Kombiniertes Antihypertonikum 

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Fosinoprilum-Natricum, Hydrochlorothiazidum.

Tabletten (mit Bruchrille) zu 20 mg Fosinoprilum-Natricum/12,5 mg Hydrochlorothiazidum, Excip. pro compr.

Eigenschaften/Wirkungen

Fosinopril
Fosinopril ist ein Ester-Prodrug, welches nach oraler Einnahme zum aktiven Fosinoprildiacid (Fosinoprilat) hydrolysiert wird, einem spezifischen kompetitiven Hemmstoff des Angiotensin-Conversions-Enzymes (ACE).
Fosinopril ist als Antihypertensivum wirksam. Die günstigen Wirkungen von Fosinopril bei Hypertonie scheinen in erster Linie das Resultat der Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) zu sein. Für die ACE-Hemmer konnte aber keine durchgehende Korrelation zwischen Reninspiegel und Ansprechen auf das Medikament nachgewiesen werden.
Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis trat der antihypertensive Effekt nach ca. 1 Stunde, der maximale Effekt nach 3-6 Stunden ein.
Nach einer üblichen Tagesdosis blieb der antihypertensive Effekt von Fosinopril über 24 Stunden erhalten. Bei einigen Patienten kann es einige Behandlungswochen dauern, bis der optimale blutdrucksenkende Effekt erreicht wird.
Im Rahmen von klinischen Langzeitprüfungen blieb der antihypertensive Effekt von Fosinopril erhalten (keine Gewöhnung).
Fosinopril wirkte bei jungen und alten Patienten im gleichen Rahmen antihypertensiv.
Wie bei anderen ACE-Hemmern ist bei plötzlichem Absetzen von Fosinopril kein Reboundeffekt auf den Blutdruck zu erwarten.
Der antihypertensive Effekt von Fosinopril und Diuretika ist additiv.
Bei hämodynamischen Untersuchungen an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie, die eine Initialdosis von 10 mg Fosinopril erhielten, stieg der Herzindex um ca. 16%, gleichzeitig reduzierte sich der Blutdruck und der periphere vaskuläre Widerstand um ca. 13 bzw. 24% innerhalb der ersten 3-4 Stunden nach der Präparatgabe.
Nach 3 Monaten Fosinopril-Monotherapie war der periphere vaskuläre Widerstand signifikant um 18% gefallen. Ausserdem ging die Behandlung mit Fosinopril mit einer statistisch signifikanten Abnahme der Grösse der linken Herzkammer und der Septumdicke einher, wobei gleichzeitig die ventrikuläre Leistung (Auswurffraktion) gleich blieb oder sogar anstieg. Die Nierendurchblutung, die Durchblutung von Muskel, Haut und Splanchnikus, ferner die glomeruläre Filtrationsrate und das Blutvolumen blieben unverändert.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie war die hämodynamische Reaktion auf verschiedene Stimuli wie isometrische körperliche Belastung, Heben des Kopfes um 45° oder geistige Tätigkeiten nicht beeinflusst, was auf eine normale Funktion des sympathischen Nervensystems hinweist. Die gemessenen hämodynamischen Reaktionen waren: Blutdruck, Herzfrequenz, Herzindex und peripherer Gefässwiderstand.
Bei diuretikavorbehandelten hypertensiven Patienten blieb der zerebrale Blutfluss über 4-24 Stunden erhalten, obwohl der systemische Blutdruck signifikant abfiel.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Diuretikum des Thiazid-Typs und hemmt die aktive Rückresorption von Na +  vorwiegend am distalen Nierentubulus und bewirkt somit eine vermehrte Ausscheidung von Na + - und Cl - -Ionen (zu ungefähr gleichen Teilen) und Wasser. Die Natriurese bewirkt sekundär einen Verlust an Kalium und Bicarbonat. Die diuretische Wirkung beginnt nach ca. 2 Stunden und hält bis zu 12 Stunden an. Schon 12,5 mg Hydrochlorothiazid können zu einer ausreichenden Diurese führen. Der initiale Effekt von Hydrochlorothiazid scheint auf der Reduktion des Extrazellulär- sowie Plasmavolumens und einem Abfall des Herzminutenvolumens zu beruhen. Bei einer Langzeittherapie (nach 6 bis 8 Wochen) ist der antihypertensive Effekt vor allem auf den gesunkenen peripheren Gefässwiderstand zurückzuführen. Eine Hemmung der spasmogenen Wirkung von Adrenalin und Angiotensin II auf die glatte Muskulatur konnte experimentell nachgewiesen werden. Eine Beziehung zwischen Plasmavolumen und Blutdrucksenkung ist nicht zu erkennen.

Kombination
Durch die Kombination von Fosinopril und Hydrochlorothiazid wird die antihypertensive Wirkung der einzelnen Wirkstoffe verstärkt. Somit kann bei Patienten, die auf eine Monotherapie nicht ausreichend ansprechen, eine weitere Blutdrucksenkung erreicht werden.

Pharmakokinetik

Fosinopril

Absorption
Nach oraler Applikation wird Fosinopril (ein Prodrug) langsam absorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit von Fosinopril beträgt ungefähr 25%. Die Hauptaufnahme erfolgt im proximalen Dünndarm (Duodenum/Jejunum). Die Menge der absorbierten Substanz wird bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme nur geringfügig verringert (-20%), obwohl die Absorptionsgeschwindigkeit verlangsamt ist. Nach einmaliger und wiederholter Applikation waren die Flächen unter den Blutspiegelkurven (AUC) sowie die maximale Blutkonzentration (C max ) von Fosinopril direkt proportional zur verabreichten Dosis. Der maximale Blutspiegel wurde ungefähr nach 3 Stunden erreicht, parallel dazu kam es 3-6 Stunden nach Applikation zu einer maximalen Hemmung der Angiotensin I-Pressorwirkung.

Distribution
Fosinoprilat besitzt eine starke Eiweissbindung (Â≥ 95%), hat ein relativ kleines Verteilungsvolumen (9,8 l/77 kg Körpergewicht, entspricht 0,13 l/kg) und wird kaum an zelluläre Komponenten im Blut gebunden. Fosinoprilat wird bei stillenden Müttern in sehr geringer Menge in der Muttermilch gefunden. Untersuchungen am Tier zeigten, dass Fosinopril und Fosinoprilat die Bluthirnschranke nicht passieren.

Metabolismus
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril kann eine Stunde nach der Applikation noch 1% unverändertes Fosinopril nachgewiesen werden. Im Plasma liegen 75% des verabreichten Fosinoprils als Fosinoprilat, 20-30% in Form eines inaktiven Glukuronidkonjugates und 1-5% in Form des aktiven Metaboliten para-Hydroxyfosinoprilat vor. Im Urin wurden 75% als Fosinoprilat und der Rest vorwiegend als Glukuronidkonjugat ausgeschieden. Bei gesunden Versuchspersonen und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Hydrolyse von Fosinopril zum aktiven Metaboliten Fosinoprilat rasch und vollständig. Bei eingeschränkter Leberfunktion wird das Ausmass der Hydrolyse nicht wesentlich reduziert.

Elimination
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril wurden ca. 16% der verabreichten Substanz mit dem Urin und 78% mit den Faeces (85% als Fosinoprilat) ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung wurde Fosinoprilat zu gleichen Teilen über die Leber (46%) und Nieren (44%) ausgeschieden. Bei normalen Versuchspersonen ist die Gesamtkörper-Clearance sehr gering (26-39 ml/min), wobei die renale Clearance ca. 17 ml/min und die nicht renale Clearance ca. 22 ml/min beträgt. Die geringe Clearance ist auf die hohe Eiweissbindung (95-99%) zurückzuführen. Q 0  von Fosinoprilat beträgt ca. 0,5. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Fosinoprilat bei hypertensiven Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion beträgt ca. 11,5 Stunden (nach wiederholter Verabreichung).

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Fosinopril zeigt eine kompensatorische, duale Elimination. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min/1,73 m²) ist die AUC von Fosinoprilat nach intravenöser Verabreichung etwa verdoppelt und die Clearance auf die Hälfte reduziert, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. Absorption, Bioverfügbarkeit, Eiweissbindung und Biotransformation/Metabolismus waren vergleichbar mit nierengesunden Patienten. Bei Lebererkrankungen ist die AUC verdoppelt, verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion, und die Umwandlung von Fosinopril zu Fosinoprilat war verlangsamt, aber vollständig.
Die Kinetik ist bei älteren und jüngeren gesunden Versuchspersonen ähnlich.

Hydrochlorothiazid

Absorption
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid unvollständig (60-80%) aber rasch im Gastrointestinaltrakt absorbiert. Die Absorptionsrate wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme begünstigt.

Distribution
Hydrochlorothiazid kann die Plazenta-Schranke durchqueren und tritt ausserdem in die Muttermilch über. Das errechnete Verteilungsvolumen beträgt ca. 5-6 l/kg und die Bindung an Plasmaproteine 62-74%.

Elimination
Innerhalb von 96 Stunden werden ca. 70% der oral verabreichten Dosis im Urin ausgeschieden, davon 95% in Form von unverändertem Hydrochlorothiazid. Die Plasmakonzentrationskurve verläuft biphasisch mit einer Eliminationshalbwertszeit von bis zu 12 Stunden.

Kombination
Ungefähr 2 bis 3 Stunden nach oraler Verabreichung von Fosicomp werden die maximalen Plasmawerte von Fosinoprilat und Hydrochlorothiazid gemessen. Anhand der Verhältnisse der Flächen unter den Serumkonzentrationen und der Zeitkurven von Fosinoprilat nach oraler und intravenöser Applikation und anhand des im Urin gefundenen Hydrochlorothiazid wurde ein Absorptionsgrad von 30-40% für Fosinopril und von 70-80% für Hydrochlorothiazid errechnet. Bei gesunden Versuchspersonen waren die Absorptionsrate und der Absorptionsgrad von Fosinopril und Hydrochlorothiazid nach Verabreichung von Fosicomp ähnlich der Absorptionsrate und dem Absorptionsgrad der einzelnen Substanzen (Koapplikation). Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat nur geringen Einfluss auf die Absorption von Fosinopril, erhöht jedoch die Absorption von Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Fosicomp ist indiziert bei allen Formen und Schweregraden der Hypertonie (mit Ausnahme des primären Hyperaldosteronismus) bei Patienten, welche auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern oder Diuretika unbefriedigend ansprechen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die übliche Dosierung bei Erwachsenen beträgt 1× täglich morgens eine Tablette (Fosinopril 20 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg). Falls nötig kann die Dosierung individuell auf 2 Tabletten täglich erhöht werden. Höhere Dosierungen (mehr als 2 Tabletten pro Tag) führen zu keiner zusätzlichen Blutdrucksenkung.

Spezielle Dosierung

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Thiazide können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion als Diuretika nicht geeignet sein und bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder weniger (d.h. einer schweren Niereninsuffizienz) sind sie unwirksam. Fosicomp sollte Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min nicht verabreicht werden, ausser die Titrierung der Einzelkomponenten habe die Notwendigkeit für die in der Kombinationstablette vorhandenen Dosierungen erwiesen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Eine individuelle Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist nicht nötig. Thiazide können jedoch Schwankungen im Elektrolyt- und Wasserhaushalt hervorrufen und dadurch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu einem Leberkoma führen.

Dosierung bei Kindern
Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sollte Fosicomp nicht eingesetzt werden, da noch keine Erfahrungen vorliegen.

Therapiedauer
Bis jetzt liegen keine Befunde zur Einschränkung der Therapiedauer vor.

Art der Einnahme
Bei der Einnahme von Fosicomp während einer Mahlzeit wird die Absorption von Hydrochlorothiazid verändert, jene von Fosinopril nur gering (siehe «Pharmakokinetik: Kombination»). Die Änderungen sind jedoch klinisch nicht signifikant. Bei Einnahme von Fosicomp mit anderen Medikamenten können Interaktionen auftreten (siehe «Interaktionen»).

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile der Tablette, speziell gegenüber anderen Sulfonamid-Derivaten oder anderen ACE-Hemmern. Anurie. Schwangerschaft und/oder Stillen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Angioneurotisches Ödem im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit ACE-Hemmern.
Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Fosicomp wegen seiner Hydrochlorothiazid-Komponente nicht angezeigt.

Vorsichtsmassnahmen

Nierenfunktion: Vor der Behandlung sollte die Nierenfunktion untersucht werden, da es bei bestimmten Patienten unter ACE-Hemmern zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen kann (Erhöhung von Blutharnstoff, Serumkreatinin, Serumkalium, Albuminurie usw.). Bei einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min sollte Fosicomp wegen seiner Hydrochlorothiazid-Komponente nicht angewendet werden. Nierenfunktionstests sollten auch während der Therapie vorgenommen werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Kalium-Konzentration im Blut kontrolliert werden. (Siehe auch «Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion».)

Hypotonie: Bei vorangegangener intensiver Behandlung mit Diuretika, bei ausgeprägten Salz- oder Flüssigkeitsverlusten mit Volumenmangel, bei Nierenfunktionsstörungen, renovaskulärem Hochdruck oder schwerer Herzinsuffizienz kann es nach der ersten Gabe oder unter der Therapie mit Fosicomp zu einem starken Blutdruckabfall, zu orthostatischen Kreislaufdysregulationen, inklusive Synkopen, kommen.
Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder cerebrovaskulärer Erkrankung sollen vorwiegend wegen der Hydrochlorothiazid-Komponente bei einer Behandlung besonders vorsichtig betreut werden, da ein übermässiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zu einem cerebrovaskulären Vorfall führen kann. Bei diesen Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Fosicomp die Diuretika abgesetzt oder deren Dosierung stark reduziert werden und gleichzeitig sichergestellt werden, dass eine ausreichende Hydratation des Patienten gewährleistet ist, um dadurch das Risiko einer Hypotonie zu vermindern.
Tritt unter einer Kombinationstherapie mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln eine Hypotonie auf, ist eine Dosisreduktion eines/beider Arzneimittel oder ein Absetzen eines der Arzneimittel erforderlich.
Die Behandlung von allen Patienten mit den vorher genannten Begleitzuständen muss unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen und laufend überwacht werden. Dies insbesondere dann, wenn eine Dosiserhöhung notwendig wird oder ein Arzneimittel eingeführt oder abgesetzt wird.
Bei Auftreten von Schwindel, Übelkeit und Schwächezuständen genügt es in den meisten Fällen, dass sich der Patient hinlegt und die Beine hochlagert. In seltenen Fällen kann eine Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung erforderlich sein.

Serum-Elektrolyte: Klinische Prüfungen haben gezeigt, dass die unter Thiaziden auftretenden Elektrolytveränderungen (u.a. Hypokaliämie) durch die Kombination mit Fosinopril vermindert oder teilweise sogar aufgehoben werden (siehe «Interaktionen»), was durch die Hemmung der Aldosteron-Sekretion erklärt werden kann.

Therapieumstellung von Patienten unter Betablocker-Behandlung: Die Behandlung mit Betablockern sollte nicht abrupt unterbrochen werden. Ihre Dosierung soll nach Beginn der Behandlung mit Fosicomp ausschleichend erfolgen (siehe Fachinformation des entsprechenden Betablockers).

Chirurgie/Anästhesie: Bei grosschirurgischen Eingriffen oder während der Anästhesie mit Substanzen, die hypotensiv wirken, blockiert Fosinopril die Bildung von Angiotensin II. Eine Hypotonie, bei der dieser Mechanismus als Ursache angenommen wird, kann durch intravenöse Flüssigkeitszufuhr korrigiert werden.

Lebererkrankungen: Fosicomp sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder fortschreitender Lebererkrankung wegen seiner Hydrochlorothiazid-Komponente mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Diabetes mellitus: Die Insulin-Dosen sowie die Dosierung von oralen Antidiabetika müssen eventuell infolge des Thiazid-Diuretikums neu angepasst werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Husten: Durch ACE-Hemmer ausgelöster Husten (trocken, unproduktiv, bei Absetzen der Therapie reversibel) sollte bei der Differentialdiagnose eines Hustens in Betracht gezogen werden.

Hämodialysepatienten: siehe «Interaktionen».

Weitere: Fosicomp sollte bei beidseitiger Nierenarterienstenose, oder Nierenarterienstenose bei einer Einzelniere sowie nach einer Nierentransplantation nicht angewendet werden. Auch sollte Fosicomp bei Patienten mit einer Aortenklappenstenose oder anderen Ausflussbehinderungen nicht eingesetzt werden.
Unter Thiazidbehandlung wurde eine Verschlimmerung oder Aktivierung des systemischen Lupus erythematodes beobachtet.
Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmässigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie im Zusammenhang mit Alkohol.
Bei Auftreten eines Angioödems muss die Behandlung sofort abgebrochen werden und die üblichen medizinischen Notfallmassnahmen müssen eingeleitet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie D: Fosicomp soll in der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden. Eine Einnahme von Fosicomp im 2. und 3. Trimenon kann zu fötalen Nierenschäden und Fehlbildung im Gesicht und am Schädel führen. Der Fötus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Föten steht. Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.
Unter Fosinopril-Behandlung sollte der Eintritt einer Schwangerschaft vermieden werden. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Eine bestehende Schwangerschaft ist eine absolute Kontraindikation für die Behandlung mit Fosicomp.
Während der Stillzeit sollte Fosicomp nicht verabreicht werden, da Fosinopril und Hydrochlorothiazid in die Muttermilch übergehen.

Unerwünschte Wirkungen

In der Langzeituntersuchung wurden keine signifikanten Unterschiede (bezüglich Nebenwirkungen und Laborabweichungen) zwischen der kombinierten Verabreichung und der Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe alleine gefunden.
In placebokontrollierten Versuchen mit Fosicomp konnte gezeigt werden, dass die Nebenwirkungen unabhängig vom Alter waren. Generell waren die Nebenwirkungen mild und deren Frequenz war vergleichbar mit deren Inzidenz bei Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe.

Hypotonie: Fosicomp kann eine symptomatische Hypotonie hervorrufen und sollte bei Patienten, welche zusätzlich mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln behandelt werden, nur mit Vorsicht angewendet werden. Das Auftreten einer symptomatischen Hypotonie wird vor allem bei Patienten mit einer Hypovolämie und/oder erniedrigtem Elektrolytgehalt beobachtet. Deshalb sollten Wasser- und Salzhaushalt vor der Therapie mit Fosicomp gegebenenfalls korrigiert und die Serumelektrolyte während der Behandlung periodisch bestimmt werden.

Neutropenie/Agranulozytose: In seltenen Fällen wurde eine Knochenmarkdepression und eine Agranulozytose während der Therapie mit ACE-Hemmern beobachtet. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder Kollagen-bezogenen Gefässerkrankungen oder gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten Arzneimitteln (z.B. Immunsuppressiva) oder bei einer Kombination dieser komplizierenden Begleitumstände auf. Im Rahmen von klinischen Prüfungen mussten 0,6% der mit Fosicomp behandelten Patienten wegen einer Neutropenie die Behandlung abbrechen. Treten Anzeichen einer Infektion wie z.B. Halsentzündung, Fieber, geschwollene Lymphknoten (besonders am Hals) auf, ist eine Kontrolle des weissen Blutbildes erforderlich. Die Fortführung der Therapie ist von der Leukozytenzahl abhängig zu machen.

Haut: Unter Fosicomp kann es, wie bei anderen ACE-Hemmern, gelegentlich zu Hautreaktionen kommen, verbunden mit Juckreiz (Pruritus) oder Nesselausschlag (Rash). Diese Beschwerden gehen meist nach dem Absetzen der Medikation rasch zurück.

Angioneurotisches Ödem/Überempfindlichkeit: Fälle von Angioödem wurden bei Patienten, welche mit ACE-Hemmern behandelt wurden, beobachtet. Bei Auftreten eines Angioödems ist deshalb die Behandlung mit Fosicomp sofort abzusetzen, entsprechende Notfallmassnahmen und eine andere geeignete antihypertensive Therapie sind einzuleiten. Der Patient sollte überwacht und nicht entlassen werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Angioneurotisches Ödem mit Larynxödem zusammen kann lebensbedrohlich sein. Sind Zunge, Glottis oder Larynx betroffen, was die Gefahr einer Atemwegsobstruktion in sich birgt, so sollten sofort adäquate therapeutische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. die subkutane Injektion einer Lösung von Epinephrin 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml).
Überempfindlichkeitsreaktionen können unabhängig davon auftreten, ob die Anamnese eine Allergie oder Bronchialasthma im Zusammenhang mit der Verwendung von Thiaziden aufweist.
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und bestimmten Hämodialyse-Membranen (z.B. Polyacrylnitril-Methallylsulfat-Membranen oder LDL-Apherese mit Dextransulfonat) wurden im Rahmen der Dialyse Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben (siehe «Interaktionen»).

Nierenfunktion: Insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), ist Fosicomp wegen seiner Hydrochlorothiazid-Komponente nicht angezeigt, d.h. Fosicomp sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sind Schleifendiuretika (z.B. Furosemid) vorzuziehen.
Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und zusätzlicher Nierenfunktionsstörung kann ein ACE-Hemmer oder ein Diuretikum vom Thiazid-Typ eine exzessive Hypotonie hervorrufen. Diese Hypotonie kann begleitet sein von einer Oligurie oder Azotämie. Selten kommt es in diesem Fall zu einem akuten tödlichen Nierenversagen. Bei Patienten mit obengenannten Begleitzuständen sollte die Therapie mit Fosicomp unter ärztlicher Aufsicht eingeleitet werden. Die strenge Überwachung sollte zumindest über 2 Wochen fortgesetzt werden.
Insbesondere bei Patienten mit vorbestehender schwerer Herzinsuffizienz, renovaskulärem Hochdruck (besonders bei beidseitiger Nierenarterienstenose) und Dehydratation (jeder Genese) und Salzmangel kann es zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen, die einhergehen kann mit einer Erhöhung des Blutharnstoffs, des Serum-Kreatinins und des Kaliums, einer Proteinurie, einem verringerten Urinvolumen (einschliesslich Oligurie und Anurie) und einem abnormen Urinbefund. Die Verabreichung von Fosicomp sollte in diesen Fällen unterbrochen werden. Die Symptome sind nach Absetzen des Arzneimittels meist reversibel.

Eingeschränkte Leberfunktion: Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nur mit Vorsicht angewendet werden, da durch Thiazid hervorgerufene Schwankungen im Wasser- und Elektrolythaushalt bei diesen Patienten ein Leberkoma auslösen können.

Stoffwechselkrankheiten: Thiazide können eine Hyperurikämie verursachen und einen Gichtanfall bei bestimmten Patienten auslösen. Ebenfalls kann es zu einer Beeinträchtigung der Glucosetoleranz kommen, so dass eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika notwendig werden kann. Thiazide können auch die Manifestation eines latenten Diabetes mellitus auslösen. Die Cholesterol- und Triglyceridwerte können während einer Therapie mit Thiaziden ansteigen.
Husten wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern häufig beobachtet. Charakteristisch ist ein unproduktiver Husten, der nach Absetzen der Therapie reversibel ist. Bei der Differentialdiagnose des Hustens sollte die ACE-Hemmer-Therapie berücksichtigt werden.

Andere Begleiterscheinungen waren: Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Infekte der oberen Atemwege, Schmerzen des Muskelskeletts, Nausea/Erbrechen, virale Infekte, Brustschmerzen, orthostatische Hypotonie, Pruritus, Diarrhoe, Ödeme, Rash, Potenzstörungen, Sinusabnormalitäten und Schwächegefühl.

Andere gelegentlich auftretende Begleiterscheinungen waren:
Generell: starkes Schwitzen, Halitosis (Mundgeruch), Kältegefühl.

Kardiovaskulär: Rhythmusstörungen/Palpitationen, Synkopen, Flush, Tachykardie, Angina pectoris.

Dermatologisch: Akne, Erythema, Folliculitis, Mundläsionen, Mundtrockenheit, Stevens-Johnson-Syndrom, Hyperhydrosis, Dermatitis exfoliativa, Urticaria, Alopezie.

Gastrointestinal: weicher Stuhl, Verstopfung, verminderter Appetit, Blähungen, Pankreatitis, Hepatitis (cholestatisch oder hepatozellulär), Ileus, Dyspepsie, abdominale Schmerzen.

Sinnesorgane: Tinnitus, Ohrenschmerzen, Geschmacksbeeinträchtigungen, Sehstörungen.

Muskel-/Skelettsystem: Myalgien/Muskelkrämpfe, generelle Muskelsteifheit, Arthritis.

Nervös/Psychisch: Emotional labil/gestört, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Parästhesie/Neuropathie, Vertigo.

Respiratorisch: Bronchospasmen, Asthma, nasale Kongestion, Pharyngitis, Rhinitis, rauhe Kehle, Dyspnoe.

Urogenital: Frequenz des Harndrangs, Prostatabeschwerden, Niereninsuffizienz.

Laborentgleisungen: Neutropenie, Serumelektrolyte, Harnsäure, Glukose, Magnesium, Kalzium, Cholesterin und Triglyceride, Kalium, Harnstoff.

Interaktionen

Andere Antihypertensiva: Die Kombination von Fosinopril mit Betablockern, Methyldopa oder Kalziumantagonisten hat eine Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung gezeigt. Ganglienblocker oder Blocker der adrenergen Neuronen dürfen in Kombination mit Fosinopril nur unter vorsichtiger Kontrolle des Patienten angewendet werden.

Kalium: Die gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika, wie z.B. Diuretika vom Amilorid-, Triamteren-, oder Spironolacton-Typ oder die Substitution von Kalium, kann das Risiko einer Hyperkaliämie erhöhen, da der durch Thiazid bedingte Kaliumverlust durch Fosinopril kompensiert werden kann. Das Serumkalium sollte deshalb während der Therapie mit Fosicomp kontinuierlich kontrolliert werden. Kaliumsparende Diuretika oder eine Kaliumsubstitution (auch Kochsalzersatz) sollten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Lithium: Eine Lithiumtherapie kann bei gleichzeitiger Verabreichung von ACE-Hemmern zu einem Anstieg des Lithiumwertes und zu einer Lithiumvergiftung führen. Da die renale Clearance von Lithium unter Thiaziden beeinträchtigt ist, kann während der Einnahme von Fosicomp das Risiko einer Lithiumvergiftung erhöht sein. Bei Patienten, welche Lithium und Fosicomp erhalten, ist höchste Vorsicht und eine kontinuierliche Kontrolle des Serumlithiums angebracht.

Antacida: Antacida können die Absorption von Fosinopril beeinträchtigen. Die Einnahme von Fosicomp und Antacida sollte deshalb mindestens 2 Stunden auseinanderliegen.

Cholestyramin und Colestipol HCl: Die Absorption von Hydrochlorothiazid kann verlangsamt oder beeinträchtigt werden. Fosicomp sollte deshalb eine Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach diesen Medikamenten eingenommen werden.

Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien: Thiazide können die Ansprechrate auf Tubocurarin verstärken.

Andere Interaktionen: Die gleichzeitige Einnahme von Fosicomp und Paracetamol, Acetylsalicylsäure, anderen nichtsteroidalen Antirheumatika, Antihistaminika, Hypoglykämika, Insulin, Lipidsenkern oder Östrogenen zeigte bisher keine schweren klinischen Nebenwirkungen.
Die Wirkung von Alkohol kann verstärkt werden.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Präparaten, die die Abwehrreaktion des Körpers vermindern (Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Kortikosteroide), kann es zu einer Abnahme der Zahl der weissen Blutkörperchen kommen.
Bei gleichzeitiger Allopurinol- oder Procainamidgabe sind die Leukozyten im Blut zu kontrollieren.
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und bestimmten Hämodialyse-Membranen (z.B. Polyacrylnitril-Methallylsulfat-Membranen oder LDL-Apherese mit Dextransulfonat) wurden im Rahmen der Dialyse Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben. Obschon der hierfür verantwortliche Mechanismus noch nicht restlos geklärt ist, liegen klinische Anhaltspunkte dafür vor, dass die Hämodialyse mit Membranen hoher Durchflussleistung aus Polyacrylnitril-Methallylsulfat (zum Beispiel AN69) sowie eine Hämofiltration und LDL-Apherese mit Dextransulfonat bei Patienten, die mit ACE-Hemmern - einschliesslich Fosinopril - behandelt werden, eine Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen auslösen und zu einem lebensbedrohlichen Schock führen können. Die oben erwähnten Massnahmen dürfen bei solchen Patienten daher nicht durchgeführt werden.
Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungstherapie gegen tierische Gifte (z.B. Bienen-, Wespenstich) einen anderen ACE-Hemmer erhielten, traten zum Teil lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Bei den selben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde. Jedoch traten sie bei nochmaliger versehentlicher Gabe des ACE-Hemmers wieder auf. In solchen Fällen darf Fosinopril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden.
Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.
Hohe Kochsalzzufuhr in der Nahrung vermindert die blutdrucksenkende Wirkung von Fosicomp.

Überdosierung

Es liegen bisher keine Berichte über Überdosierungen beim Menschen vor.
In einer akuten Toxizitätsstudie bei der Ratte zeigte eine einmalige Koadministration von Fosinopril (2000 mg/kg) und Hydrochlorothiazid (2500 mg/kg) keinen Unterschied in der Letalität im Vergleich zur Applikation von Fosinopril allein oder Fosicomp. Diese Dosierung von Fosinopril betrug etwa das 5000fache der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen. Hydrochlorothiazid war bei der oben erwähnten Dosierung nicht letal.

Fosinopril
Die wahrscheinliche Auswirkung einer Überdosierung ist Hypotonie, gleichzeitig mit Blockierung des RAA-Systems.

Hydrochlorothiazid
Die am häufigsten beobachteten Zeichen und Symptome beruhen auf dem Elektrolytmangel (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und der Dehydratation infolge der übermässigen Diurese. Wenn gleichzeitig Digitalis verabreicht wurde, kann die Hypokaliämie die Herzarrhythmien verstärken.
Es gibt kein spezifisches Vorgehen resp. Antidot bei einer Überdosierung mit Fosicomp. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Therapie mit Fosicomp sollte sofort abgebrochen und der Patient eng überwacht werden. Folgende Schritte werden empfohlen: Auslösen von Erbrechen und/oder Magenspülung, Korrektur der Dehydratation, des Elektrolythaushaltes und der Hypotonie mit bewährten Mitteln. Die Hämodialyse bzw. Peritonealdialyse zeigen wegen der hohen Eiweissbindung von Fosinopril nur eine geringe Wirkung.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Fosinopril kann die Messung von Digoxin mit dem Digi-Tab® RIA Kit für Digoxin verfälschen. Hydrochlorothiazid kann die Diagnose mit dem Bentiromide Test beeinflussen.
Thiazide können die Kalziumsekretion im Urin erniedrigen und somit eine leichte und vorübergehende Erhöhung des Serumkalziums bewirken. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auf einen versteckten Hyperparathyreoidismus hinweisen. Thiazide sollten daher vor einer Untersuchung der Parathyreoideafunktion abgesetzt werden.

Dialyse
Fosinoprilat, der aktive Metabolit von Fosinopril, ist schlecht aus dem Blut dialysierbar, da Fosinopril eine hohe Eiweissbindung aufweist. Durch Hämodialyse und Peritonealdialyse werden 2% bzw. 7%, bezogen auf die Harnstoff-Clearance, entfernt. Ferner gibt es bisher keine Angaben, bis zu welchem Grad Hydrochlorothiazid dialysierbar ist.

Haltbarkeit
Fosicomp Tabletten dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Fosicomp Tabletten sollten bei Raumtemperatur und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahrt werden.

IKS-Nummern

52586.

Stand der Information

August 1995.
RL88