ZNS-aktive Substanz 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tirilazad mesylat 1,5 mg.

Hilfsstoffe: Acidum citricum anhydr., Natrii citras, Natrii chloridum, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Der Wirkstoff von Freedox ist der Mesylat-Ester von Tirilazad, einer Substanz aus der neuen Stoffgruppe der 21-Aminosteroide.
Tirilazad ist ein potenter zytoprotektiver Wirkstoff, der sich vorzugsweise in der Lipid-Doppelschicht der Zellmembran verteilt. Wie durch in vitro- sowie in vivo-Studien gezeigt wurde, beruht die Wirksamkeit auf einem Zusammenspiel mehrerer Aktivitäten. Tirilazad fügt sich in die Lipid-Doppelschicht der Zellmembran ein, fängt schädigende Lipid-Peroxyl-Radikale ein und verringert die Bildung hochreaktiver Hydroxylradikale. Tirilazad stabilisiert zudem die Zellmembran durch Verminderung ihrer Fluidität, wodurch die Ausbreitung der Lipidperoxidation innerhalb der Zellmembran eingeschränkt wird. Ausserdem trägt Tirilazad dazu bei, dass der Gehalt der Zellmembran an Vitamin E, dem wichtigsten endogenen lipidlöslichen Antioxidans, erhalten bleibt. Aus diesen mehrfachen Wirkungen resultiert eine Hemmung der Lipidperoxidation durch Tirilazad, wodurch das Überleben des Gewebes in der Umgebung der initialen Verletzung des Zentralnervensystems unterstützt wird.
Am Tiermodell der Subarachnoidalblutung (SAB), des ZNS-Traumas sowie der Ischämie äussern sich die pharmakologischen Wirkungen von Tirilazad in einer Beschränkung des Ausmasses sekundärer Gewebsschäden, in einer Verringerung der Häufigkeit und Schwere von zerebralen Vasospasmen und in einer Verbesserung des funktionellen Ergebnisses. Diese Studien stehen in Einklang mit den Ergebnissen aus jüngsten klinischen Studien, worin eine Reduktion der Mortalität und Verbesserung des funktionellen Ergebnisses bei männlichen Patienten nach subarachnoidalen Blutungen durch die Therapie mit Tirilazad berichtet wird.

Pharmakokinetik

Nach Mehrfachgabe von 1,5 mg/kg alle 6 Stunden zeigen sich bis zum 10. Tag der Anwendung im Mittel maximale und minimale Plasmaspiegel von 6,5 µg/ml bzw. 0,45 µg/ml. Vom 6. bis 10. Tag der Anwendung steigen bei gesunden männlichen Probanden die mittleren Tirilazad-Plasmaspiegel um etwa 20%. Dies deutet darauf hin, dass während einer Anwendungsdauer von 10 Tagen noch kein Steady-state erreicht wird.
Über den Dosierungsbereich von 0,5 mg/kg/Tag bis 10 mg/kg/Tag hinweg besteht eine Nicht-Linearität des Verhältnisses Dosis : Plasmakonzentration von Tirilazad. Für eine Dosierung von 1,5 mg/kg alle 6 Stunden liegen die mittleren Plasmakonzentrationen etwa 30% höher als nach den Ergebnissen vorangegangener Untersuchungen mit einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag erwartet.

Distribution
Tirilazad verteilt sich weiträumig im Gewebe; die Schätzwerte des mittleren Verteilungsvolumens reichen von 16 l/kg bis 68 l/kg. Diese Schätzwerte sind abhängig von der verwendeten Bestimmungsmethode und der Dauer der Anwendung.
Tirilazad wird bei gesunden Probanden zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden.
Da das Tirilazad-Plasmakonzentration-Zeit-Profil eine ausgedehnte Verteilungsphase, jedoch im terminalen Bereich nur mehr einen geringen Flächenanteil zeigt, wurde die Dosierung nicht auf der Basis der terminalen Halbwertzeit von Tirilazad festgesetzt. Um ausreichend hohe Tirilazad-Plasmaspiegel auch zwischen den Applikationen zu erhalten, wurde ein Dosierungsintervall von 6 Stunden gewählt.

Metabolismus
Bei Tests am Mäusemodell mit Schädel-Hirn-Trauma wurden zwei durch Ring-A-Spaltung entstandene Metaboliten mit ähnlicher Wirksamkeit wie Tirilazad gefunden. Beim Mann ergaben sich nach Gabe von 6 mg/kg Tirilazadmesylat alle 6 Stunden während 10 Tagen für einen der Metaboliten, nämlich U-89678, (21-[4-(2,6-di-1-pyrrolidinyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-16α-methyl-pregna-1,9(11)-dien-3,20-dion, (5alpha) AUC-Werte von 27-55% der entsprechenden Dosen der Muttersubstanz; die Plasmaspiegel des zweiten Metaboliten, U-87999, (21-[4-(2,6-di-1-pyrrolidinyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-16α-methyl-pregna-9,(11)-en-3,20-dion, (5alpha), waren generell niedriger als 10% der Muttersubstanz nach Gabe von 2,5 mg/kg Tirilazadmesylat alle 6 Stunden über 5 Tage.

Elimination
Nach Einzelgabe einer Dosierung von 3 mg/kg Tirilazad als intravenöse Infusion bei gesunden männlichen Probanden zeigt Tirilazad eine mittlere Halbwertszeit von etwa 25 Stunden. Nach Gabe der letzten Dosis einer über 5 bis 10 Tage dauernden Anwendung werden mittlere terminale Halbwertszeiten von 61-123 Stunden beobachtet. Die beobachtete Halbwertszeit hängt von der Höhe der Dosierung, von der Dauer der Anwendung und von der Empfindlichkeit der eingesetzten Analysenmethode ab.
Die Elimination von Tirilazad erfolgt primär über den Stoffwechsel; beim Mann beträgt die Tirilazad-Clearance etwa 50-80% des Blutflusses durch die Leber. 77-83% einer Einzeldosis von [14C]-markiertem Tirilazad werden beim Mann in den Faeces gefunden; die Ausscheidung im Urin beträgt 9-14% der verabreichten Dosis.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Alter: Bei gesunden Probanden über 64 Jahre ist die Clearance von Tirilazad um etwa 25% niedriger als bei gesunden jüngeren Personen.

Geschlecht: An gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass die Clearance von Tirilazad bei Frauen höher ist als bei Männern; die grössten Unterschiede ergeben sich für junge Frauen unter 40 Jahren; bei ihnen ist die Clearance von Tirilazad etwa 40% höher als bei jungen Männern. Bei Frauen im mittleren Alter (40-60 Jahre) ist die Clearance etwa 30% höher als bei Männern mittleren Alters. Vor der Menopause ist die Clearance höher als nach der Menopause. Der Plasmaspiegel des wirksamen Metaboliten von Tirilazad beträgt bei Frauen im mittleren Lebensalter nur 21% der Plasmaspiegel bei Männern im mittleren Lebensalter. Deshalb liegen die Gesamtspiegel von Wirkstoff und wirksamem Metabolit U-89678 bei Frauen im mittleren Lebensalter unter 50% der entsprechenden Gesamtspiegel bei gleichaltrigen Männern. Die in klinischen Studien geprüften Dosierungen von 0,05 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht Tirilazad alle 6 Stunden waren bei Frauen unwirksam.

Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichter Leberzirrhose beträgt die Clearance von Tirilazad etwa 36% der Clearance bei gesunden Probanden. Der Serumspiegel ist im Vergleich zu gesunden Probanden etwa zweimal höher.

Subarachnoidalblutungen: Bei Patienten mit Subarachnoidalblutung sind die Tirilazad-Plasmaspiegel im Vergleich zu gesunden Probanden um Â≥50% niedriger.

Antikonvulsiva mit Enzyminduktion: Bei Patienten, die gleichzeitig Phenytoin erhalten, ist die Clearance von Tirilazad erhöht. Mit ähnlichen Effekten ist zu rechnen, wenn andere enzym-induzierende Antikonvulsiva angewendet werden.

Übersicht

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Patientengruppe          Prozent Veränderung der AUC
                         bezogen auf junge Männer   
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                         Tirilazad     Metabolit    
                                       (U-89678)    
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Junge Probandinnen       -40%          -91%         
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Probandinnen mittleren                              
 Alters                  -40%          -79%         
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Ältere Probanden         +32%          keine Daten  
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Leberfunktionsstörungen  +261%         +256%        
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Gleichzeitige                                       
 Phenytoingabe*          -35%          -87%         
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Patienten mit SAB**      mind.         begrenzte    
                         -50%          Daten***     
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Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Aneurysmal bedingte Subarachnoidalblutungen bei männlichen Patienten.
Die in klinischen Studien geprüften Dosierungen (0,05 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht Tirilazadmesylat alle 6 Stunden) waren bei Frauen unwirksam.

Dosierung/Anwendung

Freedox wird alle 6 Stunden über einen zentralen oder peripheren Zugang über einen Zeitraum von jeweils 10-30 Minuten intravenös infundiert. Freedox darf nicht zusammen mit anderen intravenös zu verabreichenden Arzneimitteln oder Flüssigkeiten gegeben werden. Für Freedox sollten eigene Zugänge angelegt werden. Wenn aber Zugänge benützt werden müssen, die auch für andere Arzneimittel vorgesehen sind, so sollten sie vor der Gabe von Freedox mit Kochsalz- oder Glucoselösung gründlich gespült werden.

Allgemeine Dosierungsempfehlungen
Die empfohlene Dosierung von Tirilazadmesylat bei männlichen Patienten mit Subarachnoidalblutungen beträgt 1,5 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden während 8 bis 10 Tagen. Die Behandlung sollte innerhalb von 48 Stunden nach Blutungsbeginn einsetzen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von höheren Dosierungen wurde nicht untersucht.
In den klinischen Studien bei subarachnoidalen Blutungen wurde Tirilazad in einer Dosierung von 1,5 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten während 7 bis 10 Tagen verabreicht. Nahezu alle Patienten (> 99%) erhielten gleichzeitig auch Nimodipin.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder: Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Anwendung von Freedox bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Geriatrische Patienten: Bei gesunden Probanden im Alter von über 65 Lebensjahren zeigte sich die Clearance von Tirilazad um etwa 25% vermindert. Die einmalige Gabe von Tirilazad wird von jüngeren wie älteren gesunden Personen gut vertragen. Für ältere Patienten werden keine Dosierungsänderungen empfohlen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»): Der Serumspiegel ist im Vergleich zu gesunden Probanden etwa zweimal höher. Bis weitere Erfahrungen vorliegen, soll Freedox bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Im Urin von gesunden Probanden wurden nur 9-14% Tirilazad gefunden. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen werden keine Änderungen der Dosierung empfohlen.

Anwendungsanleitung
Freedox wird mittels peripherer oder zentraler intravenöser Infusion verabreicht. Zur Vermeidung von Venenreizungen (siehe «Vorsichtsmassnahmen») soll Freedox vor der Anwendung verdünnt werden (siehe «Zubereitung der Lösung»). Für die periphere venöse Gabe wird, abhängig von allfälligen erforderlichen Beschränkungen der Flüssigkeitszufuhr, ein Teil Freedox mit 1 bis 3 Teilen Infusionsmedium gemischt. Für die Gabe über einen zentralen Zugang wird eine Verdünnung im Verhältnis 1:1 empfohlen, d.h. gleiche Volumina Präparat und Infusionsmedium. Diese Art der Anwendung kann jedoch auch ohne vorherige Verdünnung erfolgen.
Die vorbereitete Infusionslösung soll vor der Anwendung Raumtemperatur erreicht haben. Während der klinischen Prüfung erhielten einige Patienten die gesamte Dosis während 8-10 Tage durch einen einzigen zentralen Zugang (intravenösen Katheter), der nicht gewechselt wurde.
Anzeichen für eine Venenreizung wurden nach Gabe von Freedox über einen peripheren Zugang beobachtet. Aus Studien an gesunden Probanden geht hervor, dass die Häufigkeit und Schwere von Venenreizungen bei mehrmaliger Gabe durch denselben Katheter zunehmen. Durch Verdünnung von Freedox werden Häufigkeit und Schwere von Venenreizungen dagegen vermindert. Für die Anwendung über periphere Zugänge wird deshalb empfohlen, diese bei Anzeichen einer Entzündung zu wechseln.

Zubereitung der Lösung

Verdünnung von Freedox für Einzel-Infusionen

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Körpergewicht des                                   
 Patienten             40 kg   50 kg   60 kg   70 kg
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Empfohlene Dosis                                    
 Tirilazadmesylat      60 mg   75 mg   90 mg  105 mg
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Zentrale Infusion                                   
 (Verhältnis 1:1)                                   
Volumen Freedox                                     
 sterile Lösung        40 ml   50 ml   60 ml   70 ml
Volumen Infusions-                                  
 medium                40 ml   50 ml   60 ml   70 ml
Endvolumen             80 ml  100 ml  120 ml  140 ml
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Periphere Infusion                                  
 (Verhältnis 1:3)                                   
Volumen Freedox                                     
 sterile Lösung        40 ml   50 ml   60 ml   70 ml
Volumen Infusions-                                  
 medium               120 ml  150 ml  180 ml  210 ml
Endvolumen            160 ml  200 ml  240 ml  280 ml
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Körpergewicht des                                   
 Patienten                     80 kg   90 kg  100 kg
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Empfohlene Dosis                                    
 Tirilazadmesylat             120 mg  135 mg  150 mg
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Zentrale Infusion                                   
 (Verhälnis 1:1)                                    
Volumen Freedox                                     
 sterile Lösung                80 ml   90 ml  100 ml
Volumen Infusions-                                  
 medium                        80 ml   90 ml  100 ml
Endvolumen                    160 ml  180 ml  200 ml
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Periphere Infusion                                  
 (Verhältnis 1:3)                                   
Volumen Freedox                                     
 sterile Lösung                80 ml   90 ml  100 ml
Volumen Infusions-                                  
 medium                       240 ml  270 ml  300 ml
Endvolumen                    320 ml  360 ml  400 ml
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Kompatibilität/Inkompatibilität
Mit folgenden Infusionsmedien ist Freedox kompatibel: Wasser für Injektionszwecke, 2,5% Glucoselösung, 5% Glucoselösung, 0,45% Natriumchloridlösung, 0,9% Natriumchloridlösung. Die Verdünnung in Wasser für Injektionszwecke führt jedoch zu einer stark hypotonischen Lösung.
Freedox ist inkompatibel mit Ringer-Lactat-Lösung, da Ausfällungen gebildet werden können.
Verdünntes Tirilazad ist kompatibel mit Glas-, PVC-, Polyethylen, Polypropylen, Polyolefin und Ethylvinylacetat-(EVA)-Behälter.
Es sollen evakuierte Glas-Infusionsflaschen von höchstens 1 Liter verwendet werden. Infusionsbehälter, die bereits Acetatpuffer enthalten, dürfen wegen des hohen pH-Wertes nicht verwendet werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Freedox ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tirilazadmesylat oder einen der übrigen Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.

Vorsichtsmassnahmen
Tirilazad wird primär über die Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Clearance vermindert. Bis weitere Erfahrungen vorliegen, soll Freedox bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Tirilazad kann lokale Gewebsreizungen sowie auch eine Phlebitis hervorrufen. Extravasion sollte vermieden und die Infusionsstellen immer wieder auf Entzündungssymptome überprüft werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie B.
Ergebnisse aus Tierstudien zeigen weder direkte noch indirekte schädigende Wirkungen auf die Fertilität sowie keine Teratogenität. Ein dosisabhängiger Trend zur Verzögerung der peri- und postnatalen Entwicklung wurde bei einer oralen Dosis von 200 mg/kg und mehr bei Ratten beobachtet. In einer Teratologie-Studie an Ratten zeigte sich eine verlangsamte Entwicklung und reduzierte Lebensfähigkeit des Nachwuchses bei 60 mg/kg, hingegen nicht mit 15 mg/kg. Toxizität trat bei den gleichen Dosen wie für das Muttertier auf. Die Bedeutung der Toxizität beim Tier für den Menschen ist unbekannt. Mit Tirilazad wurden keine Studien an schwangeren Frauen durchgeführt.
Die Ausscheidung von Tirilazad in die Muttermilch ist noch nicht untersucht. In einer Einzeldosis-Studie bei Ratten wurde Tirilazad in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentrationen waren etwa eine Grössenordnung höher als zur selben Zeit im Blut.

Unerwünschte Wirkungen

In vier Vehikel-kontrollierten klinischen Studien wurde Freedox an 1554 Patienten mit Subarachnoidalblutungen verabreicht (davon erhielten 645 Patienten die empfohlene Dosierung von 1,5 mg/kg alle 6 Stunden); beinahe alle dieser Patienten (>99%) erhielten gleichzeitig Nimodipin. Am häufigsten wurden lokale Beschwerden an der Infusionsstelle sowie physische Symptome einer lokalen Venenreizung als klinisch signifikante unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Tirilazad-Verabreichung beobachtet. Phlebitis an der Injektionsstelle wurde bei 9,5% der Patienten, die 1,5 mg Tirilazad/kg alle 6 Stunden erhielten beobachtet, verglichen mit 4,7% unter Vehikel.
Die Daten aus allen Studien zeigen eine geringe Erhöhung des Auftretens von Lungenödemen unter Tirilazad im Vergleich zum Vehikel (10,9% versus 9,0%). Diese Unterschiede wurden nur in einer der zwei grossen Studien beobachtet, weshalb die klinische Bedeutung nicht klar ist. Diese Ereignisse wurden wie üblich behandelt und beeinflussten die Fortsetzung der Studienmedikation nicht.
In einer Studie traten unter Tirilazad in den empfohlenen Dosierungen im Vergleich zum Vehikel vermehrt Sepsis, Thrombozythämie und Hyperbilirubinämie auf. Über alle Studien beträgt die Inzidenz für Tirilazad (1,5 mg/kg alle 6 Stunden) im Vergleich zum Vehikel: 11,5% zu 10,1% für Sepsis, 6,5% zu 4,3% für Thrombozythämie und 5,9% zu 3,9% für Hyperbilirubinämie. Es konnte keine eindeutige Dosisabhängigkeit festgestellt werden.
Bei Patienten die Tirilazad in der empfohlenen Dosierung erhielten, wurde eine Zunahme von intracerebralen Blutungen um 5,3% (34/645), im Vergleich zu 2,7% (17/623) unter Vehikel beobachtet. Diese wurden bei 12% sowohl in der Verum (4 von 34 Patienten) als auch in der Placebo-Gruppe (2 von 17 Patienten) als klinisch schwer beurteilt. Tirilazad wurde nicht mit anderen Blutungen oder hämostatischen Störungen in Verbindung gebracht.
In einer Subgruppenanalyse wurden bei Patienten über 65 Jahren Sinus- und andere supraventikuläre Tachykardien etwas häufiger als mit Vehikel festgestellt; die absoluten Zahlen sind jedoch klein (Tirilazad 1,5 mg/kg: 8 von 108 Patienten, resp. 7,4%; Vehikel: 1 von 110 Patienten, resp. 0,9%). Diese Vorfälle hatten im allgemeinen keinen Einfluss auf die Beendigung der Therapie und wurde selten als schwer beurteilt. In den Untergruppenanalysen nach Alter, Geschlecht, Rasse, Blutmenge im Subarachnoidalraum oder Ausmass der neurologischen Schädigung wurden keine weiteren Risiken der Tirilazad-Verabreichung festgestellt.
Die Verabreichung von Tirilazad 16 mg/kg/Tag (2,6fache Dosierung) bei gesunden freiwilligen Männern während 7 Tagen wurde mit einem erhöhten Auftreten von diffusen «skin rashes» (50%) und QTc-Verlängerungen assoziert.
Die Nebenwirkungsdaten aller SAB-Studien zeigen in der geprüften Dosierung keine Erhöhung der Mortalität durch Tirilazad in allen Dosierungen (Rate für Vehikel: 18,3%, Tirilazad 1,5 mg/kg alle 6 Stunden: 13,5%). Vorläufige Daten aus zwei gross angelegten Studien bei Patienten mit Hirnverletzungen zeigen jedoch ein widersprüchliches Bild der Sicherheit in höheren Dosierungen von 2,5 mg/kg alle 6 Stunden über 5 Tage. In einer Studie zeigte eine Untergruppe von Patienten mit bestehender Hypotonie eine Erhöhung der Mortalitätsrate unter Tirilazad gegenüber dem Vehikel. In der Gruppe ohne Hypotonie bestand kein Unterschied. In der anderen Studie mit derselben Dosierung, dem gleichen Behandlungsschema und denselben Einschlusskriterien war die Mortalität nicht erhöht.
Die Studien bei Patienten mit ischämischen Schlaganfall wurden abgebrochen, da eine Erhöhung der Mortalitätsrate beobachtet wurde. Unabhängig vom Geschlecht erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 300 mg Tirilazad. Danach wurden männliche Patienten am ersten Tag 12,5 mg/kg/Tag und in den folgenden Tagen 10 mg/kg/Tag Tirilazad verabreicht. Frauen wurden am ersten Tag mit 15 mg/kg/Tag und in den folgenden Tagen 12 mg/kg/Tag Tirilazad behandelt.

Interaktionen

Phenytoin
Die gleichzeitige Anwendung von Phenytoin über 5 Tage bewirkte bei gesunden Probanden eine Steigerung der Clearance von Tirilazad um 50%. Dies führte dazu, dass die Flächen unter den Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurven (AUC) von Tirilazad um 35% niedriger waren als nach Gabe von Tirilazad allein. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tirilazad und Phenytoin sind die AUC des wirksamen Hauptmetaboliten im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Tirilazad um 87% verringert. Damit ergibt sich für die im Kreislauf befindlichen wirksamen Arzneimittelanteile (Wirkstoff und wirksamer Hauptmetabolit U-89678) bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin eine Verringerung um insgesamt 53%. Tirilazad hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Phenytoin.

Phenobarbital
Die gleichzeitige Anwendung von Phenobarbital über 8 Tage bewirkte bei gesunden Probanden eine Steigerung der Clearance von Tirilazad um 25% bei Männern und 29% bei Frauen. Dies führte dazu, dass die Flächen unter den Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven (AUC) von Tirilazad bei Männern um 20% und bei Frauen um 24% niedriger waren als nach Gabe von Tirilazad allein. Die AUC des wirksamen Hauptmetaboliten waren um 51% bei Männern und 69% bei Frauen verringert.

Cytochrom P-450 3A
Aufgrund von In-vitro- und In-vivo-Erfahrungen wird angenommen, dass Tirilazad und sein wichtigster aktiver Metabolit durch Cytochrom P-450 3A (CYP3A) metabolisiert werden. Folglich ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die CYP3A inhibieren, den Tirilazad-Plasmaspiegel erhöht. Dies wurde in einer Studie an Probanden beider Geschlechter mit Ketoconazol nachgewiesen. Die gleichzeitige Verabreichung führte zu 67% höheren AUC von Tirilazad, bzw. 472% höheren AUC des wichtigsten aktiven Metaboliten.

Nimodipin
Es besteht keine Interaktion von Tirilazad mit Nimodipin.

Cimetidin
Zwischen Tirilazad und Cimetidin gibt es keine Interaktionen.
Untersuchungen mit anderen Medikamenten liegen nicht vor.

Überdosierung

Die Verabreichung von Tirilazid 16 mg/kg/Tag (2,6-fache Dosierung) bei gesunden freiwilligen Männern während 7 Tagen wurde mit einem erhöhten Auftreten von diffusen «skin rashes» (50%) und QTc-Verlängerungen assoziert. Im Falle einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende therapeutische Massnahmen ergriffen werden.
Bei Mäusen und Ratten wurden relevante toxische Symptome mit über 300 mg/kg ausgelöst. Diese äusserten sich als Tremor, Konvulsionen und Atemnot.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Ringer-Lactat-Lösung ist als Infusionsmedium mit Freedox nicht verträglich, da es aufgrund des hohen pH-Wertes des Infusionslösungskonzentrats nach Mischen mit dem Infusionslösungsmedium zur Ausfällung des Wirkstoffes kommen kann.
Infusionsbehälter, die bereits Acetatpuffer enthalten, dürfen wegen des hohen pH-Wertes nicht verwendet werden.

Haltbarkeit
Im Kühlschrank vor Licht geschützt aufbewahren. Bitte das aufgedruckte Verfalldatum beachten «EXP» (= Verfall: Monat/Jahr).

Aufbewahrung der zubereiteten Infusionslösung
Wegen einer möglichen mikrobiellen Kontamination während der Mischung (Verdünnung) soll die zubereitete Infusionslösung bei Aufbewahrung im Kühlschrank (2-8 °C) innerhalb von 24 Stunden, bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur (15-25 °C) innerhalb von 6 Stunden verwendet werden. Zubereitete Infusionslösungen nicht einfrieren und vor direktem Sonnenlicht schützen.

IKS-Nummern

53076.

Stand der Information

August 1997.
RL88