Präklinische Daten

Ramipril
Studien zur chronischen Toxizität wiesen Blutbildveränderungen sowie eine Elektrolytverschiebung bei allen Spezies, inklusive Affen, auf.
Genotoxizität/Kanzerogenität
Langzeitstudien mit Ramipril an Mäusen und Ratten ergaben keine neoplastischen Eigenschaften. Ausführliche Mutagenitätsstudien in mehreren Systemen haben keine Hinweise darauf ergeben, dass Ramipril mutagene oder genotoxische Eigenschaften besitzt.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an Ratten, Kaninchen und Affen konnten keine teratogenen Eigenschaften der Substanz nachgewiesen werden.
Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und der Laktationszeit führte bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Nierenschädigungen (Nierenbeckenerweiterung).
Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet.
In tierexperimentellen Studien geht Ramipril in die Muttermilch über.
Hydrochlorothiazid
Mutagenität/Kanzerogenität
Hydrochlorothiazid war weder In-vitro im Ames-Mutagenitätstest mit den Salmonella-Typhimurium-Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 und im CHO-Chromosomenaberrationstest (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters) noch In-vivo in Tests, bei denen Chromosomen von Mauskeimzellen und Chromosomen aus dem Knochenmark des Chinesischen Hamsters verwendet wurden, genotoxisch. Positive Ergebnisse waren lediglich in den In-vitro-Tests CHO Sister Chromatid Exchange (Klastogenität) und in den Tests mit Maus-Lymphomzellen (Mutagenität) zu verzeichnen, wobei Hydrochlorothiazid-Konzentrationen von 43 bis 1300 μg/ml bzw. 500 bis 1200 μg/ml verwendet wurden.
Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Aufsicht des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, lieferten keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen (bei Dosen bis zu ca. 600 mg/kg/Tag) oder bei männlichen und weiblichen Ratten (bei Dosen bis zu ca. 100 mg/kg/Tag). Jedoch fand das NTP uneindeutige Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.
Reproduktionstoxizität
Hydrochlorothiazid passiert in Tierversuchen die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Maus, Ratte und Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.
Ramipril und Hydrochlorothiazid
Mutagenität/Kanzerogenität
Mutagenitätsuntersuchungen wurden in Kombination nicht durchgeführt, da die Prüfungen der Einzelkomponenten kein mutagenes Risiko erkennen liessen.
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit der Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
An Ratten durchgeführte Studien ergaben, dass 1 und 10 mg/kg der Kombination von den Muttertieren komplikationslos vertragen wurden. 1 mg/kg beeinträchtigt die embryonale Entwicklung der Feten nicht. Dosen ab 10 mg/kg führten zu einer leichten Retardierung der Feten, die sich in einer verzögerten Skelett-Ossifikation und ab 150 mg/kg in geringerem Körpergewicht und geringerer Körperlänge äusserte. Auch die Plazentagewichte waren vermindert. Die morphologische Untersuchung der Feten ergab ab 150 mg/kg ein vermehrtes Auftreten von weitgestellten Nierenbecken und Harnleitern sowie gewellten, verdickten Rippen und ab 600 mg/kg Verbiegungen und Verkürzungen der Scapula und Gliedmassenknochen. Studien zu Hydrochlorothiazid belegen, dass die Retardierung der Feten auf das Diuretikum zurückzuführen ist. Die weiteren Befunde weisen auf ein Zusammenwirken beider Komponenten in der Kombination hin. Äusserliche erkennbare Anomalien sowie Anomalien an den inneren Organen und am fetalen Skelett, die auf die Verabreichung der Kombination zurückgeführt werden könnten, wurden an Kaninchen nicht festgestellt.