AntihypertensivumAngiotensin-converting-enzyme (ACE)-Hemmer 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Spirapril*-Hydrochlorid.

Tabletten (mit Bruchrille) zu 6 mg.

Hilfsstoffe: keine deklarationspflichtigen.
* rec. INN

Eigenschaften/Wirkungen

Spirapril ist ein Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms. Spirapril ist ein Prodrug, das in vivo hauptsächlich zum pharmakologisch wirksamen diaciden Metaboliten, Spiraprilat, hydrolisiert wird. Das Angiotensin-Converting-Enzym ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I in den potenten Vasokonstriktor Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert auch die Aldosteron-Bildung, wodurch die Kaliumausscheidung und die Natriumretention gesteigert werden. Spirapril kann auch auf das Kallikrein-Kinin-System einwirken, was einen Anstieg des Blutspiegels von Bradykinin, eines sehr wirksamen Vasodilatators, zur Folge hat.
Cardiopril senkt den Blutdruck hauptsächlich durch seine Wirkungen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System. Dies führt zu einer Senkung der peripheren arteriellen Widerstände mit keiner oder nur geringer Veränderung der Herzfrequenz.
Die antihypertensive Wirkung von Cardiopril tritt im allgemeinen 1 Stunde nach Verabreichung einer Einzeldosis ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht.
Die Wirkung von Cardiopril bleibt während 24 Stunden bestehen, was eine Einmal-pro-Tag-Verabreichung erlaubt.

Pharmakokinetik

Cardiopril wird nach oraler Verabreichung zu 45% resorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel von Spirapril sind in 45-90 Minuten erreicht. Spirapril wird nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten Spiraprilat umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Spiraprilat beträgt 42%; sie basiert auf dem Verhältnis zwischen der AUC von Spiraprilat nach der intravenösen Verabreichung von Spiraprilat und der AUC von Spiraprilat nach der oralen Verabreichung von Spirapril. Die Maximalkonzentration im Plasma stellt sich nach 2 bis 3 Stunden ein. Spirapril und Spiraprilat sind beide zu 89% in unspezifischer Weise an Plasmaprotein gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Spirapril beträgt durchschnittlich 28 l und seine Eliminationshalbwertszeit ungefähr 20-30 Minuten. Die Elimination von Spiraprilat verläuft biphasisch, mit einer α-Phase von 2 Stunden und einer β-Phase von 40 Stunden. Spirapril und sein aktiver Metabolit werden ungefähr zu gleichen Teilen durch Urin und Fäces ausgeschieden: Bei gesunden Freiwilligen werden unter steady state-Bedingungen annähernd 40% der oralen Dosis im Urin und ungefähr 51% im Stuhl wiedergefunden. Bei gleichzeitiger Anwesenheit von Spirapril im Plasma beträgt die Spiraprilat-Fraktion, die durch die Nieren eliminiert wird, 60%.

Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz: Bei Niereninsuffizienz werden breitere Schwankungen der Plasmakonzentrationen von Spiraprilat beobachtet.
Es besteht ein linearer Zusammenhang zwischen dem Plasmaspiegel von Spiraprilat und der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Cl cr  <20 ml/Min.) werden die Plasmaspiegel von Spiraprilat (C max ) um einen Faktor 2-3 und die AUC um einen Faktor 4 erhöht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 40-80 ml/Min. verdoppelt sich die AUC.
Während der fortdauernden Behandlung mit Cardiopril wurde eine signifikante nicht renale Elimination, jedoch keine Kumulation beobachtet. Da die klinische Verträglichkeit bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz noch ungenügend dokumentiert ist, wird die Verabreichung von Cardiopril an Patienten mit einer Cl cr  <30 ml/Min. nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Cl cr  von 30-80 ml/Min. empfiehlt sich eine Dosisreduktion.

Pharmakokinetik bei Dialysepatienten: In der dialysefreien Zeit wird Spiraprilat nicht renal mit einer Halbwertszeit von 25 Std. ausgeschieden. Nach wiederholter Gabe von 6 mg Cardiopril an dialysefreien Tagen wurde keine Kumulation beobachtet. Spiraprilat ist dialysierbar.
Hinsichtlich pharmakokinetischer Interaktionen vgl. Abschnitt «Interaktionen».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikation
Hypertonie.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Cardiopril-Dosis beträgt 1× täglich 6 mg (1 Tablette) für die Initial- und Erhaltungstherapie. Da die Nahrung keinen Einfluss auf die Resorption von Cardiopril hat, kann die Tablette vor, während oder nach dem Essen eingenommen werden. Die Einnahme erfolgt vorzugsweise am Morgen.
Wenn nach 4-6wöchiger Behandlung mit 1× täglich 6 mg keine befriedigende Wirkung erzielt wird, ist die Anwendung eines zusätzlichen oder anderen Antihypertonikums in Erwägung zu ziehen.

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz beträgt die Anfangsdosis 3 mg 1× täglich. Die Verabreichung muss unter ärztlicher Kontrolle erfolgen. Die Dosis kann - in Abhängigkeit von der Wirksamkeit von Cardiopril auf den Blutdruck - bis max. 6 mg 1× täglich erhöht werden.
Da die klinische Verträglichkeit bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz noch ungenügend dokumentiert ist, wird Cardiopril bei Patienten mit einer Cl cr  von <30 ml/Min. nicht empfohlen.

Anwendung bei Dialysepatienten: Da die Erfahrungen mit Cardiopril bei diesen Patienten noch beschränkt sind, ist von seiner Anwendung abzusehen.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz: Bei dieser Patientengruppe können die Plasmaspiegel von Spiraprilat um ungefähr 30% herabgesetzt sein; eine Dosisanpassung ist allerdings nicht erforderlich.

Anwendung bei älteren Patienten: Aufgrund klinischer und pharmakokinetischer Daten von älteren Patienten (>65 Jahre) wird eine Tagesdosis von 3 mg empfohlen. Bei mangelnder Wirkung kann diese auf 6 mg täglich erhöht werden.

Anwendung bei Kindern: Da Erfahrungen mit Cardiopril bei Kindern fehlen, ist von seiner Anwendung abzusehen.

Anwendung bei Patienten mit Salz-/Volumenmangel: Vgl. Abschnitt «Anwendungseinschränkungen».

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Cardiopril ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf das Präparat und bei Patienten mit anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödem, das sich unter einer früheren Behandlung mit einem Angiotensin-converting-enzyme-Hemmer entwickelt hat.

Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Patienten mit Salz-/Volumenmangel: Bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie ist nur selten eine Hypotonie beobachtet worden, die vor allem nach Verabreichung der ersten Dosis eine mögliche Folge der Anwendung von Cardiopril bei Patienten mit Salz-/Volumenmangel sein kann, z.B. bei solchen, die mit Diuretika behandelt werden. Bei solchen Patienten sollte die Diuretika-Therapie vorzugsweise 2-3 Tage vor der Behandlung mit Cardiopril unterbrochen werden.
Falls Cardiopril zusammen mit einem Diuretikum verabreicht werden muss, sollte der Patient während der ersten sechs Stunden nach Verabreichung der Initialdosis sorgfältig medizinisch überwacht werden.
Tritt eine Hypotonie auf, so sollte der Patient flach gelagert werden und nötigenfalls eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Anwendung von Cardiopril, da nach Normalisierung des Blutdrucks weitere Dosen in der Regel gut toleriert werden.

Anwendung von Kaliumzusätzen oder kaliumsparenden Diuretika: Niereninsuffizienz und Diabetes mellitus erhöhen das Risiko einer Hyperkaliämie in Verbindung mit ACE-Hemmern. Cardiopril sollte daher bei derartigen Zuständen mit Vorsicht angewendet werden. Die Verabreichung von Cardiopril zusammen mit Kaliumzusätzen oder kaliumsparenden Diuretika kann zu einem signifikanten Serumkaliumanstieg führen. Wenn die gleichzeitige Verabreichung dieser Mittel wegen einer Hypokaliämie indiziert ist, sollte diese mit Vorsicht und unter engmaschiger Kontrolle der Serumkaliumspiegel erfolgen.

Anwendung bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie: Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie kann Cardiopril infolge Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Veränderungen der Nierenfunktion verursachen. Vor allem bei Hypertonikern mit uni- oder bilateraler Nierenarterienstenose kann Cardiopril erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff- und Serumkreatininwerte verursachen. Bei solchen Patienten ist zu Beginn der Behandlung die Nierenfunktion engmaschig zu kontrollieren.
Einige Hypertoniker ohne vorbestehende manifeste renovaskuläre Erkrankung können erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoffwerte und Serumkreatininspiegel entwickeln. Diese sind in der Regel nur geringfügig, wobei vorübergehend erhöhte Werte häufiger bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz beobachtet werden.

Anwendung während der Chirurgie/Anästhesie: Während grösserer chirurgischer Eingriffe oder während der Anästhesie mit hypotensiven Mitteln kann Cardiopril die durch eine kompensatorische Renin-Freisetzung bedingte Bildung von Angiotensin II hemmen. In solchen Situationen kann - bei Verdacht auf diesen Mechanismus als auslösender Faktor - eine Hypotension mittels Volumenzufuhr korrigiert werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und gewissen Dialysemembranen (z.B. Polyacrylat-Methylsulfat-Membranen) oder bei einer LDL-Apherese mit Dextransulfat können Hypersensibilitätserscheinungen (anaphylaktische Reaktionen) auftreten.

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie D.
Die Verabreichung von ACE-Hemmern während des 2. und 3. Schwangerschaftstrimenons kann beim Fötus zu Nierenschäden oder Gesichts- bzw. Schädelmissbildungen führen. Erfahrungen mit anderen ACE-Hemmern haben gezeigt, dass der Fötus in utero einem potentiellen Risiko der Hypotonie-Entwicklung ausgesetzt ist. Die Neugeborenen haben ein unter dem Mittelwert liegendes Geburtsgewicht sowie eine verminderte Nierenfunktion oder Anurie gezeigt. Bei der Mutter wurde ein Oligohydramnion beobachtet, das sehr wahrscheinlich auf einer Verminderung der fötalen Nierenfunktion beruht.
Alle Neugeborenen, die in utero einem ACE-Hemmer exponiert wurden, sollten auf Nierenfunktion, Kaliumspiegel und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen ausreichende therapeutische Massnahmen wie Rehydratation oder Dialyse ergriffen werden, um den verursachenden Wirkstoff zu eliminieren.
Wie alle ACE-Hemmer darf Cardiopril während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, ausser bei Patientinnen, bei welchen keine Alternativbehandlung möglich ist und bei denen der mögliche Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fötus übersteigt.
Es ist nicht bekannt, ob Spirapril in die Muttermilch ausgeschieden wird; Patientinnen, die Cardiopril einnehmen, sollten deshalb nicht stillen.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden gelegentlich (0,1-5%) beobachtet: Kopfschmerzen, Schwindel, Symptome der oberen Atemwege (einschliesslich Husten) und Müdigkeit. In seltenen Fällen (<0,1%) wurde über Magen-Darm-Störungen und Hautausschläge berichtet.

Angioneurotisches Ödem: Bei Patienten, die mit Angiotensin-converting-enzyme-Hemmern behandelt wurden, sind über angioneurotische Ödeme im Gesicht, an den Extremitäten, den Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder am Kehlkopf berichtet worden. Im Falle von Cardiopril sind die meisten Patienten, die an diesen Komplikationen litten, über längere Zeit mit Tagesdosen behandelt worden, die 5-10mal höher waren als die empfohlene Dosis. Beim Auftreten eines angioneurotischen Ödems ist Cardiopril abzusetzen und der Patient bis zum Abklingen der Schwellung sorgfältig zu überwachen. Besteht die Gefahr einer Atemwegsobstruktion, z.B. bei Schwellung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf, so ist sofort eine geeignete Therapie, z.B. mit intravenöser Epinephrinlösung 1:1000, einzuleiten.

Neutropenie/Agranulozytose: Langzeitbehandlungen mit Cardiopril zeigten keine ungünstigen Auswirkungen auf hämatologische Parameter. Bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten sollten dennoch die Leukozyten in periodischen Abständen kontrolliert werden, da vor allem in dieser Patientengruppe mit anderen ACE-Hemmern in seltenen Fällen Blutdyskrasien beobachtet wurden.
In seltenen Fällen kann es nach Verabreichung der ersten Dosis zu einer Hypotonie kommen (vgl. Abschnitt «Vorsichtsmassnahmen»).

Interaktionen

Die Einnahme von Cardiopril mit einer fettreichen Mahlzeit hat keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Spirapril, kann aber die Resorption um annähernd 1 Stunde verzögern.
Die Auswirkung von Diclofenac, Glibenclamid, Hydrochlorothiazid oder Cimetidin auf die Plasmaspiegel von Spirapril und Spiraprilat ist unerheblich.
Die gleichzeitige Verabreichung von Cardiopril und Rifampicin führt zu einem um 20-30% niedrigeren Plasmaspiegel von Spiraprilat; allerdings erfordern diese geringfügigen Veränderungen keine Dosisanpassung bei Verabreichung von Cardiopril in Kombination mit diesen Mitteln.
Nicardipin verursacht keine nennenswerten Veränderungen der Pharmakokinetik von Spirapril, obschon die Bioverfügbarkeit von Nicardipin um ca. 30% herabgesetzt sein kann, wenn es gleichzeitig mit Cardiopril verabreicht wird.
Cardiopril verursacht keine nennenswerten Veränderungen der Pharmakokinetik von Digoxin.
Bei Patienten, die Diuretika einnehmen, kann es nach Beginn der Cardiopril-Therapie gelegentlich zu einem übermässig starken Blutdruckabfall kommen (vgl. Abschnitt «Vorsichtsmassnahmen»). Bezüglich der gleichzeitigen Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika oder Kaliumzusätzen vgl. Abschnitt «Vorsichtsmassnahmen».
Wie bei anderen Mitteln, welche die Natriumausscheidung fördern, kann die Ausscheidung von Lithium herabgesetzt werden. Bei Patienten, die eine Therapie mit Lithium erhalten, muss deshalb der Lithiumspiegel engmaschig kontrolliert werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und gewissen Dialysemembranen (z.B. Polyacrylat-Methylsulfonat-Membranen) oder bei der Apherese von LDL mit Dextransulfat können Hypersensibilitätserscheinungen (anaphylaktische Reaktionen) auftreten.

Überdosierung

Bis jetzt ist über keinen Fall von akuter Überdosierung berichtet worden; allerdings kann die Einnahme einer 10fachen therapeutischen Dosis zu Kopfschmerzen und Hypotonie führen.

Behandlung: Bei Überdosierung ist eine Magenspülung und eine sorgfältige Überwachung des Patienten (besonders des Kreislaufes) in Erwägung zu ziehen sowie nötigenfalls eine symptomatische Behandlung einzuleiten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Ausserhalb der Reichweite von Kindern, unter 25 °C und vor Licht und Feuchtigkeit geschützt (in der Originalpackung) aufbewahren. Haltbar bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» bezeichneten Datum.

IKS-Nummern

52989.

Stand der Information

Februar 1997.
RL88