Pharmakokinetik

Nach Mehrfachgabe von 1,5 mg/kg alle 6 Stunden zeigen sich bis zum 10. Tag der Anwendung im Mittel maximale und minimale Plasmaspiegel von 6,5 µg/ml bzw. 0,45 µg/ml. Vom 6. bis 10. Tag der Anwendung steigen bei gesunden männlichen Probanden die mittleren Tirilazad-Plasmaspiegel um etwa 20%. Dies deutet darauf hin, dass während einer Anwendungsdauer von 10 Tagen noch kein Steady-state erreicht wird.
Über den Dosierungsbereich von 0,5 mg/kg/Tag bis 10 mg/kg/Tag hinweg besteht eine Nicht-Linearität des Verhältnisses Dosis : Plasmakonzentration von Tirilazad. Für eine Dosierung von 1,5 mg/kg alle 6 Stunden liegen die mittleren Plasmakonzentrationen etwa 30% höher als nach den Ergebnissen vorangegangener Untersuchungen mit einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag erwartet.

Distribution
Tirilazad verteilt sich weiträumig im Gewebe; die Schätzwerte des mittleren Verteilungsvolumens reichen von 16 l/kg bis 68 l/kg. Diese Schätzwerte sind abhängig von der verwendeten Bestimmungsmethode und der Dauer der Anwendung.
Tirilazad wird bei gesunden Probanden zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden.
Da das Tirilazad-Plasmakonzentration-Zeit-Profil eine ausgedehnte Verteilungsphase, jedoch im terminalen Bereich nur mehr einen geringen Flächenanteil zeigt, wurde die Dosierung nicht auf der Basis der terminalen Halbwertzeit von Tirilazad festgesetzt. Um ausreichend hohe Tirilazad-Plasmaspiegel auch zwischen den Applikationen zu erhalten, wurde ein Dosierungsintervall von 6 Stunden gewählt.

Metabolismus
Bei Tests am Mäusemodell mit Schädel-Hirn-Trauma wurden zwei durch Ring-A-Spaltung entstandene Metaboliten mit ähnlicher Wirksamkeit wie Tirilazad gefunden. Beim Mann ergaben sich nach Gabe von 6 mg/kg Tirilazadmesylat alle 6 Stunden während 10 Tagen für einen der Metaboliten, nämlich U-89678, (21-[4-(2,6-di-1-pyrrolidinyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-16α-methyl-pregna-1,9(11)-dien-3,20-dion, (5alpha) AUC-Werte von 27-55% der entsprechenden Dosen der Muttersubstanz; die Plasmaspiegel des zweiten Metaboliten, U-87999, (21-[4-(2,6-di-1-pyrrolidinyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-16α-methyl-pregna-9,(11)-en-3,20-dion, (5alpha), waren generell niedriger als 10% der Muttersubstanz nach Gabe von 2,5 mg/kg Tirilazadmesylat alle 6 Stunden über 5 Tage.

Elimination
Nach Einzelgabe einer Dosierung von 3 mg/kg Tirilazad als intravenöse Infusion bei gesunden männlichen Probanden zeigt Tirilazad eine mittlere Halbwertszeit von etwa 25 Stunden. Nach Gabe der letzten Dosis einer über 5 bis 10 Tage dauernden Anwendung werden mittlere terminale Halbwertszeiten von 61-123 Stunden beobachtet. Die beobachtete Halbwertszeit hängt von der Höhe der Dosierung, von der Dauer der Anwendung und von der Empfindlichkeit der eingesetzten Analysenmethode ab.
Die Elimination von Tirilazad erfolgt primär über den Stoffwechsel; beim Mann beträgt die Tirilazad-Clearance etwa 50-80% des Blutflusses durch die Leber. 77-83% einer Einzeldosis von [14C]-markiertem Tirilazad werden beim Mann in den Faeces gefunden; die Ausscheidung im Urin beträgt 9-14% der verabreichten Dosis.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Alter: Bei gesunden Probanden über 64 Jahre ist die Clearance von Tirilazad um etwa 25% niedriger als bei gesunden jüngeren Personen.

Geschlecht: An gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass die Clearance von Tirilazad bei Frauen höher ist als bei Männern; die grössten Unterschiede ergeben sich für junge Frauen unter 40 Jahren; bei ihnen ist die Clearance von Tirilazad etwa 40% höher als bei jungen Männern. Bei Frauen im mittleren Alter (40-60 Jahre) ist die Clearance etwa 30% höher als bei Männern mittleren Alters. Vor der Menopause ist die Clearance höher als nach der Menopause. Der Plasmaspiegel des wirksamen Metaboliten von Tirilazad beträgt bei Frauen im mittleren Lebensalter nur 21% der Plasmaspiegel bei Männern im mittleren Lebensalter. Deshalb liegen die Gesamtspiegel von Wirkstoff und wirksamem Metabolit U-89678 bei Frauen im mittleren Lebensalter unter 50% der entsprechenden Gesamtspiegel bei gleichaltrigen Männern. Die in klinischen Studien geprüften Dosierungen von 0,05 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht Tirilazad alle 6 Stunden waren bei Frauen unwirksam.

Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichter Leberzirrhose beträgt die Clearance von Tirilazad etwa 36% der Clearance bei gesunden Probanden. Der Serumspiegel ist im Vergleich zu gesunden Probanden etwa zweimal höher.

Subarachnoidalblutungen: Bei Patienten mit Subarachnoidalblutung sind die Tirilazad-Plasmaspiegel im Vergleich zu gesunden Probanden um Â≥50% niedriger.

Antikonvulsiva mit Enzyminduktion: Bei Patienten, die gleichzeitig Phenytoin erhalten, ist die Clearance von Tirilazad erhöht. Mit ähnlichen Effekten ist zu rechnen, wenn andere enzym-induzierende Antikonvulsiva angewendet werden.

Übersicht

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Patientengruppe          Prozent Veränderung der AUC
                         bezogen auf junge Männer   
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                         Tirilazad     Metabolit    
                                       (U-89678)    
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Junge Probandinnen       -40%          -91%         
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Probandinnen mittleren                              
 Alters                  -40%          -79%         
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Ältere Probanden         +32%          keine Daten  
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Leberfunktionsstörungen  +261%         +256%        
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Gleichzeitige                                       
 Phenytoingabe*          -35%          -87%         
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Patienten mit SAB**      mind.         begrenzte    
                         -50%          Daten***     
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