Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Quinaprilatum monohydricum.

1 Ampulle mit 5 ml Injektionslösung enthält 5,22 mg Quinaprilatum monohydricum entsprechend 5 mg Quinaprilat (1 mg/ml).

Hilfsstoffe: Natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Quinaprilat, der aktive Metabolit von Quinapril, ist ein Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), welches die Umwandlung von Angiotensin I zum vasokonstriktorisch wirkenden Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II ist durch verschiedene Mechanismen, wie z.B. durch die Stimulation der Aldosteronsekretion, an der Funktion und der Regulierung der Gefässe beteiligt.
Die Wirkungsweise von Quinapril besteht in der Hemmung der Aktivität von Gewebe- und Plasma-ACE. Dadurch wird die Vasokonstriktion und die Aldosteronsekretion vermindert. Der periphere Gefässwiderstand nimmt ab und der Blutdruck sinkt, ohne eine deutliche Änderung der Herzfrequenz. Der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Renin-Sekretion resultiert in einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität. Obwohl angenommen wird, dass der Blutdruck hauptsächlich durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System gesenkt wird, hat orales Quinapril auch eine blutdrucksenkende Wirkung bei Hypertonikern mit tiefen Renin-Werten. ACE ist identisch mit der Kininase II, dem Enzym, das Bradykinin abbaut. Bradykinin ist ein potenter Peptidvasodilatator. Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt ist. Andere mögliche Mechanismen, die zur Wirksamkeit von Quinaprilat beitragen, umfassen eine Dämpfung der Aktivität des sympathischen Nervensystems und eine Hemmung des Gewebe-ACE. Es konnte in einer tierexperimentellen Studie gezeigt werden, dass die blutdrucksenkende Wirkung von Quinapril länger andauert als die hemmende Wirkung auf das Plasma-ACE. Mit der hemmenden Wirkung auf das Gewebe-ACE hingegen korreliert sie besser. Bei der empfohlenen zweimal täglichen Applikation bleibt die antihypertensive Wirkung über ein 12-Stunden-Intervall für die Dauer der Therapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Accupro parenteral führt zu keinem schnellen, übermässigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Pharmakokinetik

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 30 Minuten nach intravenöser Gabe von Accupro parenteral, und die maximale Wirkung wurde in der Regel nach ca. 3 Stunden erreicht.

Distribution
Die Proteinbindung von Quinaprilat beträgt ca. 97%, die ungebundene Fraktion ca. 3%. Quinaprilat hat ein Verteilungsvolumen von ca. 11 l.

Metabolismus
Nach intravenöser Gabe wird Quinaprilat nicht nennenswert metabolisiert.

Elimination
Die Ausscheidung erfolgt zu 70-89% über die Nieren. Die effektive Kumulationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h, die Dissoziationshalbwertszeit vom ACE ca. 26 h. Die Plasmaclearance beträgt 60-80 ml/min. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt ca. 2 h und ist dosisunabhängig.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nur Daten/Erfahrungen an einem limitierten Kollektiv vor. Bei diesen Patienten wurden bis zu einer Kreatinin-Clearance von 60 ml/min. normale Quinaprilat-Plasmaspiegelverläufe gemessen. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 60 ml/min. steigen die Quinaprilat-Spiegel an, die Eliminationshalbwertszeit ist verlängert. Pharmakokinetische Studien an Patienten mit terminalen Nierenerkrankungen, die chronisch hämodialysiert waren oder ambulant mit peritonealer Dialyse behandelt wurden, zeigten, dass Dialyse nur einen geringen Einfluss auf die Elimination von Quinaprilat hat. Die Elimination von Quinaprilat ist ebenfalls bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre) und bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz verlangsamt; die Verlangsamung korreliert mit einer Einschränkung der Nierenfunktion, die oft bei diesen Patienten vorliegt. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min.) und älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es demzufolge erforderlich sein, die Quinaprilat-Dosis zu reduzieren (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Essentielle Hypertonie, wenn eine orale Therapie nicht möglich ist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die Injektionslösung wird langsam (über mindestens 1 Minute) intravenös injiziert (siehe «Sonstige Hinweise: Inkompatibilitäten»). Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem klinischen Bild des Patienten, in klinischen Prüfungen wurden Patienten bis zu 72 Stunden mit Quinaprilat behandelt.
Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:
Bei Patienten, die von einer oralen Therapie mit Quinapril auf Quinaprilat umgestellt werden, entspricht die parenterale Dosis der halben oralen Dosis, aufgeteilt in zwei Einzeldosierungen pro Tag (morgens und abends).
Bei Patienten, die nicht bereits mit einem ACE-Hemmer oder einem Diuretikum vorbehandelt sind, beträgt die Anfangsdosierung zweimal täglich 2,5 mg Quinaprilat. Wird mit dieser Dosierung keine Blutdrucknormalisierung erreicht, kann die Dosis bis auf zweimal täglich 10 mg erhöht werden.
Bei Patienten, die oral mit anderen ACE-Hemmern vorbehandelt sind, richtet sich die Dosierung nach der Dosierung der vorangegangenen Behandlung. Patienten, die mit einer niedrigen Dosis vorbehandelt waren, erhalten zweimal täglich 2,5 mg Quinaprilat, Patienten mit mittlerer Dosierung zweimal 5 mg und Patienten mit hoher Dosierung zweimal 10 mg Quinaprilat.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden folgende Dosierungen empfohlen:

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Kreatinin-            Maximale tägliche Anfangsdosis
Clearance                                           
----------------------------------------------------
  >60 ml/min          2,5 mg   2× täglich           
30-60 ml/min          1,25 mg  2× täglich           
10-30 ml/min          0,625 mg 2× täglich           
  <10 ml/min          Es liegen keine ausreichenden 
                      Daten für eine Dosierungs-    
                      empfehlung vor.               
----------------------------------------------------

Bemerkung
Diese Dosierungsempfehlungen beruhen auf pharmakokinetischen Daten von Quinapril und Quinaprilat nach Gabe von oralem Quinapril.

Hinweise
Insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. Erbrechen, Durchfall, Diuretika-Therapie), gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie kann es zu Beginn der Therapie mit Accupro parenteral zu einem übermässigen Blutdruckabfall kommen.
Falls möglich, sollten Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel vor Beginn der Therapie ausgeglichen, bzw. eine bestehende Diuretika-Therapie reduziert oder gegebenenfalls abgesetzt werden. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit einer Einzeldosis von 1,25 mg Quinaprilat zu beginnen. Nach Gabe der ersten Dosis, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Quinaprilat und/oder Schleifendiuretika sind diese Patienten 2-4 Stunden ärztlich zu überwachen, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Quinaprilat.
Anamnestisch bekanntes angioneurotisches Ödem infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie.
Schwangerschaft.

Vorsichtsmassnahmen

Angioödeme
Über das Auftreten von angioneurotischen Ödemen bei Patienten, die mit ACE-Inhibitoren einschliesslich Quinapril behandelt worden sind, wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls es zum Auftreten von Kehlkopfstridor oder Angioödemen im Gesichtsbereich, der Zunge oder des Kehlkopfes kommt, sollte Accupro parenteral sofort abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Der Patient sollte bis zum Abklingen der Schwellung sorgfältig überwacht werden. Wenn die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt ist, verschwindet sie gewöhnlich auch ohne Behandlung; zur symptomatischen Therapie kann der Einsatz von Antihistaminika nützlich sein. Angioödeme mit Beteiligung des Kehlkopfes können dagegen lebensbedrohlich sein. Bei Beteiligung der Zunge oder des Kehlkopfes, die eine Obstruktion der Atemwege vermuten lässt, sollte unverzüglich eine angemessene Therapie (z.B. Gabe von Adrenalin) eingeleitet werden.
Patienten, welche ein Angioödem ohne Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie in ihrer Anamnese aufweisen, könnten einem höheren Risiko ausgesetzt sein, dass durch die Therapie mit einem ACE-Hemmer ein Angioödem ausgelöst würde.

Hypotonie
Eine symptomatische Hypotonie wurde bei Hypertonikern unter Quinaprilat-Medikation nur gelegentlich beobachtet. Sie kann jedoch bei Patienten mit Salz- oder Volumenverlust (z.B. bei Vorbehandlung mit Diuretika, nach Durchfällen und Erbrechen, bei Diät mit eingeschränkter Kochsalzzufuhr) unter einer Therapie mit ACE-Hemmern auftreten.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Neigung zur Hypotonie sollte die Therapie mit Accupro parenteral in der empfohlenen Dosis unter enger ärztlicher Überwachung begonnen werden.
Analoge Überlegungen gelten auch für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein übermässiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zu einem zerebrovaskulären Insult führen kann.
Beim Auftreten einer symptomatischen Hypotonie sollte der Patient flach gelagert werden. Nötigenfalls ist eine Infusion von physiologischer Kochsalzlösung angezeigt.
Eine vorübergehende symptomatische Hypotonie ist keine Gegenanzeige für eine weitere Behandlung. In solchen Fällen ist jedoch eine Dosisverringerung von Accupro parenteral oder dem evtl. gleichzeitig verabreichten Diuretikum zu erwägen.

Ältere Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten über 65 Jahren sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nur Daten/Erfahrungen an einem limitierten Kollektiv vor.

Blutbild
Unter der Behandlung mit ACE-Hemmern ist in sehr seltenen Fällen bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie, häufiger jedoch bei Patienten mit Niereninsuffizienz, insbesondere bei gleichzeitigen Kollagenkrankheiten eine Agranulozytose oder Knochenmarksdepression aufgetreten. Innerhalb der klinischen Prüfungen mit Quinapril sind gelegentlich Fälle von Neutropenie, selten von Thrombocytopenie bzw. Pancytopenie aufgetreten. Die Kausalität dieser Veränderungen ist nicht gesichert, das Blutbild normalisierte sich ausserdem im weiteren Verlauf der Behandlung. Dennoch sollte, wie unter Behandlung mit anderen ACE-Inhibitoren, bei Patienten mit Kollagenkrankheiten und/oder Nierenfunktionsstörungen das weisse Blutbild überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Chirurgie/Anästhesie
Obwohl eine Hypotonie, ausgelöst durch die gleichzeitige Verabreichung von Accupro parenteral und Anästhetika, bisher nicht beobachtet wurde, ist bei grosschirurgischen Eingriffen oder Anästhesien Vorsicht geboten. Es ist bekannt, dass ACE-Inhibitoren die Angiotensin-II-Bildung hemmen. Kompensatorische Renin-Freisetzungen können somit während der Narkose zu keiner Blutdrucksteigerung führen. Eine eventuell auftretende Hypotonie kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Kaliumstoffwechsel
Unter Monotherapie mit Accupro parenteral kann die Serumkaliumkonzentration ansteigen. Dieser Effekt kann mithelfen, die durch Diuretika vom Thiazid-Typ hervorgerufene Hypokaliämie zu vermindern. Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Accupro parenteral und kaliumsparenden Diuretika liegen nicht vor. Wie bei anderen ACE-Hemmern kann es bei Kombination mit derartigen Präparaten zu einer Hyperkaliämie kommen. Falls eine solche Therapie zwingend angezeigt ist, sollte der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»).

Aortenstenose
Bei Patienten mit Aortenstenose oder anderen Abflussbehinderungen soll Accupro parenteral nur mit grösster Vorsicht angewendet werden.

Renovaskuläre Hypertonie
Vorsicht ist bei Hypertonikern mit uni- oder bilateralen Nierenarterienstenosen geboten. Bei solchen Patienten ist die Nierenfunktion eng zu überwachen.

Herzinsuffizienz/hypertone Krise
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde die Anwendung von Accupro parenteral bisher nicht geprüft. Untersuchungsergebnisse über eine Applikation in der hypertonen Krise liegen nicht vor.

Patienten unter Hämodialyse
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Polyacrylnitril-metallylsulfonat-high-flux-Membranen oder LDL-Apherese mit Dextransulfat im Rahmen einer Dialysebehandlung besteht die Gefahr, dass anaphylaktoide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock) auftreten. Diese Kombination muss daher vermieden werden, entweder durch den Gebrauch anderer Arzneimittel gegen den hohen Blutdruck oder durch die Anwendung anderer Membranen bei der Dialyse.

Husten
Husten wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern beobachtet. Charakteristischerweise ist es ein unproduktiver, resistenter Husten, der nach Absetzen der Therapie reversibel ist. Bei der Differentialdiagnose des Hustens sollte die ACE-Hemmer-Therapie berücksichtigt werden.

Anwendung bei Kindern
Bei Kindern wurde Accupro parenteral nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie D.
Quinaprilat soll in der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden; es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus. Eine Anwendung von Quinaprilat im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildungen im Gesicht und am Schädel führen. Der Fetus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Foeten steht. Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung.
Es ist nicht bekannt, ob Quinaprilat in die Muttermilch sezerniert wird. Da viele Medikamente in der Muttermilch nachgewiesen werden, ist einer stillenden Mutter Quinaprilat grundsätzlich nicht zu verschreiben.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden bei einer Behandlung mit Quinaprilat bzw. Quinapril beobachtet.
Häufig (über 5%) traten Kopfschmerzen und Schwindel auf. Gelegentlich (0,1-5%) wurden folgende Nebenwirkungen festgestellt, die jedoch gewöhnlich schwach ausgeprägt und von vorübergehender Natur waren: lokale Reizerscheinungen an der Injektionsstelle, Husten, Infektionen der oberen Atemwege, Hypotonie, Tachykardie, Palpitationen, Müdigkeit, Parästhesien, Vasodilatation, Gastritis, Flatulenz, Somnolenz, Nervosität, Bronchitis, Dyspnoe, Überempfindlichkeitsreaktionen, angioneurotisches Ödem (siehe «Vorsichtsmassnahmen»), Pruritus, Hautausschläge, vermehrtes Schwitzen, Ödeme, Arthralgien, Depressionen und Fieber.
In seltenen Fällen (<0,1%) können, wie bei allen ACE-Hemmern, cholestatischer Ikterus sowie Leberfunktionsstörungen mit erhöhter Transaminasen-Konzentration auftreten. In solchen Fällen ist die Therapie mit Accupro parenteral abzubrechen.

Laborwerte
Blutbildveränderungen: siehe «Vorsichtsmassnahmen».
Es wurden Anstiege von Serumkreatinin und Serumharnstoff-Stickstoff gefunden. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden, treten diese Anstiege mit höherer Wahrscheinlichkeit auf. Die erhöhten Werte waren jedoch häufig im weiteren Verlauf der Behandlung reversibel.
In Einzelfällen kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentrationen kommen.

Interaktionen

Hämodialyse-Membranen: siehe «Vorsichtsmassnahmen: Patienten unter Hämodialyse».

Diuretika
Wie bei Behandlung mit anderen ACE-Hemmern kann bei Patienten, die mit Diuretika vorbehandelt sind (insbesondere, wenn diese Therapie erst vor kurzer Zeit begonnen wurde), nach Beginn der Therapie mit Accupro parenteral ein überschiessender Blutdruckabfall auftreten.
Die Wahrscheinlichkeit dieses hypotensiven Effekts nach der ersten Dosis von Accupro parenteral kann dadurch verringert werden, dass das Diuretikum abgesetzt wird. Wenn es nicht möglich ist, das Diuretikum abzusetzen, sollte der Patient 2-4 Stunden nach Applikation der ersten Dosis ärztlich überwacht werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Mittel, die die Serumkaliumkonzentration erhöhen
Die gleichzeitige Verabreichung von Accupro parenteral und kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid) und/oder Kaliumpräparaten bzw. kaliumhaltigen Diätsalzen kann zu einer Hyperkaliämie führen. Daher sollte in Fällen, in denen diese Kombination zwingend angezeigt ist, der Serumkaliumspiegel häufig überwacht werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Lithium/Natrium
Wie bei anderen Medikamenten, die Natrium ausschwemmen, kann sich die Ausscheidung von Lithium reduzieren. Es kann folglich zu einer Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration kommen. Der Lithiumspiegel soll daher sorgfältig überwacht werden.

Andere Mittel
Keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen traten auf, wenn Quinapril gleichzeitig mit Propranolol, Hydrochlorothiazid, Digoxin oder Cimetidin angewendet wurde. Bei gleichzeitiger Gabe von Quinapril und Warfarin blieb die Prothrombin-Zeit unverändert.

Überdosierung

Daten zur Überdosierung von Quinaprilat beim Menschen liegen nicht vor.
Am wahrscheinlichsten wird sich eine Überdosierung in Form einer ausgeprägten Hypotonie äussern, die durch intravenöse Volumenexpansion behandelt werden sollte. Quinaprilat kann durch Hämodialyse nicht in nennenswertem Umfang aus dem Kreislauf entfernt werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
In Lösungen mit pH-Werten kleiner als 7 kann es zum Ausfallen von Quinaprilat kommen. Accupro parenteral ist kompatibel mit Glucose-Lösung, isotonischer Kochsalzlösung sowie Spritzen und Infusionskathetern aus Polypropylen/Polyethylen.
«Highflux»-Dialyse-Filter: siehe «Vorsichtsmassnahmen/Patienten unter Hämodialyse».

Haltbarkeit
Da Accupro parenteral Ampullen kein Konservierungsmittel enthalten, müssen angebrochene Ampullen vernichtet werden.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerung unterhalb 30 °C.

IKS-Nummern

52905.

Stand der Information

Mai 2000.
LPD18MAY00/RL88