Präklinische Daten

Die akute Toxizität von Toremifen ist gering, die LD-50 liegt bei Ratten und Mäusen über 2000 mg/kg. Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung war eine Magenerweiterung die Todesursache bei Ratten. In Studien zur akuten und chronischen Toxizität beziehen sich die meisten Befunde auf die hormonalen Wirkungen von Toremifen. Toremifen zeigte kein genotoxisches Potential und keine kanzerogene Wirkung in Ratten. Bei Mäusen verursachen Östrogene Ovarialtumore und testikuläre Tumore. Es wird angenommen, dass diese Befunde für die Sicherheit bei der Anwendung beim Menschen, bei dem Toremifen hauptsächlich als Antiöstrogen wirkt, von geringer Bedeutung sind.
Präklinische in vitro und in vivo Studien zeigen, dass Toremifen und sein Metabolit die kardiale Repolarisation verlängern können. Dies kann auf die Blockade von hERG-Kanälen zurückgeführt werden.
In vivo führten hohe Plasmakonzentrationen bei Affen zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls um 24%. Diese Resultate stimmen mit den Ergebnissen aus klin. Studien überein.
Es muss beachtet werden, dass die bei den Affen beobachtete maximale Plasmakonzentration (1’800 ng/ml) doppelt so hoch ist wie die mittlere Cbeim Menschen bei einer Tagesdosis von 60 mg.
Aktionspotenzial-Studien am isolierten Kaninchenherz zeigten, dass die durch Toremifen induzierten Veränderungen des kardialen Reizleitungssystems bei Konzentrationen beginnen, die etwa 10 mal höher sind als die berechneten freien Plasmakonzentrationen beim Menschen.