Pharmakokinetik

Bei oralen Tagesdosen zwischen 11 und 680 mg ist die Pharmakokinetik linear. Die interindividuelle Streuung der Serumtoremifenkonzentration im «steady state» ist klein. Bei der empfohlenen Dosierung von 60 mg Toremifen pro Tag liegt sie bei 0,9 µg/ml (0,6–1,3 µg/ml). Zwischen klinischer tumorhemmender Wirkung und Serumkonzentrationen besteht keine Korrelation.

Absorption
Toremifen wird nach peroraler Applikation gut resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden innerhalb 2–5 Stunden erreicht. Da von Toremifen keine intravenöse Formulierung besteht, konnte die absolute Bioverfügbarkeit (F) nicht bestimmt werden. Das Ausmass der Absorption wird durch die gleichzeitige Nahrungseinnahme nicht beeinflusst, aber die Erreichung des maximalen Plasmaspiegels kann um 1,5 bis 2 Stunden verzögert werden.

Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Toremifen beträgt ungefähr 1220 l/kg, was auf eine ausgeprägte Verteilung im Gewebe hinweist. Toremifen bindet sich in ausgeprägtem Mass an Serumproteine, hauptsächlich an Albumin. Der ungebundene Anteil beträgt 0,3%.

Metabolismus
Toremifen unterliegt einem ausgeprägten Metabolismus. Der Hauptmetabolit im menschlichen Serum ist N-Demethyltoremifen. Seine Steady-State-Konzentration ist ungefähr doppelt so hoch wie diejenige von Toremifen. N-Demethyltoremifen weist eine ähnliche antiöstrogene, wenn auch schwächere, tumorhemmende Wirkung auf als die Muttersubstanz. Ein anderer Metabolit, welcher im menschlichen Serum gefunden wird, ist Deaminohydroxytoremifen. Für diesen Metaboliten wurde in Konzentrationen, welche nach der empfohlenen Dosierung von Toremifen gemessen werden, keine pharmakologische Aktivität gefunden. Speziell nach hohen Dosierungen wird im Serum auch 4-Hydroxytoremifen gefunden. Diese Substanz ist ein potentes Antiöstrogen. In klinisch beobachteten Konzentrationen zeigt es jedoch offenbar keine biologische Wirkung. Der Hauptabbauweg der N-Demethylierung erfolgt über CYP 3A4.

Elimination
Toremifen wird vorwiegend in Form seiner Metaboliten in die Faeces ausgeschieden, wobei diese einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen. Nur 10% der Substanz wird, ebenfalls hauptsächlich als Metaboliten, renal eliminiert. Die Elimination erfolgt biphasisch mit einer Distributionshalbwertszeit von 4 Stunden und einer Eliminationshalbwertszeit von 5 Tagen. N-Demethyltoremifen hat eine Halbwertszeit von 11 (4–20) Tagen. Die mittlere totale Clearance von Toremifen beträgt ca. 7 l/h. Aufgrund der langsamen Elimination wird der «steady state» nach 6 Wochen Behandlung erreicht.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Über polymorphen Metabolismus liegen keine Angaben vor.
Eine renale Insuffizienz beeinflusst die Kinetik von Toremifen nicht.
Dagegen ist die Elimination von Toremifen und seiner Metaboliten bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert. Eine Halbierung der Toremifendosis kann daher bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung angezeigt sein.