Unerwünschte Wirkungen

In vier Vehikel-kontrollierten klinischen Studien wurde Freedox an 1554 Patienten mit Subarachnoidalblutungen verabreicht (davon erhielten 645 Patienten die empfohlene Dosierung von 1,5 mg/kg alle 6 Stunden); beinahe alle dieser Patienten (>99%) erhielten gleichzeitig Nimodipin. Am häufigsten wurden lokale Beschwerden an der Infusionsstelle sowie physische Symptome einer lokalen Venenreizung als klinisch signifikante unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Tirilazad-Verabreichung beobachtet. Phlebitis an der Injektionsstelle wurde bei 9,5% der Patienten, die 1,5 mg Tirilazad/kg alle 6 Stunden erhielten beobachtet, verglichen mit 4,7% unter Vehikel.
Die Daten aus allen Studien zeigen eine geringe Erhöhung des Auftretens von Lungenödemen unter Tirilazad im Vergleich zum Vehikel (10,9% versus 9,0%). Diese Unterschiede wurden nur in einer der zwei grossen Studien beobachtet, weshalb die klinische Bedeutung nicht klar ist. Diese Ereignisse wurden wie üblich behandelt und beeinflussten die Fortsetzung der Studienmedikation nicht.
In einer Studie traten unter Tirilazad in den empfohlenen Dosierungen im Vergleich zum Vehikel vermehrt Sepsis, Thrombozythämie und Hyperbilirubinämie auf. Über alle Studien beträgt die Inzidenz für Tirilazad (1,5 mg/kg alle 6 Stunden) im Vergleich zum Vehikel: 11,5% zu 10,1% für Sepsis, 6,5% zu 4,3% für Thrombozythämie und 5,9% zu 3,9% für Hyperbilirubinämie. Es konnte keine eindeutige Dosisabhängigkeit festgestellt werden.
Bei Patienten die Tirilazad in der empfohlenen Dosierung erhielten, wurde eine Zunahme von intracerebralen Blutungen um 5,3% (34/645), im Vergleich zu 2,7% (17/623) unter Vehikel beobachtet. Diese wurden bei 12% sowohl in der Verum (4 von 34 Patienten) als auch in der Placebo-Gruppe (2 von 17 Patienten) als klinisch schwer beurteilt. Tirilazad wurde nicht mit anderen Blutungen oder hämostatischen Störungen in Verbindung gebracht.
In einer Subgruppenanalyse wurden bei Patienten über 65 Jahren Sinus- und andere supraventikuläre Tachykardien etwas häufiger als mit Vehikel festgestellt; die absoluten Zahlen sind jedoch klein (Tirilazad 1,5 mg/kg: 8 von 108 Patienten, resp. 7,4%; Vehikel: 1 von 110 Patienten, resp. 0,9%). Diese Vorfälle hatten im allgemeinen keinen Einfluss auf die Beendigung der Therapie und wurde selten als schwer beurteilt. In den Untergruppenanalysen nach Alter, Geschlecht, Rasse, Blutmenge im Subarachnoidalraum oder Ausmass der neurologischen Schädigung wurden keine weiteren Risiken der Tirilazad-Verabreichung festgestellt.
Die Verabreichung von Tirilazad 16 mg/kg/Tag (2,6fache Dosierung) bei gesunden freiwilligen Männern während 7 Tagen wurde mit einem erhöhten Auftreten von diffusen «skin rashes» (50%) und QTc-Verlängerungen assoziert.
Die Nebenwirkungsdaten aller SAB-Studien zeigen in der geprüften Dosierung keine Erhöhung der Mortalität durch Tirilazad in allen Dosierungen (Rate für Vehikel: 18,3%, Tirilazad 1,5 mg/kg alle 6 Stunden: 13,5%). Vorläufige Daten aus zwei gross angelegten Studien bei Patienten mit Hirnverletzungen zeigen jedoch ein widersprüchliches Bild der Sicherheit in höheren Dosierungen von 2,5 mg/kg alle 6 Stunden über 5 Tage. In einer Studie zeigte eine Untergruppe von Patienten mit bestehender Hypotonie eine Erhöhung der Mortalitätsrate unter Tirilazad gegenüber dem Vehikel. In der Gruppe ohne Hypotonie bestand kein Unterschied. In der anderen Studie mit derselben Dosierung, dem gleichen Behandlungsschema und denselben Einschlusskriterien war die Mortalität nicht erhöht.
Die Studien bei Patienten mit ischämischen Schlaganfall wurden abgebrochen, da eine Erhöhung der Mortalitätsrate beobachtet wurde. Unabhängig vom Geschlecht erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 300 mg Tirilazad. Danach wurden männliche Patienten am ersten Tag 12,5 mg/kg/Tag und in den folgenden Tagen 10 mg/kg/Tag Tirilazad verabreicht. Frauen wurden am ersten Tag mit 15 mg/kg/Tag und in den folgenden Tagen 12 mg/kg/Tag Tirilazad behandelt.