Pharmakokinetik

Absorption
Levonorgestrel wird lokal im Cavum uteri freigesetzt. Die Freisetzung beginnt sofort nach der Insertion von Mirena. Die geschätzte in vivo-Abgaberate zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Insertion ist in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Geschätzte in vivo-Abgaberate

Das aus dem IUS freigesetzte Levonorgestrel wird vom Endometrium absorbiert.
Eine Stunde nach Insertion des IUS ist Levonorgestrel im Plasma nachweisbar. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von zwei Wochen nach der Insertion erreicht und beträgt ca. 180 ng/l (CV 38.3 %). Aufgrund der mit der Zeit abnehmenden Abgaberate nehmen auch die Plasmakonzentrationen kontinuierlich ab (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Plasmakonzentrationen (Gesamt-Levonorgestrel, d.h. Summe aus freiem und proteingebundenem Anteil)

Die Plasmakonzentrationen im Steady-State sind damit deutlich niedriger als bei oraler Anwendung von Levonorgestrel mit entsprechend geringeren systemischen Wirkungen.
Distribution
Etwa 64% des Levonorgestrels sind spezifisch an Sexualhormon-bindenden Globulin (SHBG), ca. 35% unspezifisch an Albumin gebunden; nur weniger als 2% der Gesamtkonzentration im Plasma liegen als freies Steroid vor. Dabei hängt die relative Verteilung von der SHBG-Konzentration im Plasma ab. Nach Insertion von Mirena nahm die SHBG-Konzentration innerhalb der ersten beiden Monate um ca. 20% ab, blieb danach weitgehend stabil und nahm auch bis zum Ende des 8-jährigen Anwendungszeitraums nur geringfügig zu.
Das Verteilungsvolumen beträgt 106 Liter.
Etwa 0.1% der mütterlichen Dosis von Levonorgestrel können in die Muttermilch übertreten.
Metabolismus
Levonorgestrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten metabolischen Abbauwege sind die Reduktion der Δ4-3-oxo Gruppe und Hydroxilierungen an den Positionen 2α, 1β und 16β, gefolgt von Konjugation. CYP3A4 ist als Hauptenzym in den oxidativen Metabolismus von Levonorgestrel involviert, allerdings scheint der oxidative Metabolismus nur eine untergeordnete Rolle zu spielen im Vergleich zu Reduktion und Konjugation.
Die Metaboliten von Levonorgestrel haben nur schwache oder gar keine pharmakologische Aktivität.
Elimination
Die metabolische Clearance von Levonorgestrel im Plasma beträgt ungefähr 1.0 ml/min/kg. Die Metaboliten werden mit Stuhl und Urin im Verhältnis 1:1 ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 1 Tag. Unverändertes Levonorgestrel wird nur in Spuren ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Körpergewicht (KG)
In einer populationskinetischen Analyse wurde bei Frauen im gebärfähigen Alter mit einem Körpergewicht (KG) zwischen 38.5 und 164 kg der Einfluss des KG auf die Pharmakokinetik von Levonorgestrel untersucht. Im Vergleich zu einer Anwenderin mit einem KG von 68.0 kg (medianes KG der Studienpopulation) wurden die Levonorgestrel-Konzentrationen bei einem KG von 38.5 kg um rund 50% höher, bei einem KG von 164 kg auf etwa die Hälfte geschätzt.
Postmenopausale Frauen / SHBG-Konzentration
Hohe SHBG-Konzentrationen führen zu einer erhöhten Levonorgestrel-Konzentration.
Bei postmenopausalen Anwenderinnen, die zusätzlich eine nicht-orale Östrogen-Substitutionstherapie erhielten, wurden folgende Levonorgestrel-Konzentrationen im Plasma bestimmt (jeweils Median sowie in Klammern 25%- und 75%-Perzentile):
Nach 12 Monaten: 257 pg/ml (186 bzw. 326 pg/ml)
Nach 60 Monaten: 149 pg/ml (122 bzw. 180 pg/ml)
Bei postmenopausalen Frauen, die zusätzlich eine orale Östrogen-Substitutionstherapie erhielten, war der Median der Plasma-Levonorgestrel-Konzentration nach 12 Monaten aufgrund der Induktion von SHBG auf 478 pg/ml (25%- und 75%-Perzentile: 341 bzw. 655 pg/ml) erhöht.
Zur Pharmakokinetik bei Jugendlichen oder Anwenderinnen >65 Jahren sowie bei Frauen mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.