Zusammensetzung

Wirkstoffe
Tretinoinum (all-trans-Retinsäure)
Hilfsstoffe
Sojabohnenöl (aus gentechnisch verändertem Soja hergestellt), excip. pro caps.
Eine Weichkapsel enthält bis zu 8,4 mg verwertbare Kohlenhydrate.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vesanoid wird zur Induktion der Remission bei akuter Promyelozytenleukämie (APL; FAB-Klassifikation AML-M3) angewendet. Sowohl nicht vorbehandelte Patienten als auch Patienten, bei denen unter der üblichen Chemotherapie (Anthracycline und Cytarabin oder eine entsprechende Therapie) ein Rezidiv aufgetreten ist oder die auf eine Chemotherapie nicht ansprechen, können mit Tretinoin behandelt werden. Es gibt Daten, die zeigen, dass die Kombination von Chemotherapie und Tretinoin die Überlebensdauer verlängern kann und das Risiko eines Rezidivs im Vergleich zur Chemotherapie allein verringern kann. Die Erhaltungstherapie wird zurzeit noch geprüft, doch wurde bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit Tretinoin allein erhielten, ein vermindertes Ansprechen auf Tretinoin beobachtet.

Dosierung/Anwendung

Für die Dosierung und Anwendung von Vesanoid sollen auch die einschlägigen aktuellen konsensbasierten Leitlinien beachtet werden.
Übliche Dosierung
Erwachsene
Es wird die orale Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 45 mg/m2 Körperoberfläche, aufgeteilt auf zwei gleiche Dosen, empfohlen. Dies entspricht einer Erwachsenendosis von zirka 8 Weichkapseln pro Patient und Tag (eine Kapsel enthält 10 mg Tretinoin).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Es liegen nur begrenzte Informationen über die Sicherheit und Wirksamkeit von Tretinoin bei Kindern vor. Für Kinder gilt das gleiche Behandlungsschema wie für Erwachsene. Die optimale pädiatrische Dosis von Tretinoin ist noch nicht festgelegt worden. Um die mit Tretinoin verbundene Toxizität zu verringern, kann die Tagesdosis bei Kindern auf 25 mg/m2 reduziert werden. Eine Dosisreduzierung sollte insbesondere bei Kindern mit Toxizitätssymptomen, wie z.B. hartnäckigen Kopfschmerzen, in Betracht gezogen werden.
Patienten mit hohem Risiko
Eine Behandlungsoption für Patienten mit hohem Risiko eines Krankheitsrückfalls gemäss dem Sanz-Score ist die Dreifachkombination aus Tretinoin, Arsentrioxid und Chemotherapie (Anthrazykline) zur Induktion, gefolgt von einer Konsolidierung mit Tretinoin und Arsentrioxid.
Patienten mit Hyperleukozytose
Patienten mit Hyperleukozytose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») können gleich zu Beginn der Induktionstherapie eine zusätzliche Chemotherapie erhalten.
Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
Aufgrund begrenzter Informationen zu Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz sollte die Dosis als Vorsichtsmassnahme auf 25 mg/m2 reduziert werden.
Dosisverzögerung, Dosisänderung und Wiederaufnahme der Behandlung
Bei schwerem Differenzierungssyndrom (DS, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Tretinoin in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Tretinoin sollte während der anfänglichen akuten symptomatischen Phase unterbrochen werden und wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abklingen.
Beim Auftreten von intrakranieller Hypertonie/Pseudotumor cerebri (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wird eine Reduktion der Tretinoin-Dosis empfohlen.
Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung ist während 30 bis 90 Tagen fortzuführen, bis eine Vollremission eintritt. Nachdem die Remission erreicht ist, sollte sogleich eine Konsolidierungs-Chemotherapie mit Anthracyclinen und Cytarabin eingeleitet werden, beispielsweise mit drei Zyklen im Abstand von fünf bis sechs Wochen.
Es wird empfohlen, Vesanoid während oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Kontraindikationen

Vesanoid ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tretinoin oder irgendeinen Bestandteil des Arzneimittels, andere Retinoide, Soja oder Erdnuss kontraindiziert.
Tretinoin ist teratogen und deshalb während der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Die Verwendung von Tretinoin in Kombination mit Tetracyclinen, oralen niedrigdosierten Monogestagenpräparaten zur Kontrazeption, Retinoiden und Vitamin A ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tretinoin sollte nur unter ständiger Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen/onkologischen Erkrankungen besitzt, an APL-Patienten verabreicht werden.
Bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie sind während der Therapie mit Tretinoin unterstützende Massnahmen angezeigt, z.B. Blutungsprophylaxe und umgehende Behandlung von Infektionen. Blutbild, Gerinnungsstatus, Leberfunktionswerte sowie Triglycerid- und Cholesterinspiegel dieser Patienten sollten häufig überwacht werden.
Zu den unterstützenden Massnahmen gegen die APL-assoziierte Koagulopathie gehören die Verabreichung von Thrombozytentransfusionen zur Aufrechterhaltung einer Thrombozytenzahl von > 30-50 x 109/L und die Verabreichung von gefrorenem Frischplasma oder Fibrinogen zur Aufrechterhaltung eines Fibrinogenspiegels von > 100-150 mg/dL. Diese Werte sollten täglich überwacht werden, und die unterstützende Behandlung sollte während der gesamten Induktionsphase fortgesetzt werden, bis die klinischen und labortechnischen Anzeichen einer Koagulopathie verschwunden sind.
Differenzierungssyndrom (früher bekannt als Retinsäure-Syndrom)
Ein sogenanntes «Differenzierungssyndrom» (DS) wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in einigen klinischen Prüfungen bis zu 26%) beobachtet und kann tödlich sein. Das DS ist charakterisiert durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, periphere Ödeme, Gewichtszunahme und kann zu Lungen-, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen führen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen. Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von DS ist daher von grösster Bedeutung. DS geht häufig mit einer Hyperleukozytose einher (siehe «Hyperleukozytose»).
Ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI) hat sich als Vorhersagefaktor für DS erwiesen. Daher sollten Patienten mit erhöhtem BMI während der Therapie engmaschig überwacht werden, insbesondere im Hinblick auf die Atemfunktionen, die Diurese und den Kreatininspiegel.
Eine Behandlung mit Dexamethason (10 mg alle 12 Stunden während mindestens 3 Tagen oder bis zum Abklingen der Symptome) sollte sofort erfolgen, wenn Symptome des DS auftreten.
Wenn ein schweres DS vorliegt, soll die vorläufige Unterbrechung der Tretinoin-Behandlung in Betracht gezogen werden.
Hyperleukozytose
In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit einem DS einhergehen kann (siehe «Differenzierungssyndrom»).
Patienten, bei denen eine Hyperleukozytose auftritt, sollten mit einer Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis in voller Dosierung behandelt werden. Eine sofortige Behandlung wird Patienten mit einer Leukozytenzahl von ≥ 5 x 109/L bei der Diagnose oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Therapie empfohlen.
Pseudotumor cerebri
Tretinoin kann intrakranielle Hypertonie/Pseudotumor cerebri verursachen. Pseudotumor cerebri ist eine gutartige intrakranielle Hypertonie mit Hirnödem und ohne Tumor, klinisch gekennzeichnet durch Kopfschmerzen, Papillenödem, Diplopie und möglicherweise einen veränderten Bewusstseinszustand.
Die gleichzeitige Anwendung anderer Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie intrakranielle Hypertonie/Pseudotumor cerebri verursachen können, kann das Risiko für diesen Zustand erhöhen (siehe «Interaktionen»).
Wenn intrakranielle Hypertonie/Pseudotumor cerebri auftritt, wird eine Reduzierung der Tretinoin-Dosis empfohlen, zusätzlich zur Verabreichung von Diuretika (Acetazolamid), Kortikosteroiden und/oder Analgetika.
Pädiatrische Population
Pseudotumor cerebri (siehe «Unerwünschte Wirkungen») tritt bei pädiatrischen Patienten häufiger auf als bei Erwachsenen. Klinische Studiendaten zeigen eine geringere Inzidenz von Pseudotumor cerebri bei Verwendung einer niedrigeren Tretinoindosis, ohne dass die Ergebnisse beeinträchtigt werden. Daher sollte bei Kindern mit Toxizitätssymptomen, wie z.B. hartnäckigen Kopfschmerzen, eine Dosisreduzierung auf 25 mg/m2 erwogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
QTc-Verlängerung
In Zusammenhang mit der Behandlung mit Tretinoin und Arsentrioxid wurden QTc-Verlängerungen beobachtet. Dies könnte zu lebensbedrohlichen Torsade de Pointes Arrhythmien führen. Zum Erkennen einer QTc-Verlängerung sollten EKG-Registrierungen vor und während der Behandlung, besonders bei Patienten mit vorhandenen Risiko-Faktoren, erfolgen.
Hepatotoxizität
Die Hepatotoxizität wird durch die kombinierte Verwendung von Tretinoin und Arsentrioxid verstärkt. Eine erhöhte Lebertoxizität wurde vorwiegend während der ersten Therapiephase (Induktion) festgestellt und äußerte sich hauptsächlich in erhöhten Transaminase-Spiegeln. Die beobachteten hepatischen Schädigungen waren nach Absetzen von Arsentrioxid und/oder Tretinoin reversibel.
Psychiatrische Störungen
Bei mit systemischen Retinoiden (einschliesslich Tretinoin) behandelten Patienten wurde über Depressionen, Verstärkung von Depressionen, Angst und Stimmungsschwankungen berichtet. Bei Patienten mit einer Depression in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Patienten sind auf Anzeichen einer Depression zu überwachen und, falls notwendig, entsprechend zu behandeln. Eine Aufklärung von Familie oder Freunden könnte helfen, eine Verschlechterung der psychischen Verfassung wahrzunehmen.
Andere
Fälle von Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatitis) sprachen sehr gut auf eine Kortikosteroidbehandlung an.
Während des ersten Behandlungsmonats besteht ein Thromboserisiko (sowohl venös als auch arteriell), welches jedes Organsystem betreffen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit der Kombination von Tretinoin und Antifibrinolytika, wie Tranexamsäure, Aminocapronsäure oder Aprotinin, Vorsicht geboten, da Fälle von tödlich verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet wurden (siehe «Interaktionen»).
Da während der Therapie eine Hyperkalzämie auftreten kann, sollten der Patient auf Symptome einer Hyperkalzämie und der Serumkalziumspiegel überwacht werden.
Beratung für Frauen im gebärfähigen Alter (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
Tretinoin ist ein Retinoid, und bei Menschen, die Retinoid-Arzneimitteln ausgesetzt waren, sind teratogene Wirkungen beobachtet worden. Daher sollte eine Therapie mit Tretinoin bei einer Patientin im gebärfähigen Alter nur begonnen werden, wenn sie über die Risiken einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Tretinoin informiert ist. Die Patientin muss eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden, und vor der Behandlung und in monatlichen Abständen während der Therapie müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden.
Mikrodosierte Gestagenpräparate («Minipille») sind eine ungeeignete Verhütungsmethode während der Behandlung mit Tretinoin (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Interaktionen

Folgende Kombinationen sind kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»):
Orale niedrigdosierte Monogestagenpräparate zur Kontrazeption
Tretinoin vermindert die kontrazeptive Wirkung von Gestagenen.
Tetracycline
Eine systemische Behandlung mit Retinoiden kann zu einer Steigerung des intrakraniellen Druckes führen (Pseudotumor cerebri). Da Tetracycline den intrakraniellen Druck ebenfalls steigern können, dürfen Patienten nicht gleichzeitig mit Tretinoin und Tetracyclinen behandelt werden.
Vitamin A
Wie andere Retinoide darf Tretinoin nicht in Kombination mit Vitamin A verabreicht werden, da sich Symptome einer A-Hypervitaminose verschlimmern könnten.
Andere Retinoide
Risiko einer A-Hypervitaminose.
Pharmakokinetische Interaktionen
Tretinoin wird in der Leber durch Vertreter der Cytochrom P450-Enzyme (CYP) metabolisiert, darunter CYP3A4, CYP2C8 sowie CYP26A1. Spezifische Hemmer (z. B. Ketoconazol, Cimetidin, Erythromycin, Verapamil, Diltiazem und Ciclosporin) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Glucocorticoide, Phenobarbital und Pentobarbital) der P450-Enzyme können die Pharmakokinetik von Tretinoin verändern. Umgekehrt kann Tretinoin den oxidativen Stoffwechsel von Arzneimitteln hemmen, die durch CYP2C8 metabolisiert werden (dies betrifft beispielsweise die Hydroxylierungsrate von Taxol). Tretinoin hemmt das am oxidativen Stoffwechsel zahlreicher Arzneimittel beteiligte Isoenzym CYP3A4 nicht in nennenswertem Masse.
Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen zeigen, dass die gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Imidazol- und Triazol-Typ (z. B. Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol), insbesondere bei oraler Verabreichung, die Toxizität von Tretinoin erhöhen kann (z. B. Pseudotumor cerebri, Hyperkalzämie). Vermutlich resultiert dies aus einer pharmakokinetischen Interaktion, an der hauptsächlich CYP3A4 beteiligt ist. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn diese Wirkstoffe mit oral verabreichtem Tretinoin (wie Vesanoid®) kombiniert werden. Eine Kombination mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren oder Makroliden, z. B. Clarithromycin) könnte die Toxizität ebenfalls verstärken. Gegebenenfalls ist eine Reduktion der Tretinoin-Dosis zu erwägen.
Es liegen keine Daten über eine mögliche pharmakokinetische Interaktion zwischen Tretinoin und Daunorubicin, Idarubicin oder Cytarabin vor.
Pharmakodynamische Interaktionen
Antifibrinolytische Wirkstoffe wie Tranexamsäure, Aminocapronsäure oder Aprotinin: Bei Patienten, die gleichzeitig mit Tretinoin und antifibrinolytischen Wirkstoffen behandelt wurden, sind selten Fälle von tödlich verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tretinoin und diesen Wirkstoffen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Alle unten genannten Massnahmen sollten unter Abwägung des Schweregrades der Erkrankung und der Dringlichkeit der Behandlung erfolgen.
Schwangerschaft

Stillzeit
Vor Beginn einer Tretinoin-Therapie muss abgestillt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vesanoid hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, da es während der Einnahme zu Nebenwirkungen wie starken Kopfschmerzen, Schwindel oder Sehstörungen kommen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Der Entscheid, die Behandlung abzubrechen oder weiterzuführen, sollte sich auf eine Beurteilung des Nutzens der Therapie im Vergleich zum Schweregrad der Nebenwirkungen stützen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei Patienten, die mit den empfohlenen täglichen Dosen von Tretinoin behandelt werden, sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen Symptome wie bei einer A-Hypervitaminose.
In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit dem sogenannten Differenzierungssyndrom (DS) einhergehen kann. Ein DS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen Prüfungen bis zu 26%) beobachtet. Charakteristisch für ein DS sind Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.
Wie alle Arzneimittel kann Vesanoid unerwünschte Wirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Thrombozytosen, Basophilie mit oder ohne symptomatischer Histaminausschüttung (bei Patienten mit basophiler Differenzierung)
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Vaskulitis, hauptsächlich die Haut betreffend
Psychiatrische Erkrankungen
>75%: Verwirrtheit, Angst, Depression, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
>75%: Kopfschmerzen, intrakranielle Hypertonie/Pseudotumor cerebri (hauptsächlich bei Kindern), Schwindel, Parästhesien
Augenerkrankungen
25%-50%: Sehstörungen, Trockenheit der Bindehaut
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
25%-50%: Hörstörungen
Herzerkrankungen
50%-75%: Herzrhythmusstörungen, Rash, Ödeme
Selten: Arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse wie zerebraler Insult, Myokardinfarkt, Niereninfarkt
Nicht bekannt: Myokarditis, Perikarditis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
>75%: Trockenheit der Nase mit oder ohne Entzündungssymptome
50%-75%: Atemnot, respiratorische Insuffizienz, Pleuraerguss, Asthma-ähnliches Syndrom
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
>75%: Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhöe, Appetitverlust, Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
>75%: Cheilitis, Trockenheit, Erythem und Exanthem, Juckreiz, Schwitzen, Haarausfall
Selten: Sweet Syndrom, Erythema nodosum
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
50%-75%: Knochenschmerzen, Brustschmerzen
Selten: Muskelentzündungen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: Genitalulzera
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
>75%: Fieber, Schüttelfrost, Unwohlsein
Untersuchungen
50%-75%: Erhöhung der Serumtriglyceride, des Cholesterins, der Transaminasen (ALAT, ASAT) und des Kreatinins
Selten: Hyperkalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Das Differenzierungssyndrom (DS, früher bekannt als Retinsäure-Syndrom) kann tödlich verlaufen und ist gekennzeichnet durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Pleura- und Perikardergüsse, Hypotonie, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Das Differenzierungssyndrom ist häufig mit einer Hyperleukozytose verbunden. Zur Prävention und Behandlung des Differenzierungssyndroms siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Leukozytose/Hyperleukozytose sind häufige unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Tretinoin-Therapie der APL und können mit einem DS einhergehen. Die meisten Fälle von Leukozytose/Hyperleukozytose sind jedoch nicht mit einem DS verbunden.
Pädiatrische Population
Zur Anwendung von Tretinoin bei Kindern und Jugendlichen liegen nur beschränkte Sicherheitsinformationen vor. Es gibt einzelne Meldungen über verstärkte Nebenwirkungen im Vergleich zu Erwachsenen, insbesondere wurde ein häufigeres Auftreten von Pseudotumor cerebri beobachtet. Dessen Inzidenz nimmt mit der Verwendung einer niedrigeren Dosis von Tretinoin ab.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Überdosierung von Tretinoin können reversible Anzeichen einer A-Hypervitaminose (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, mukokutane Symptome) auftreten. Eine spezielle Behandlung im Falle einer Überdosierung ist nicht bekannt, jedoch ist es wichtig, dass die Patienten in einer hämatologischen Abteilung behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XF01
Wirkungsmechanismus
Nach der französisch-amerikanisch-britischen Klassifikation hämatologischer Erkrankungen (FAB) wird die akute promyelozytäre Leukämie (APL) als M3- und M3v-Form der akuten myeloischen Leukämie (AML) eingestuft. Der Wirkungsmechanismus von Tretinoin bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL) ist nicht vollständig bekannt. Er beruht möglicherweise auf einer veränderten Bindung von Tretinoin an den nukleären Retinsäure-Rezeptor RAR-α, wenn dieser durch Fusion mit einem als PML bezeichneten Protein verändert ist.
Pharmakologische Dosen von Tretinoin induzieren den proteolytischen Abbau des chimären PML/RAR-α-Proteins, dem Markenzeichen der APL. Transkriptomanalysen deuten darauf hin, dass Tretinoin PML/RAR-α von den Promotoren lösen kann, wodurch die Wildtyp-RAR-α-Funktion wiederhergestellt und die Differenzierungsblockade aufgehoben wird.
Pharmakodynamik
Tretinoin ist ein natürlicher Metabolit von Retinol und zählt zur Substanzklasse der Retinoide, die natürliche und synthetische Analoga umfassen. Bei transformierten hämopoetischen Zelllinien, einschliesslich Zelllinien der myeloischen Leukämie des Menschen, induzierte Tretinoin in vitro die Zelldifferenzierung und hemmte die Zellproliferation.
Klinische Wirksamkeit
Da es sich bei APL um eine seltene Krankheit handelt, sind klinische Daten limitiert. Vesanoid ist im Rahmen von vier offenen, nicht kontrollierten Studien bei 140 Patienten mit APL geprüft worden: In drei von Einzelprüfern durchgeführten Studien sowie in einer vom National Cancer Institute (NCI) unter Teilnahme von 56 Ärzten organisierten Studie zur Behandlung von Härtefällen. Der Prozentsatz der Fälle, bei denen sich eine komplette Remission (CR) einstellte, belief sich bei den Einzelprüferstudien auf global 62-90%, während die Ansprechquote in der Studie mit Härtefällen niedriger war (47%). Die zwei Hauptgründe für diese geringere Ansprechquote waren ein hoher Prozentsatz frühzeitiger Todesfälle in dieser Gruppe von schwer kranken Patienten sowie ein beträchtlicher Anteil von Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Tretinoin ansprachen. Die Dauer (Median) bis zur CR belief sich gemäss einer Überlebensanalyse auf 41 bis 69 Tage (Maximum 109 Tage), wobei 84% der auf die Behandlung ansprechenden Patienten nach 90 Tagen eine CR erreichten.
Pädiatrische Population
Bei Kindern führt die Behandlung mit Tretinoin in Kombination mit einer Chemotherapie zu vergleichbaren Ergebnissen wie bei Erwachsenen. So wurden in der APL93-Studie 576 Patienten mit 31 neu diagnostizierten Kindern (5%) mit den Daten von Erwachsenen verglichen, und es wurde kein Unterschied zwischen Erwachsenen und Kindern in Bezug auf die Komplettremissionsrate, die 5-Jahres-Rezidivrate, das ereignisfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit festgestellt, aber eine bessere Überlebensrate bei Kindern nach Anpassung an die Anzahl der weissen Blutkörperchen und das Auftreten der mikrogranulären M3-Variante der APL.
Ältere Patienten
Die APL wird bei älteren Patienten (über 60 Jahre) seltener diagnostiziert. Ansprech- und Überlebensraten sind in dieser Altersgruppe niedriger, da bei der konventionellen Behandlung mit Tretinoin und Chemotherapie eine höhere Inzidenz von frühen Todesfällen und Todesfällen in Remission zu verzeichnen ist. Die höhere Rate an frühen Todesfällen in dieser Kohorte wird auf eine größere Anzahl von Begleiterkrankungen im Vergleich zu jüngeren Patienten zurückgeführt. Daten über die Verwendung von Tretinoin in Kombination mit Arsentrioxid bei älteren Patienten liegen nur in begrenztem Umfang vor.

Pharmakokinetik

Tretinoin ist ein endogener Metabolit von Vitamin A und normalerweise im Plasma vorhanden.
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Tretinoin gut über den Verdauungstrakt absorbiert, und die maximalen Plasmakonzentrationen werden bei gesunden Probanden nach drei Stunden erreicht. Die Absorption von Tretinoin kann intra- und interindividuell stark variieren. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Tretinoin wurde nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass die Bioverfügbarkeit von Substanzen aus der Klasse der Retinoide durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht wird.
Distribution
Im Plasma ist Tretinoin grösstenteils an Plasmaproteine gebunden. Es wird keine Kumulation nach Mehrfachdosierung beobachtet und Tretinoin wird nicht in Körpergeweben gespeichert.
Metabolismus
Bei kontinuierlicher Dosierung kann die Plasmakonzentration deutlich abnehmen und die Clearance erhöht sein, möglicherweise aufgrund der Induktion von Cytochrom P450.
Tretinoin wird neben CYP2C8 und CYP3A4 auch durch CYP26A1 metabolisiert. Präparate, die CYP26A1 hemmen, wie z.B. Ketoconazol, könnten zu einer Erhöhung der Tretinoin-Exposition führen. Klinische Erkenntnisse über die relative Beteiligung dieses Enzyms am Gesamtmetabolismus von Tretinoin stehen noch aus.
Elimination
Die Elimination erfolgt hauptsächlich (zu 60%) über die Nieren in Form von Metaboliten, während 30% mit den Fäzes ausgeschieden werden. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 0,7 Stunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg kehrt die Plasmakonzentration nach sieben bis zwölf Stunden wieder auf endogene Werte zurück.
Tretinoin wird zu 13-cis-Retinsäure isomerisiert und zu 4-Oxo-Metaboliten oxidiert. Diese Metaboliten haben eine längere Halbwertszeit als Tretinoin und können akkumulieren.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmassnahme sollte die Dosis auf 25 mg/m2/Tag reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurde nicht untersucht, ob bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz Dosisanpassungen notwendig sind.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Die orale Verabreichung von Tretinoin an Tiere zeigte eine sehr geringe akute Toxizität.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In toxikologischen Studien mit wiederholter Dosierung wurden bei Ratten eine dosisabhängige Auflösung der Knochenmatrix, sowie Nierentoxizität, Hodendegeneration und eine Abnahme der Erythrozytenzahl beobachtet. Bei Hunden traten vor allem Störungen der Spermatogenese und eine Hodenatrophie auf.
Genotoxizität
Es fanden sich keine Hinweise auf mutagene Wirkungen.
Kanzerogenität
Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionsstudien mit Tretinoin in verschiedenen Spezies (u.a. Maus, Ratte, Makake, Kaninchen) haben embryotoxische Wirkungen (Aborten) und Missbildungen gezeigt. Die Effekte waren dosis- und teilweise auch zeitabhängig und traten bei einigen Spezies bereits nach einmaliger Gabe auf. Die beobachteten teratogenen Effekte waren u.a. Gaumenspalten, Spina bifida, und Knochenanomalien.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

52775 (Swissmedic)

Packungen

1 Flasche mit 100 Weichkapseln [A]

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

Dezember 2022