Pharmakokinetik

Sandimmun Neoral bietet eine Dosislinearität in Bezug auf die Ciclosporin-Exposition (AUC) über den gesamten klinischen Dosisbereich, geringe Abhängigkeit von der Galle, ein gleichmässiges Absorptionsprofil und eine vernachlässigbare Beeinflussung durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder den Tagesrhythmus. Aufgrund dieser Eigenschaften ist die intraindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter bei Sandimmun Neoral gering (bei Patienten mit Nierentransplantation zwischen 10% und 22%), die Korrelation zwischen minimalem Blutspiegel und Gesamt-Ciclosporin-Exposition (AUC) hoch und die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Die Resultate verschiedener Studien haben gezeigt, dass eine Kontrolle der Ciclosporin-AUC-Kurve während der ersten 4 h nach der Dosierung (AUC0-4) eine genauere Voraussage über die Exposition von Sandimmun Neoral ergibt als die Kontrolle des Wertes zum Zeitpunkt der Verabreichung der Dosis (C0-Messungen).
Die Resultate weiterer Studien zeigen, dass eine einzige Kontrolle 2 h nach Dosiseinnahme (C2-Messung) mit der AUC0-4 bei Transplantationspatienten gut korreliert.
Sandimmun Neoral Weichgelatinekapseln und Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen sind bioäquivalent.
Absorption
Nach Verabreichung von Sandimmun Neoral an organtransplantierte Patienten wird Ciclosporin schnell absorbiert (tmax = 1-2 h). Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 30-60%. Bei stabilen nierentransplantierten Patienten liegen Cmax und AUC im Steady-State (Dosierung auf 100 mg/d genormt) bei durchschnittlich 793 ng/ml bzw. 2741 h×ng/ml.
Distribution
Ciclosporin verteilt sich weitgehend ausserhalb des Blutvolumens, mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von durchschnittlich 3,5 l/kg. Im Blut ist die Verteilung von der Wirkstoffkonzentration abhängig: Plasma 33-47%; Lymphozyten 4-9%; Granulozyten 5-12%; Erythrozyten 41-58%. Bei hohen Konzentrationen wird die Aufnahme in die Leukozyten und Erythrozyten gesättigt. Im Plasma wird Ciclosporin zu ca. 90% an Proteine, hauptsächlich Lipoproteine, gebunden.
Metabolismus
Ciclosporin wird zu einem Grossteil metabolisiert, weitgehend über das Cytochrom P450 (CYP4503A4) abhängige Monooxygenasesystem. Bisher sind über 15 Metaboliten bekannt. Die Metaboliten entstehen vor allem durch Mono- und Dihydroxylierung sowie N-Demethylierung an verschiedenen Stellen des Moleküls. Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom P450 (CYP450 3A4) abhängige Enzymsystem beeinflussen, die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder herabsetzen (s. «Interaktionen»). Alle bis anhin identifizierten Metaboliten enthalten die intakte Peptidstruktur der unveränderten Substanz. Einige Metaboliten besitzen eine schwache immunsuppressive Wirkung (bis zu 10%, verglichen mit Ciclosporin).
Elimination
Die vorliegenden Daten für die terminale Halbwertszeit von Ciclosporin sind sehr unterschiedlich, abhängig von der angewendeten Bestimmungsmethode und der Zielpopulation. Die Werte reichen von 6.3 h bei gesunden Freiwilligen bis zu 7-16 h bei Patienten mit Nierentransplantation bzw. 20.4 h bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Galle. Nur 6% einer peroral verabreichten Dosis erscheinen im Urin und weniger als 1% als unveränderte Substanz.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Über die Absorption von Sandimmun Neoral bei Alterspatienten liegen keine Daten vor. Die Verteilung von Ciclosporin unterscheidet sich jedoch nicht von derjenigen bei Erwachsenen mittleren Alters.
Kinder
Bei Kindern wird Ciclosporin im Durchschnitt etwas schneller eliminiert als bei Erwachsenen. Zur Erzielung gleicher Blutspiegel können deshalb höhere Dosierungen (bezogen auf das Körpergewicht) notwendig sein.
Nierenfunktionsstörungen
Da Ciclosporin hauptsächlich über die Galle ausgeschieden wird, hat eine Niereninsuffizienz keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik.
Leberfunktionsstörungen
Die Elimination von Ciclosporin wird durch eine Leberinsuffizienz verlangsamt. Bei Patienten mit schwerer Leberdysfunktion sind deshalb die Serum-Kreatinin-Werte und die Ciclosporinwerte im Blut engmaschig zu überwachen und die Dosierung entsprechend anzupassen.
Nephrotisches Syndrom
Nach peroraler Verabreichung ergeben sich für Patienten mit nephrotischem Syndrom keine von den Referenzwerten abweichenden pharmakokinetischen Daten. Eine Dosisanpassung ist deshalb nicht notwendig.