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Information for professionals for Menorest®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Transdermales Pflaster

Estradiol in transdermalem Pflasterzur physiologischen Estrogensubstitution 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Estradiolum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit: Flaches, durchsichtiges, rundes resp. ovales Pflaster als transdermales therapeutisches System, das aus mehreren dünnen Schichten besteht. Nach Aufkleben auf eine intakte Hautstelle erfolgt eine kontinuierliche Abgabe von Estradiol durch die Haftschicht an die Haut. Der Wirkstoff dringt durch die Haut und gelangt direkt in die Blutbahn.
Es gibt 4 verschieden grosse Pflaster mit unterschiedlicher in vivo Estradiol-Abgaberate: 37,5 µg (11,0 cm²; enthält 3,3 mg Estradiol), 50 µg (14,5 cm²; enthält 4,3 mg Estradiol), 75 µg (22,0 cm²; enthält 6,6 mg Estradiol) resp. 100 µg (29,0 cm²; enthält 8,7 mg Estradiol) pro 24 h. Die Abgaberate wird während 4 d aufrechterhalten.

Hilfsstoffe: Propylenglycolum, excipiens ad praeparationem pro 11,0 cm², 14,5 cm², 22,0 cm², 29,0 cm².

Eigenschaften/Wirkungen

Estradiol wird bei der Frau ab der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert. Nach der Menopause wird praktisch kein ovarielles Estradiol mehr gebildet und aufgrund des Ausfalles kommt es bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch die Estrogensubstitution grösstenteils behoben werden. Als Folge des Estrogenmangels kann sich bei einer grösseren Zahl von Frauen in der Menopause eine Osteoporose, vor allem der Wirbelsäule, der Hüfte und der Handgelenke entwickeln. Dem kann durch eine Estrogensubstitution vorgebeugt werden, vor allem, wenn sie in einem frühen Stadium nach der Menopause eingeleitet wird.
Bei transdermaler Applikation mittels Menorest Pflaster gelangt das physiologische Estrogen Estradiol in unveränderter Form direkt in die Blutbahn. Die Estradiolkonzentrationen werden durch Menorest Pflaster auf Werte ähnlich denjenigen der frühen bis mittleren Follikelphase angehoben und bleiben über die Applikationsdauer von 3-4 d erhalten. Entsprechend ändert sich im Plasma auch das Konzentrationsverhältnis von Estradiol zu Estron von 1:5 bis 1:2 auf ca. 1:1, d.h. auf Werte, wie sie bei Frauen mit normal funktionierenden Ovarien vor der Menopause gemessen werden.
Das während 28 d transdermal applizierte Estradiol zeigte weder einen Einfluss auf Konzentration und Aktivität der Blutgerinnungsfaktoren Fibrinopeptid A, Fibrinogen und Antithrombin III noch eine Wirkung auf den Gehalt an zirkulierendem Reninsubstrat oder an Sexualhormon-, Thyroxin- und Cortisol-bindenden Globulinen. Hingegen konnte gezeigt werden, dass es ab 3wöchiger transdermaler Applikation von Estradiol zu einer dosisabhängigen Senkung der Kalzium- und Hydroxyprolinausscheidung im Urin kommt.
Nach 24 Wochen kontinuierlicher transdermaler Verabreichung von Estradiol 100 µg/24 h war ein Anstieg der HDL-Konzentration zu verzeichnen.
Estrogendosierungen, die eine Besserung der menopausalen Beschwerden bewirken und zur Erhaltung der Knochenmasse erfoderlich sind, weisen - unabhängig von der Art der Applikation - eine stark anregende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums aus. Estrogenmonotherapie erhöht die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms; daher muss bei Frauen mit intaktem Uterus die Estrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden.
Nach einjähriger Monotherapie mit Estrogenen wurde bei bis zu 57% der Biopsien eine Endometriumshyperplasie festgestellt. Auch bei der transdermalen Estrogenmonotherapie kommt es zu Endometriumshyperplasie.
Vor allem bei höheren Dosierungen wurde bei anderen Estradiol-TTS-Präparaten häufig eine Endometriumshyperplasie festgestellt.

Pharmakokinetik

Menorest transdermales Pflaster

Absorption
Mit Menorest 37,5, 50, 75 und 100 werden innerhalb von 2 h nach Applikation auf die Haut physiologische Estradiolkonzentrationen im Serum erreicht, welche sich linear proportional zur applizierten Dosis verhalten.

Distribution
Nach Applikation der Menorest Pflaster 37,5, 50, 75 und 100 werden im Serum mittlere Estradiolkonzentrationen von 40-100 pg/ml gemessen, das Verhältnis Estron zu Estradiol beträgt ca. 1:1.

Elimination
12-22 h nach Entfernen des Pflasters werden wieder die Werte wie vor der Applikation gemessen.

Estradiol

Metabolismus
Estradiol wird zur Hauptsache in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron und deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate). Sie sind viel weniger wirksam als Estradiol.

Elimination
Die Halbwertszeit der Elimination von Estradiol aus dem Plasma beträgt ca. 1 h. Die metabolische Plasma-Clearance liegt zwischen 650 und 900 l/(24 h × m²).
Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt grösstenteils renal in Form von Glukuroniden und Sulfaten. Estrogenmetaboliten durchlaufen zudem einen enterohepatischen Kreislauf.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Estrogensubstitutionstherapie bei Patientinnen mit Symptomen als Folge natürlicher oder operativ verursachter Menopause; dies betrifft vasomotorische Symptome (Hitzewallungen, nächtliches Schwitzen), Urogenitalatrophie und Stimmungsschwankungen. Prophylaxe des beschleunigten Knochenabbaus nach der Menopause, der zu Osteoporose führen kann.
Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Estrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Menorest wird 2× wöchentlich appliziert, d.h. das Pflaster soll alle 3-4 d gewechselt werden.
Die Behandlung wird normalerweise mit Menorest 50 eingeleitet. Die Dosierung ist im weiteren Verlauf der Behandlung individuell anzupassen. Das Auftreten von Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchblutungen, Wasserretention oder Blähungen sind im Allgemeinen ein Zeichen für eine zu hoch angesetzte Dosis, die gesenkt werden sollte, falls diese Störungen nicht nach 6 Wochen wieder abklingen. Wenn dagegen die Estrogenmangelsymptome mit der gewählten Dosis nicht behoben werden können, soll höher dosiert werden. Für die Erhaltungstherapie ist stets die niedrigste wirksame Dosis zu wählen.
Zur Prophylaxe des beschleunigten Knochenabbaus werden Menorest 50, 75 oder 100 empfohlen. Menorest 37,5 sollte nur bei Unverträglichkeit der höheren Dosen appliziert werden; eine Prävention der Osteoporose ist mit dieser Dosis nicht nachgewiesen.
Menorest kann entweder zyklisch oder kontinuierlich angewendet werden.

Zyklische Anwendung: Drei Wochen Behandlung (6 Applikationen) gefolgt von einer behandlungsfreien Woche. Kontinuierliche Anwendung: Fortlaufende Applikation ohne Unterbruch je 2× wöchentlich.
Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Estrogentherapie durch eine sequentielle Gestagentherapie nach folgendem Schema ergänzt werden:
Bei zyklischer Estradiolapplikation sollte das Gestagen jeweils während der letzten 12 d jeder 3wöchigen Estradiolbehandlungsperiode eingenommen werden, so dass die 4. Woche jedes Zyklus behandlungsfrei bleibt. Wird Estradiol mittels Menorest Pflaster kontinuierlich zugeführt, so wird empfohlen, das Gestagen an mindestens 12 d eines jeden Monats einzunehmen. Bei beiden Anwendungsarten tritt bei oder nach Abschluss der Gestagentherapie in der Regel jeweils eine Entzugsblutung auf.

Anwendung
Menorest Pflaster wird sofort nach Entfernen der Schutzfolie auf eine saubere, trockene und intakte Hautstelle am Rumpf geklebt und während ca.10 sec angepresst. Es soll eine Körperstelle gewählt werden, an der sich die Haut beim Bewegen des Körpers nicht stark faltet, z.B. untere Rückenpartie, Gesäss, Hüfte oder Abdomen. Da das Pflaster nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden darf, muss es unter der Kleidung bedeckt getragen werden.
Das Pflaster muss beim Sporttreiben und Baden nicht entfernt werden.
Die Hautstelle darf nicht eingefettet und nicht irritiert sein. Menorest Pflaster darf nicht an den Brüsten angeklebt werden. Die selbe Hautstelle soll nicht 2× hintereinander zum Aufkleben eines Pflasters benutzt werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bekannter oder vermuteter Brustkrebs oder Endometriumkarzinom; Endometriose; schwere Leberschäden; nicht abgeklärte Vaginalblutungen; aktive Thrombophlebitis oder thromboembolische Störungen (auch in der Anamnese), unter vorgängiger Estrogentherapie aufgetretene Thrombophlebitis, Porphyrie, Hypophysentumor, Überempfindlichkeit gegenüber Estrogenen oder einer Komponente des Pflasters; Schwangerschaft und Stillzeit.

Vorsichtsmassnahmen
Langdauernde Monotherapie mit Estrogenen erhöht nach der Menopause das Risiko von Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom, wenn die Behandlung nicht durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt wird, um das Endometrium zu schützen (siehe «Dosierung»).
Bei topischer Anwendung kann es bekanntlich zu Kontaktdermatitis kommen. Patientinnen, bei denen das Risiko einer Kontaktdermatitis besteht, sollten darauf angewiesen werden, dass es, wenn auch extrem selten, bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz unabhängig vom Verabreichungsweg zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kommen kann.
Wie bei jeder Therapie mit Sexualhormonen sollten der Verordnung von Menorest Pflaster eine allgemeinärztliche und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorausgehen, um Veränderungen des Endometriums und Brustkrebs auszuschliessen. Bei länger dauernder Behandlung sind die allgemeine und die gynäkologische Untersuchung, einschliesslich der des Endometriums, in regelmässigen Abständen zu wiederholen.
In einer Meta-Analyse, welche auf 51 epidemiologischen Studien beruht, wurde berichtet, dass das Risiko für die Diagnose eines Mammakarzinoms leicht erhöht ist bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) anwenden oder angewendet haben. Diese Erkenntnisse können auf die frühzeitigere Diagnose, auf biologische Auswirkungen der HRT oder auf eine Kombination aus beiden zurückzuführen sein. Das Risiko erhöht sich mit der Dauer der HRT und nimmt in den ersten 5 Jahren nach Absetzen graduell ab. Mammakarzinome bei Frauen unter HRT sind bei Diagnosestellung wahrscheinlich eher auf die Brust begrenzt als solche, die bei Nicht-Hormonsubstituierten gefunden werden. Bei Frauen ohne HRT wird im Alter zwischen 50 und 70 Jahren bei ca. 45 von 1000 Frauen ein Mammakarzinom diagnostiziert; das relative Risiko steigt mit dem Alter. Bei Patientinnen, die während 5-15 Jahren eine HRT anwandten, betrug die Zunahme der Mammakarzinom-Fälle 2-12‰ (5 Jahre + 2; 10 Jahre + 6; 15 Jahre + 12), abhängig vom Alter bei Beginn und Therapiedauer.
Frauen, die eine kombinierte Estrogen/Gestagen -Hormonsubstitutionstherpie anwandten, hatten ein ähnliches oder möglicherweise höheres Risiko eines Mammakarzinoms im Vergleich zu Frauen, welche Estrogene alleine anwandten. Deshalb sollte vor Beginn einer Langzeit-Therapie das Nutzen/Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Frauen mit bekannten Risikofaktoren, die mit der Entwicklung von Brustkrebs einhergehen, insbesondere bei positiver Familienanamnese bei Verwandten ersten Grades oder einer anderen pathologischen Veränderung der Brust, die mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko korreliert ist, sollten in der Selbstuntersuchung der Brüste angeleitet werden.
Es wird empfohlen, eine Mammographie vor und in regelmässigen Abständen während der Therapie bei Patientinnen mit einem hohen Brustkrebsrisiko durchzuführen, sofern es dem behandelnden Arzt aufgrund der bei jeder Patientin individuell bestehenden Risiken als angemessen erscheint.
Patientinnen mit estrogenabhängigen Tumoren wie das Leiomyom, sind sorgfältig zu überwachen, da sich solche Geschwülste unter Estrogentherapie vergrössern können.
Da Estrogene in Überdosierung eine Flüssigkeitsretention bewirken können, sollen Patientinnen mit Krankheitszuständen wie Herzinsuffizienz, Hypertonie, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Epilepsie oder Migräne speziell überwacht werden.
Berichte über ein erhöhtes Risiko einer Thrombophlebitis und/oder thromboembolischer Störungen bei Frauen mit diesbezüglicher blander Anamnese, die eine Estrogensubstitution erhalten, liegen nicht vor. Frauen, bei denen thromboembolische Störungen in der Familienanamnese, während der Schwangerschaft oder im Zusammenhang mit vorausgehender Estrogenanwendung aufgetreten sind, müssen jedoch speziell überwacht werden.
Vorsicht ist angezeigt bei Patientinnen, bei denen einmal estrogenbedingt ein Ikterus oder Hepatitis, Cholestase, Cholelithiasis, Lebertumoren aufgetreten sind. Das gleiche gilt für Patientinnen mit estrogenbedingten Hörstörungen. Bei cholestatischem Ikterus soll das Medikament abgesetzt werden, solange die Ursache nicht bekannt ist.
Obwohl die bis jetzt gemachten Erfahrungen darauf hindeuten, dass natürliche Estrogene wie Estradiol in Kombination mit einem niedrig dosierten Gestagen den Kohlehydratstoffwechsel nicht negativ beeinflussen, wird empfohlen, Diabetikerinnen, welche die kombinierte Behandlung benötigen, speziell zu überwachen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie X.
Estrogene dürfen wegen ihrer fetotoxischen Wirkung während der Schwangerschaft nicht angewendet werden und auch nicht in der Stillzeit wegen des Risikos potentiell ernsthafter Nebenwirkungen auf den Säugling. Dieses Medikament ist kontraindiziert für Frauen, die schwanger werden können (siehe «Kontraindikationen»).

Unerwünschte Wirkungen

Haut

Häufig: Vorübergehende Rötung und Irritation der Applikationsstelle mit oder ohne Juckreiz.

Vereinzelt: Allergische Kontaktdermatitis; reversible Pigmentierung der Applikationsstelle nach Abklingen der entzündlichen Irritation; generalisierter Juckreiz und Exanthem.

Urogenitaltrakt

Häufig: Durchbruchblutungen (normalerweise Zeichen einer Estrogenüberdosierung, siehe «Dosierung»).
Wie in klinischen Studien bestätigt wurde, kann sich unter der Estrogentherapie mittels Menorest Pflaster - wie unter jeder Estrogentherapie - eine Endometriumhyperplasie entwickeln, wenn die Estrogenzufuhr nicht durch eine adäquate Gestagentherapie ergänzt wird.

Endokrines System

Häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten (Zeichen der Estrogenwirkung, siehe «Dosierung»; gegebenenfalls Zeichen einer Überdosierung).

Magen-Darm-Trakt

Gelegentlich: Nausea, Bauchkrämpfe, Blähungen.

Vereinzelt: Asymptomatische Leberfunktionsstörungen, cholestatischer Ikterus.

Zentralnervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Migräne.

Selten: Benommenheit.

Herz-Kreislauf

Vereinzelt: Thromboembolische Störungen, Verschlimmerung variköser Venen, Blutdruckanstieg.

Verschiedene

Selten: Ödem und/oder Gewichtsveränderung, Schmerzen in den Beinen (gewöhnlich vorübergehend während 3-6 Wochen und nicht durch thromboembolische Prozesse bedingt). Falls diese Symptome anhalten, sollte die Estrogendosis herabgesetzt werden.

Interaktionen

Präparate, die mikrosomale Leberenzyme induzieren wie z.B. Barbiturate, Hydantoine, Antikonvulsiva (inkl. Carbamazepin), Meprobamat, Phenylbutazon oder Antibiotika (inkl. Rifampicin) können die Wirkung der Estrogene beeinträchtigen. Wieweit transdermal appliziertes Estradiol durch solche Präparate beeinflusst werden kann, ist nicht bekannt.

Überdosierung

Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchblutungen, Wasserretention oder Blähungen sind im Allgemeinen Anzeichen einer Überdosierung (siehe «Dosierung»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilität
Ultraviolettes Licht (Sonneneinstrahlung).
Der Wirkstoff Estradiol wird unter Einwirkung von ultraviolettem Licht abgebaut. Die Pflaster sind somit nicht dem Sonnenlicht zu exponieren. Unmittelbar nach Entnahme aus dem Beutel ist es an einer Hautstelle anzubringen, die von der Kleidung bedeckt ist.

Haltbarkeit
Das Medikament soll vor Licht geschützt und nicht über 25 °C aufbewahrt werden.

IKS-Nummern

53074.

Stand der Information

September 2001.
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