer Überdosierung muss auch die dosisabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BA02
Toremifen ist ein nichtsteroidales Antiöstrogen zur Behandlung von Mammakarzinomen bei postmenopausalen Frauen. Toremifen bindet sich spezifisch an Östrogenrezeptoren und hemmt die östrogeninduzierte Stimulierung der DNA-Synthese und Zellreplikation.
Die Tumorhemmwirkung von Toremifen auf Mammakarzinome ist in erster Linie durch die Antiöstrogenwirkung bedingt, sekundär können Mechanismen wie Beeinflussung von Onkogenexpression und der Sekretion von endogenen Wachstumsfaktoren, Apoptoseauslösung und Beeinflussung des Zellzyklus bei der tumorhemmenden Wirkung eine Rolle spielen.

Klinische Wirksamkeit
In der hormonellen «First-line»-Therapie von Mammakarzinomen bei postmenopausalen Frauen mit positivem oder unbekanntem Östrogenrezeptor-Status, z.B. in der Behandlung des ersten Rezidivs eines Mammakarzinoms nach chirurgischer Behandlung, lag die objektive Ansprechrate bei 39–54%. In randomisierten klinischen Studien mit postmenopausalen Mammakarzinom-Patientinnen mit positivem oder unbekanntem Östrogenrezeptor-Status war die Ansprechrate auf Toremifen vergleichbar mit Tamoxifen.

Pharmakokinetik

Bei oralen Tagesdosen zwischen 11 und 680 mg ist die Pharmakokinetik linear. Die interindividuelle Streuung der Serumtoremifenkonzentration im «steady state» ist klein. Bei der empfohlenen Dosierung von 60 mg Toremifen pro Tag liegt sie bei 0,9 µg/ml (0,6–1,3 µg/ml). Zwischen klinischer tumorhemmender Wirkung und Serumkonzentrationen besteht keine Korrelation.

Absorption
Toremifen wird nach peroraler Applikation gut resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden innerhalb 2–5 Stunden erreicht. Da von Toremifen keine intravenöse Formulierung besteht, konnte die absolute Bioverfügbarkeit (F) nicht bestimmt werden. Das Ausmass der Absorption wird durch die gleichzeitige Nahrungseinnahme nicht beeinflusst, aber die Erreichung des maximalen Plasmaspiegels kann um 1,5 bis 2 Stunden verzögert werden.

Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Toremifen beträgt ungefähr 1220 l/kg, was auf eine ausgeprägte Verteilung im Gewebe hinweist. Toremifen bindet sich in ausgeprägtem Mass an Serumproteine, hauptsächlich an Albumin. Der ungebundene Anteil beträgt 0,3%.

Metabolismus
Toremifen unterliegt einem ausgeprägten Metabolismus. Der Hauptmetabolit im menschlichen Serum ist N-Demethyltoremifen. Seine Steady-State-Konzentration ist ungefähr doppelt so hoch wie diejenige von Toremifen. N-Demethyltoremifen weist eine ähnliche antiöstrogene, wenn auch schwächere, tumorhemmende Wirkung auf als die Muttersubstanz. Ein anderer Metabolit, welcher im menschlichen Serum gefunden wird, ist Deaminohydroxytoremifen. Für diesen Metaboliten wurde in Konzentrationen, welche nach der empfohlenen Dosierung von Toremifen gemessen werden, keine pharmakologische Aktivität gefunden. Speziell nach hohen Dosierungen wird im Serum auch 4-Hydroxytoremifen gefunden. Diese Substanz ist ein potentes Antiöstrogen. In klinisch beobachteten Konzentrationen zeigt es jedoch offenbar keine biologische Wirkung. Der Hauptabbauweg der N-Demethylierung erfolgt über CYP 3A4.

Elimination
Toremifen wird vorwiegend in Form seiner Metaboliten in die Faeces ausgeschieden, wobei diese einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen. Nur 10% der Substanz wird, ebenfalls hauptsächlich als Metaboliten, renal eliminiert. Die Elimination erfolgt biphasisch mit einer Distributionshalbwertszeit von 4 Stunden und einer Eliminationshalbwertszeit von 5 Tagen. N-Demethyltoremifen hat eine Halbwertszeit von 11 (4–20) Tagen. Die mittlere totale Clearance von Toremifen beträgt ca. 7 l/h. Aufgrund der langsamen Elimination wird der «steady state» nach 6 Wochen Behandlung erreicht.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Über polymorphen Metabolismus liegen keine Angaben vor.
Eine renale Insuffizienz beeinflusst die Kinetik von Toremifen nicht.
Dagegen ist die Elimination von Toremifen und seiner Metaboliten bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert. Eine Halbierung der Toremifendosis kann daher bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung angezeigt sein.

Präklinische Daten

Die akute Toxizität von Toremifen ist gering, die LD-50 liegt bei Ratten und Mäusen über 2000 mg/kg. Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung war eine Magenerweiterung die Todesursache bei Ratten. In Studien zur akuten und chronischen Toxizität beziehen sich die meisten Befunde auf die hormonalen Wirkungen von Toremifen. Toremifen zeigte kein genotoxisches Potential und keine kanzerogene Wirkung in Ratten. Bei Mäusen verursachen Östrogene Ovarialtumore und testikuläre Tumore. Es wird angenommen, dass diese Befunde für die Sicherheit bei der Anwendung beim Menschen, bei dem Toremifen hauptsächlich als Antiöstrogen wirkt, von geringer Bedeutung sind.
Präklinische in vitro und in vivo Studien zeigen, dass Toremifen und sein Metabolit die kardiale Repolarisation verlängern können. Dies kann auf die Blockade von hERG-Kanälen zurückgeführt werden.
In vivo führten hohe Plasmakonzentrationen bei Affen zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls um 24%. Diese Resultate stimmen mit den Ergebnissen aus klin. Studien überein.
Es muss beachtet werden, dass die bei den Affen beobachtete maximale Plasmakonzentration (1’800 ng/ml) doppelt so hoch ist wie die mittlere Cbeim Menschen bei einer Tagesdosis von 60 mg.
Aktionspotenzial-Studien am isolierten Kaninchenherz zeigten, dass die durch Toremifen induzierten Veränderungen des kardialen Reizleitungssystems bei Konzentrationen beginnen, die etwa 10 mal höher sind als die berechneten freien Plasmakonzentrationen beim Menschen.

Sonstige Hinweise

Fareston 60 mg Tabletten sind bei Raumtemperatur (15–25 °C) trocken zu lagern.
Das Medikament soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Zulassungsnummer

52478 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Stand der Information

Februar 2009.