Dosierung/Anwendung

Für die meisten klinischen Zustände wird zur Verabreichung von Ciclosporin die Anwendung von Sandimmun Neoral (peroral) empfohlen. Ausnahmen siehe separate Arzneimittel-Fachinformation Sandimmun i.v. Infusionskonzentrat. Die folgenden Dosierungsangaben beziehen sich auf perorale Anwendung.
Die Tagesdosis von Sandimmun Neoral ist immer in 2 Einzeldosen zu verabreichen (morgens und abends). Falls sich die verschriebene Dosis – insbesondere bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht – mit Verabreichung von Kapseln nicht genau einstellen lässt, empfiehlt sich die Anwendung der Lösung zum Einnehmen.
A) Transplantation
Die nachstehenden Dosierungsempfehlungen sollen lediglich als Richtlinien gelten. Die Ciclosporin-Blutspiegel müssen regelmässig kontrolliert werden (sie können mit Hilfe einer auf monoklonalen Antikörpern basierenden RIA-Methode bestimmt werden). Die erhaltenen Ergebnisse dienen als Richtlinie für die Bestimmung der individuell erforderlichen Dosis zur Erzielung der gewünschten Zielkonzentration.
1. Organtransplantation
Die Initialdosis beträgt 10-15 mg/kg, verabreicht innerhalb von 12 h vor der Transplantation und verteilt auf 2 Einzeldosen. Diese Dosierung ist während 1 bis 2 Wochen nach der Operation beizubehalten. Anschliessend kann die Dosis entsprechend den Blutspiegeln nach und nach bis zu einer Erhaltungsdosis von 2-6 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen, gesenkt werden.
Bei Patienten mit Nierentransplantation wurde festgestellt, dass Dosen unter 3-4 mg/kg/d, die minimale Blutspiegel von unter 50-100 ng/ml zur Folge haben, mit einem erhöhten Risiko von Abstossungsepisoden verbunden sind.
Wird Sandimmun Neoral zusammen mit anderen Immunsuppressiva (z.B. mit Kortikosteroiden oder im Rahmen einer dreioder vierfachen Arzneimitteltherapie) verabreicht, kann niedriger dosiert werden (z.B. 3-6 mg/kg/d p.o. zur Initialbehandlung).
Nierentransplantation in Kombination mit Everolimus
Wird Ciclosporin über längere Zeit zusammen mit Everolimus verabreicht, sollte eine reduzierte Exposition mit Ciclosporin angestrebt werden. Die Reduktion der Ciclosporin-Exposition sollte 1 Monat nach der Transplantation angefangen werden. Es werden folgende Zielbereiche für die Ciclosporin-Exposition empfohlen:
[Ciclosporin-Blutspiegel gemessen 2 h nach Verabreichung (C2)]: Wochen 0-4: 1000-1400 ng/ml; Wochen 5-8: 700-900 ng/ml; Wochen 9-12: 550-650 ng/ml; Wochen 13-52: 350-450 ng/ml.
Vor der Reduktion von Ciclosporin muss sichergestellt werden, dass die Steady-State Everolimus-Minimalkonzentration (C0) ≥3 ng/ml beträgt.
Sollte eine Reduktion der Ciclosporin-Exposition zu Zeichen einer Abstossung führen, muss eine Weiterführung der Behandlung mit Everolimus überprüft werden. Um das Risiko eines Versagens der Wirksamkeit zu minimieren, ist es wichtig sicherzustellen, dass nach der Transplantation weder der Everolimus- noch der Ciclosporin-Blutspiegel unter den therapeutischen Bereich fallen.
Für die Langzeittherapie (d.h. ab 12 Monaten) gibt es limitierte Daten bezüglich Everolimus-Dosierungen mit Ciclosporin-Minimalkonzentrationen (C0) unter 50 ng/ml, oder C2-Spiegeln unter 350 ng/ml.
Herztransplantation in Kombination mit Everolimus
In der Unterhaltsphase (d.h. nach 3 Monaten) sollte bei Herztransplantationspatienten mit Nierendysfunktion die Ciclosporin-Dosis so weit wie möglich reduziert werden, um die Nierenfunktion zu verbessern. Falls die Beeinträchtigung der Nierenfunktion fortschreitet, oder die berechnete Kreatinin-Clearance auf <60 ml/min abfällt, sollte die Dosierung angepasst werden. Bei Herztransplantationspatienten kann die Ciclosporin-Dosis auf dem Ciclosporin-Minimalblutspiegel basiert werden. (s. auch Fachinformation zu Everolimus).
Bei Herztransplantationen liegen limitierte Daten bezüglich Ciclosporin-Minimalspiegel [(C0) unter 175 ng/ml in den ersten 3 Monaten, unter 135 ng/ml bei 6 Monaten und unter 100 ng/ml nach 6 Monaten] in Kombination mit Everolimus vor.
Vor der Reduktion der Ciclosporin-Dosis muss sichergestellt werden, dass die Steady-State Everolimus-Minimalblutkonzentration (C0) ≥3 ng/ml beträgt.
2. Knochenmarktransplantation
Die Initialdosis ist am Tag vor der Transplantation zu verabreichen. Bei oraler Verabreichung wird eine Initialdosis von 12.5-15 mg/kg/d empfohlen. Die Erhaltungstherapie, mit einer Tagesdosis von ca. 12.5 mg/kg, verabreicht in 2 Einzeldosen, ist während mindestens 3-6 Monaten (vorzugsweise 6 Monate) fortzusetzen. Danach kann die Dosis über einen Zeitraum von 1 Jahr nach der Transplantation schrittweise bis auf Null reduziert werden.
Bei Magen-Darm-Beschwerden, welche die Resorption beeinträchtigen können, können allenfalls höhere orale Dosen oder die Anwendung von i.v. Infusionen notwendig werden (s. dazu die separate Arzneimittel-Fachinformation Sandimmun i.v. Infusionskonzentrat).
Bei einigen Patienten kann es nach Absetzen der Behandlung mit Ciclosporin zu einer GvHD kommen, welche in der Regel auf die Wiederaufnahme der Therapie gut anspricht. In solchen Fällen soll eine Initialdosis von 10 bis 12.5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt von der täglichen oralen Erhaltungsdosis, die vor dem Absetzen ausreichend war. Zur Behandlung einer schwachen, chronisch verlaufenen GvHD sind niedrige Dosen von Ciclosporin zu verabreichen.
B) Indikationen ausserhalb der Transplantation
Vorbemerkung: Überwachung der Nierenfunktion und des Blutdruckes
Da Sandimmun Neoral die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, ist vor der Behandlung durch mindestens 2 Messungen ein verlässlicher Serum-Kreatinin-Ausgangswert zu ermitteln. Beide Messwerte müssen auf eine normale Nierenfunktion hinweisen. Hierzu kann aus dem gemessenen Serum-Kreatinin mit einer geeigneten Formel (z.B. nach DETTLI) die Kreatinin-Clearance berechnet werden. Im ersten Behandlungsmonat sind die Serum-Kreatinin-Spiegel in wöchentlichen Intervallen zu kontrollieren; anschliessend in monatlichen Abständen. Bei einer Dosiserhöhung von Sandimmun Neoral sind häufigere Kontrollen notwendig. Bei Kreatininerhöhungen von 20-30% über den Ausgangswert sind temporäre, nicht-renale Erhöhungen durch wiederholte Messungen auszuschliessen.
Kann eine Hypertonie im Rahmen einer Sandimmun Neoral-Behandlung mit geeigneter antihypertoner Therapie nicht normalisiert werden, muss Sandimmun Neoral tiefer dosiert oder nötigenfalls abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 6. Blutdruck-Kontrolle»).
1. Endogene Uveitis
Initial wird eine Dosis von 5 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen, empfohlen, bis eine Remission der manifesten Uveitis und eine Besserung der Sehkraft eintritt. In hartnäckigen Fällen kann die Dosis vorübergehend bis auf 7 mg/kg/d erhöht werden.
Um eine besonders rasche Remission zu erzielen und damit entzündlichen Augenattacken entgegenzuwirken und/oder wenn sich der Zustand mit Sandimmun Neoral allein nicht ausreichend behandeln lässt, kann eine zusätzliche systemische Kortikoidtherapie mit Prednison (0.2-0.6 mg/kg/d) oder einem entsprechenden Mittel verabreicht werden.
Tritt innerhalb von 3 Behandlungsmonaten keine erkennbare Wirkung ein, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.
Zur Erhaltungstherapie ist die Dosierung langsam auf die niedrigste wirksame Dosis zu senken, welche für die Remissionsphasen 5 mg/kg/d nicht überschreiten soll.
Die Tagesdosis muss um 25-50% gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel bei mehr als einer Messung um mehr als 30% über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet (s. «Überwachung der Nierenfunktion»). Zeigt die Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Wirkung, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.
2. Dermatologische Indikationen
Besondere Hinweise
Der Patient muss vor der Behandlung über den Nutzen und die möglichen Risiken einer Sandimmun Neoral-Behandlung sowie über das Problem von häufigen Rezidiven nach Absetzen des Präparates vollumfänglich informiert werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten oder bei Malignität irgendwelcher Art - ausgenommen der Haut (s. «Psoriasis: Hauttumoren» und «Kontraindikationen») - sollte Sandimmun Neoral nicht verabreicht werden. Bei Hyperkaliämie oder Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: 7. Biochemische Änderungen»).
a) Psoriasis
Zur Einleitung einer Remission beträgt die empfohlene Initialdosis 2.5 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen. Tritt nach 1 Monat keine Besserung ein, kann die Tagesdosis schrittweise um 0.5-1 mg/kg jeden Monat bis auf maximal 5 mg/kg angehoben werden.
Bei Patienten, deren Zustand eine besonders rasche Besserung erfordert, ist eine Initialdosis von 5 mg/kg/d - verabreicht in 2 Einzeldosen - gerechtfertigt.
Zur Erhaltungstherapie ist die Tagesdosis individuell, im niedrigsten wirksamen Bereich, einzustellen und sollte 5 mg/kg/d nicht überschreiten.
Bei Patienten, bei denen nach 1 Monat mit 5 mg/kg/d keine ausreichende Besserung der psoriatischen Läsionen erzielt werden konnte, ist die Behandlung abzubrechen.
Wenn nach 6 Monaten Behandlung kein Rezidiv auftritt, sollte Sandimmun Neoral langsam ausschleichend abgesetzt werden. Nach dem Absetzen des Präparates ist das Rezidiv-Risiko allerdings sehr hoch.
Hauttumoren
Sowohl bei Psoriasis-Patienten, die mit Sandimmun Neoral behandelt wurden, als auch bei solchen unter konventioneller immunsuppressiver Therapie ist über die Entstehung maligner Tumoren (insbesondere der Haut) berichtet worden. Bei Hautläsionen, die für Psoriasis untypisch sind und bei denen ein Verdacht auf Malignität oder Prämalignität besteht, ist vor der Verabreichung von Sandimmun Neoral eine Biopsie vorzunehmen. Patienten mit malignen oder prämalignen Hautveränderungen sind erst nach kurativer Behandlung dieser Läsionen, und sofern keine andere Möglichkeit einer Erfolg versprechenden Therapie besteht, mit Sandimmun Neoral zu behandeln (s. «Kontraindikationen»).
b) Atopische Dermatitis
Für Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren beträgt der empfohlene Dosisbereich 2.5-5 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen.
Wenn mit einer Initialdosis von 2.5 mg/kg/d innerhalb von 2 Wochen keine befriedigende Wirkung erzielt wird, kann die Tagesdosis rasch auf maximal 5 mg/kg angehoben werden.
Bei sehr schweren Fällen kann eine rasche und hinreichende Kontrolle der Erkrankung mit einer Initialdosis von 5 mg/kg/d erreicht werden.
Bei Patienten, bei denen nach 1 Monat mit 5 mg/kg/d keine ausreichende Besserung der atopischen Dermatitis erzielt wurde, ist die Behandlung abzubrechen.
Da die heutigen Erfahrungen mit einer Sandimmun Neoral-Langzeitbehandlung in der atopischen Dermatitis beschränkt sind, empfiehlt es sich, die Dauer eines einzelnen Behandlungszyklusses auf 8 Wochen zu beschränken.
Hautinfektionen
Manifeste Herpes simplex-Infekte sollten abgeheilt sein, bevor Sandimmun Neoral verabreicht wird. Tritt ein solcher Infekt während der Behandlung auf, ist dies nicht notwendigerweise ein Grund, Sandimmun Neoral abzusetzen, sofern es sich nicht um eine schwere Infektion handelt.
Hautinfekte mit Staphylococcus aureus stellen keine absolute Kontraindikation für eine Behandlung mit Sandimmun Neoral dar, sollten aber mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Peroral verabreichtes Erythromycin, welches den Ciclosporin Blutspiegel erhöhen kann (s. «Interaktionen»), sollte vermieden werden. Falls es keine Alternative gibt, empfiehlt es sich, Ciclosporin Blutspiegel und Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen und auf unerwünschte Wirkungen zu achten.
3. Chronische Polyarthritis (cP) - rheumatoide Arthritis (RA)
Besondere Hinweise
Der Patient muss vor der Behandlung über den Nutzen und die möglichen Risiken einer Sandimmun Neoral-Behandlung sowie über das Problem von häufigen Rezidiven nach Absetzen des Präparates vollumfänglich informiert werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten oder bei Malignität irgendwelcher Art sollte Sandimmun Neoral nicht verabreicht werden. Bei Hyperkaliämie oder Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 7. Biochemische Änderungen»).
Für die ersten 6 Behandlungswochen wird eine Tagesdosis von 3 mg/kg/d empfohlen, verabreicht in 2 Einzeldosen. Wenn die Wirkung ungenügend ist, kann die Tagesdosis schrittweise und unter Beachtung der nachstehenden Hinweise erhöht werden, sollte aber 5 mg/kg/d nicht überschreiten.
Die Langzeitbehandlung ist aufgrund der Verträglichkeit individuell einzustellen.
Tritt innerhalb von 3 Behandlungsmonaten keine erkennbare Wirkung ein, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.
Sandimmun Neoral kann in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika verabreicht werden.
Die Sandimmun Neoral-Tagesdosis muss gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatininspiegel um mehr als 30% über den Mittelwert vor Behandlungsbeginn ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet (s. «Überwachung der Nierenfunktion»). Falls der Anstieg des Serum-Kreatinspiegels mehr als 50% beträgt, muss die Dosis um 50% gesenkt werden. Zeigt die Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Wirkung, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.
Bei Neubeginn einer zusätzlichen Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder bei einer Dosiserhöhung solcher Präparate sind ebenfalls häufigere Kontrollen der Serum-Kreatininspiegel notwendig.
Wie bei Langzeitbehandlung mit anderen Immunsuppressiva muss das erhöhte Risiko lymphoproliferativer Störungen in Betracht gezogen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 9. Überwachung zwecks frühzeitiger Erkennung lymphoproliferativer Störungen und fester maligner Tumoren»).
4. Nephrotisches Syndrom
Die zur Einleitung einer Remission empfohlene Tagesdosis, verabreicht in 2 Einzeldosen, beträgt 5 mg/kg für Erwachsene und 6 mg/kg für Kinder. Bei diesen Patienten kann Ciclosporin bei einem Kreatininspiegel <200 µmol/l bei Erwachsenen bzw. <140 µmol/l bei Kindern eingesetzt werden. Eine Initialdosis von 2.5 mg/kg/d soll nicht überschritten werden (s. «Kontraindikationen»).
Die Dosen sind unter Berücksichtigung der Wirksamkeit (Proteinurie) und Unbedenklichkeit (hauptsächlich Serum-Kreatininspiegel) individuell einzustellen, sollten aber 5 mg/kg/d bei Erwachsenen und 6 mg/kg/d bei Kindern nicht überschreiten.
Zur Erhaltungstherapie ist die Dosierung langsam auf die niedrigste wirksame Dosis zu senken.
Die Dosis ist um 25-50% zu senken, wenn das Serum-Kreatinin mehr als 30% über dem Ausgangswert liegt.
Wenn nach dreimonatiger Behandlung eine Wirkung ausbleibt, ist die Sandimmun Neoral-Therapie abzubrechen.
Die Kombination von Sandimmun Neoral mit niederen Dosen oraler Kortikosteroide ist empfehlenswert, wenn die Wirkung von Sandimmun Neoral allein nicht befriedigt, insbesondere bei steroidresistenten Patienten.
Patienten deren Nierenfunktion abnormale Ausgangswerte aufweist (Serum-Kreatinin max. 200/140 µmol/l bei Erwachsenen/Kindern: Initialdosis max. 2.5 mg/kg/d), müssen sehr sorgfältig überwacht werden.
Bei einigen Patienten kann es schwierig sein, eine Sandimmun Neoral-induzierte Nierendysfunktion zu entdecken, da Veränderungen der Nierenfunktion mit dem eigentlichen nephrotischen Syndrom zusammenhängen. Dies erklärt, weshalb in seltenen Fällen Sandimmun Neoral-assoziierte Strukturveränderungen in den Nieren ohne Anstieg der Serum-Kreatininspiegel beobachtet wurden. Bei Patienten mit steroidabhängiger «minimal change» Nephropathie, bei denen die Sandimmun Neoral-Therapie länger als ein Jahr fortgesetzt wurde, ist deshalb eine Nierenbiopsie in Erwägung zu ziehen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Anwendung in der Pädiatrie
Bei Kindern sind die Erfahrungen mit Ciclosporin immer noch limitiert. Erfahrungen mit Sandimmun Neoral in der Behandlung von Säuglingen liegen nicht vor. Bei über einjährigen Kindern, die Sandimmun in der Standarddosierung erhielten, zeigten sich keine besonderen Probleme. In mehreren Studien mit pädiatrischen Patienten benötigten und tolerierten diese höheren Dosen von Ciclosporin pro kg Körpergewicht als Erwachsene. Falls indessen schwere Leberfunktionsstörungen vorliegen, sind die Serum-Kreatininwerte (und wenn möglich der Ciclosporinspiegel) engmaschig zu überwachen und die Dosierung gegebenenfalls entsprechend anzupassen.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Ciclosporin wird von der Leber extensiv metabolisiert. Die terminale Halbwertszeit schwankt zwischen 6.3 Stunden bei gesunden Probanden und 20.4 Stunden bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduzierung erforderlich sein, um die Blutspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anwendung bei älteren Patienten (65 Jahre alt oder älter)
In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis mit oral verabreichtem Ciclosporin waren 17.5% der Patienten 65 Jahre alt oder älter. Diese Patienten hatten unter der Therapie nach 3 bis 4 Monaten eine höhere Wahrscheinlichkeit eine systolische Hypertension zu entwickeln und einen Anstieg des Serum-Creatinins auf ≥50% über dem Ausgangswert zu zeigen.
Klinische Studien mit Sandimmun Neoral bei Transplantations- und Psoriasispatienten wiesen keine genügend grosse Zahl von Probanden im Alter von 65 Jahren oder älter auf, um darüber Aufschluss zu geben, ob sie im Vergleich zu jüngeren Probanden unterschiedlich reagieren. Im Allgemeinen sollte die Dosis bei älteren Patienten mit Vorsicht gewählt werden, unter Berücksichtigung der höheren Häufigkeit herabgesetzter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und gleichzeitig bestehender Erkrankungen oder Arzneimitteltherapien. Üblicherweise sollte die Therapie mit einer Dosis am unteren Ende des Dosierungsbereiches begonnen werden.