Zusammensetzung

Wirkstoff: Metoclopramidi hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad inj.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Ampulle zu 10 ml Infusionslösungskonzentrat enthält: Metoclopramidhydrochlorid 50 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene
Übelkeit und Erbrechen, hervorgerufen durch Zytostatika.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene
Soweit nicht anders verordnet, ½ Stunde vor der Basistherapie (Zytostatikainfusion) und dann in zweistündigen Abständen je 2 mg Metoclopramidhydrochlorid pro kg KG bis zu einer Gesamtdosis von 10 mg/kg KG/Tag. Die Einzeldosis sollte in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung im Verlauf von 15 Minuten infundiert werden. Die letzte Dosis kann auch später, etwa 3 Stunden nach der vorhergegangenen Infusion appliziert werden. Soweit nicht am folgenden Tag eine erneute zytostatische Behandlung vorgesehen ist, kann die Gesamtdosis von bis zu 10 mg/kg KG/Tag auch als Dauerinfusion über einen längeren Zeitraum als 8–9 Stunden (etwa 12–24 Stunden) gegeben werden.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung der hochdosierten Paspertin Infusionslösung wird in der Pädiatrie nicht empfohlen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Niereninsuffizienz: (Creatinin-Clearance <40 ml/min): halbe Dosis verabreichen.
Leberinsuffizienz: Dosis reduzieren. Insbesondere bei Leberzirrhose wird eine Dosisreduktion von rund 50% empfohlen.
Eine längere Behandlung wird nicht empfohlen, da ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von potentiell irreversiblen Spätdyskinesien besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Metoclopramid oder einem der sonstigen Bestandteile des Präparates;
Darmverschluss, Darmperforation und Blutungen im Magen-Darm-Bereich;
Geschwülsten des Nebennierenmarks (Phaeochromozytom);
Prolaktin-abhängige Geschwülste;
Epilepsie;
Patienten mit vermehrter Krampfbereitschaft;
bei extrapyramidal-motorischen Störungen;
Kinder und Jugendliche unter 14 Jahre.
Aufgrund eines wechselseitigen Antagonismus darf das Produkt nicht in Kombination mit L-Dopa verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vereinzelt wird, vorwiegend bei Kindern und jungen Erwachsenen unter 30 Jahren, ein extrapyramidales Syndrom beobachtet mit Akathisie, Dystonie, Parkinsonismus, Akut- und Spätdyskinesien. Paspertin muss in solchen Fällen abgesetzt werden. Durch i.v.-Injektion von Biperiden können die Krampferscheinungen sofort zum Verschwinden gebracht werden. Auch die Sedierung mit Diazepam ist möglich.
Auf die Verwendung dieses Arzneimittels bei Epileptikern sollte verzichtet werden, da Benzamide die Epilepsieschwelle senken (Gefahr von häufiger und stärker auftretenden Anfällen).
Wie bei den Neuroleptika kann ein malignes Neuroleptika-Syndrom auftreten, das durch eine Hyperthermie, extrapyramidale Symptome, eine Instabilität des autonomen Nervensystems und eine Erhöhung der CPK-Werte gekennzeichnet ist. Deshalb ist bei Fieber, einem der Symptome des malignen Syndroms, höchste Vorsicht geboten. Bei Verdacht auf ein malignes Syndrom ist die Behandlung mit Metoclopramid einzustellen.
Fälle von Methämoglobinämie sind beobachtet worden, welche möglicherweise durch einen Mangel an NADH-Cytochrome b5-Reduktase bedingt waren. In diesem Fall ist die Verabreichung von Metoclopramid sofort und definitiv einzustellen und entsprechende Massnahmen sind zu treffen.
Bei Erbrechen nach Verabreichung der Dosis sind vor einer erneuten Verabreichung von Metoclopramid die angegebenen Dosierungsintervalle zu beachten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es wird empfohlen, auf den Genuss alkoholischer Getränke zu verzichten.
Vorsicht ist auch bei Parkinson-Syndrom geboten, bei Nähten im Magen-Darm-Bereich, bei Hypertonie (Steigerung der Konzentration zirkulierender Katecholamine), Brustkrebs (erhöhter Prolaktinspiegel) und bei Patienten, die an Depressionen leiden, insbesondere bei Suizidgefahr.
In sehr seltenen Fällen, vor allem nach längerer Behandlungsdauer, kann sich eine Spätdyskinesie ausbilden (anhaltende und häufig irreversible hyperkinetische Syndrome mit anormalen, unwillkürlichen Bewegungen vor allem im Bereich Kiefer-und Gesichtsmuskeln, aber auch athetoische und ballistische Bewegungen der Extremitäten). Das Risiko eine Spätdyskinesie zu entwickeln und das Risiko, dass diese irreversibel sein könnte, steigt sich wahrscheinlich mit der Behandlungsdauer. In Einzelfällen wurden irreversible Spätdyskinesien mit einer Behandlungsdauer von nur 30 Tagen in Zusammenhang gebracht. Eine etablierte Therapie ist derzeit unbekannt.
Erste Anzeichen einer Dyskinesie, vor allem im lingualen und digitalen Bereich, müssen engmaschig überwacht werden und ein Absetzen der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.

Interaktionen

Kontraindizierte Kombinationen
Antiparkinsonpräparate wie L-Dopa, Anticholinergika, Bromocriptin: Verringerung der Wirksamkeit durch wechselseitigen Antagonismus.
Zu vermeidende Kombinationen
Alkohol: Verstärkung des sedierenden Effekts.
Zu berücksichtigende Kombinationen
Medikamente mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem (Morphinderivate, Hypnotika, Anxiolytika, sedierende H1-Antihistaminika, sedierende Antidepressiva, Barbiturate, Clonidin und verwandte Substanzen) und Apomorphin: Verstärkung der Sedierung.
Bei gleichzeitiger Gabe von Paspertin und Neuroleptika können verstärkt extrapyramidale Störungen (z.B. Krampferscheinungen im Kopf-, Hals-, Schulterbereich) auftreten.
Metoclopramid ist ein CYP2D6 Substrat und Inhibitor. Deshalb müssen folgende Vorsichtsmassnahmen beachtet werden:
Bei gleichzeitiger Gabe von sogenannten Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), vor allem solchen, die bekannt sind für ihre inhibitorische Wirkung auf das Cytochrom-P450-Isoenzym 2D6 (z.B. Fluoxetin, Paroxetin) kann es ebenfalls zu verstärktem Auftreten von extrapyramidalen Symptomen bis hin zu einem sogenannten Serotonin-Syndrom kommen.
Auch andere Inhibitoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2D6 können das Potential einer pharmakokinetischen Interaktion mit Metoclopramid und ein erhöhtes Risiko insbesondere für extrapyramidale Nebenwirkungen aufweisen.
Opiate und Anticholinergika: wechselseitiger Antagonismus auf die gastrointestinale Motilität.
Cimetidin, Digoxin: verringerte Wirkung durch Hemmung ihrer Resorption (verringerte Bioverfügbarkeit).
Ciclosporin, Mexiletin, Paracetamol, Salizylate, Diazepam, Lithium, Tetrazykline: erhöhter Effekt durch stärkere Absorption (erhöhte Bioverfügbarkeit).
MAO-Hemmer: eventuell verstärkte Wirkungen durch Freisetzung von Katecholaminen.
Succinylcholin: Verlängerung des blockierenden Effekts.
Exogenes Insulin: wegen des prokinetischen Effekts von Metoclopramid muss die Dosis angepasst werden.
Die systemische Absorption und die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva können bei gleichzeitiger Gabe von Metoclopramid vermindert sein. Zusätzliche empfängnisverhütende Massnahmen werden empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Schwangere kommen für die Behandlung nicht in Betracht.
Stillzeit
Metoclopramid tritt in die Muttermilch über. Stillende Mütter sollten von der hochdosierten Infusionsbehandlung ausgeschlossen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Paspertin kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol und sedierenden Arzneimitteln (Beruhigungsmitteln).

Unerwünschte Wirkungen

Das Auftreten unerwünschter Wirkungen unter Metoclopramid hängt im Allgemeinen von der Dosis und der Behandlungsdauer ab.
Störungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Methämoglobinämie, möglicherweise durch einen Mangel an NADH-Cytochrome b5-Reduktase bedingt, besonders bei Neugeborenen.
Störungen des Nervensystems und psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, Angst, Ruhelosigkeit.
Sehr selten: extrapyramidale Effekte: akute Dystonie, Akut- und Spätdyskinesien, Parkinsonismus, Akathisie, vor allem bei Kindern und jungen Erwachsenen und bei intravenöser Verabreichung, selbst bei Verabreichung einer einzigen Dosis des Arzneimittels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Malignes neuroleptisches Syndrom, Depression.
Als Massnahmen werden empfohlen: Absetzen von Paspertin 50 mg/10 ml, Kühlung, Dantrolen und/oder Bromocriptin, ausreichende Flüssigkeitszufuhr.
In Einzelfällen: irreversible Spätdyskinesie, welche in den meisten Fällen nach Langzeittherapie auftrat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Funktionsstörungen des Herzens
Sehr selten: Herzrhythmusstörungen wie supraventrikulären Extrasystolen, ventrikulären Extrasystolen, Tachykardie und Bradykardien bis hin zum Herzstillstand nach parenteraler Gabe von Metoclopramid.
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr selten: Hypotonie, nach hochdosierter intravenöser Gabe vereinzelt Hypertonie.
Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Diarrhö.
Sehr selten: Mundtrockenheit.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: kutane Überempfindlichkeit (Allergie).
Funktionsstörungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr selten: Prolaktinämie, Gynäkomastie, Galaktorrhö, Menstruationsbeschwerden.
Bei Jugendlichen ist besonders auf Nebenwirkungen zu achten und bei deren Auftreten das Arzneimittel sofort abzusetzen.

Überdosierung

Es wurden keine Todesfälle nach versehentlicher Einnahme, selbst massiver Dosen oder in suizidaler Absicht, gemeldet.
Möglich sind mittelschwere Bewusstseinsstörungen oder ein dyskinetisches Syndrom.
Bei mehreren Kleinkindern, die 50–100 mg Metoclopramid (½ bis 1 Flasche Paspertin Sirup; ausser Handel) eingenommen hatten, waren die Symptome verschiedenartig. Teilweise waren die Kinder völlig unauffällig, teilweise trat ein dyskinetisches Syndrom auf. Als weitere Symptome wurden Schläfrigkeit und starke Durchfälle beobachtet. Die Intoxikationen wurden komplikationslos überstanden.
Bei i.v. Applikation von Kurzinfusionen im Rahmen der hochdosierten Therapie bei zytostatikabedingtem Erbrechen wurden bei Verkürzung der Verabreichungszeit von 9 Stunden auf 4½ Stunden Plasmaspiegel von über 10’000 ng/ml erreicht. Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Unruhe bzw. Unruhesteigerung, Krämpfe, extrapyramidalmotorische Störungen, Störungen der Herz-Kreislauf-Funktion mit Bradykaride und Blutdruckanstieg bzw. -abfall wurden beobachtet. Vereinzelt wurde über das Auftreten einer Methämoglobinämie berichtet.
Gegenmassnahmen
Die Behandlung richtet sich nach den Überdosierungserscheinungen und dem Krankheitsbild. Gegebenenfalls können folgende Massnahmen ergriffen werden: Extrapyramidale Symptome klingen nach langsamer i.v. Gabe von Biperiden ab. Bei Kindern wird symptomatisch mit Benzodiazepinen therapiert. Die Vitalfunktionen sollen bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A03FA01
Die moderne Tumortherapie mit hochwirksamen Zytostatika ist in der Regel von langanhaltender Übelkeit und heftigen Brechanfällen begleitet. Die hohe Dosierung von 50 mg pro 10 ml Injektionslösung von Paspertin ist geeignet, solche Ereignisse wirksam zu bekämpfen. Zentral wirkt das Arzneimittel durch Blockierung der dopaminergen Rezeptoren der Chemorezeptor-Trigger-Zone und des Brechzentrums.
Peripher beruht die antiemetische und prokinetische Wirkung vorwiegend auf einem antiserotonergen und indirekt cholinergen Effekt, der eine Erhöhung der Amplitude der ösophagealen Kontraktionswellen, eine Verstärkung des Sphinktertonus am unteren Ösophagus und eine Beschleunigung der Magenentleerung bewirkt, sowie eine verbesserte Koordination im antro-pyloro-duodenalen Bereich und eine Beschleunigung der Dünndarmpassage.

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Verabreichung erfolgt eine rasche initiale Verteilung von Metoclopramid.
Für die Eliminationshalbwertszeit wurden Werte zwischen 2,6 bis 4,6 Stunden ermittelt. Metoclopramid bindet nur geringfügig an Plasmaproteine. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 2,2 und 3,4 l/kg.
Metoclopramid passiert die Blut-Hirn-Schranke und geht in die Muttermilch über. Es wird zum Teil unverändert (ca. 20%), zum anderen Teil nach Metabolisierung in der Leber in Konjugation mit der Glucuron- oder Schwefelsäure über die Niere ausgeschieden.
In einer Pharmakokinetikstudie zur Hochdosistherapie mit Paspertin 50 mg/10 ml wurden folgende Dosierungsregime untersucht:

Dosierungsschema A         Dosierungsschema B       
Aufsättigungsinfusion mit  Aufsättigungsinfusion mit
2 mg/kg KG über 2 h        1 mg/kg KG über 2 Stunden
Anschliessend Erhaltungs-  Anschliessend Erhaltungs-
infusion mit 0,5 mg/kg KG/ infusion mit 0,25 mg/kg  
h über 24 Stunden          KG/h über 24 Stunden     
Fallzahl n= 7              Fallzahl n= 6            

Im geprüften Dosisbereich ergab sich ein dosislineares Verhalten ohne Anzeichen von Kumulation. Folgende Daten wurden dabei ermittelt:

Kinetikparameter        Dosierungs-     Dosierungs- 
                        schema A        schema B    
Maximale Plasma-        983 (±359)      491 (±101)  
konzentration Cmax      18 (2–26)       18 (2–26)   
[ng/ml] (Mittelwert)                                
Tmax [h]                                            
AUC (0–26) [h × ng/ml]  18648           9225        
                        (±7059)         (±1218)     
Clearance [1/h × kg KG] 0,67            0,70        
                        (0,33–1,04)     (0,54–0,82) 
Verteilungsvolumen      4,44            4,25        
[1/kg KG]               (1,94–6,54)     (3,24–5,90) 
Eliminations-           4,72            4,42        
halbwertszeit [h]       (2,95–5,45)     (3,71–5,06) 

Tmax = Zeitpunkt der maximalen Konzentration (Zeit nach Infusionsbeginn); h = Stunde.
AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve.
Nach intravenöser Verabreichung erfolgt eine rasche initiale Verteilung von Metoclopramid.
Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz
Die Ausscheidung von Metoclopramid (einmalige Verabreichung von 10 mg i.v. oder os) ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz 3 Mal geringer und die Halbwertszeit erreicht 14 Stunden.
Pharmakokinetik bei Leberinsuffizienz
In einer Reihe von Studien sind die pharmakokinetischen Parameter von Metoclopramid bei Patienten mit Leberzirrhose mit jenen bei gesunden Freiwilligen verglichen worden. Dabei wurden eine Verringerung der Plasmaclearance und eine Verlängerung der Halbwertszeit beobachtet. Somit ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Einer ausführlichen Mutagenitätsprüfung wurde Metoclopramid nicht unterzogen.
Untersuchungen zur Mutagenität von Metoclopramid an 3 bakteriellen Stämmen (Salmonella) erbrachten keinen Hinweis auf mutagene Eigenschaften.
In einer 77-Wochen-Studie zum tumorerzeugenden Potential an Ratten mit oralen Dosen, welche 40-fach über der humantherapeutischen Dosis lagen, liessen sich mit Ausnahme einer Erhöhung des Prolaktinspiegels keine weiteren Besonderheiten aufzeigen. Auch konnte bisher weder aus klinischen noch epidemiologischen Studien eine Korrelation zwischen chronischer Anwendung prolaktinstimulierender Substanzen und der Mamma-Tumorigenese gefunden werden.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionsstudien wurden an drei verschiedenen Tierspezies (Maus, Ratte und Kaninchen) durchgeführt. Bis in den höchsten geprüften Dosisbereich (116,2 bzw. 200 mg/kg oral) ergaben sich keine Hinweise auf teratogene oder embryotoxische Eigenschaften.
Dosierungen, die zu einem Anstieg des Prolaktinspiegels führten, haben bei Ratten reversible Spermatogenesestörungen verursacht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Paspertin 50 mg/10 ml darf nicht mit alkalischen Infusionslösungen vermischt werden.
Haltbarkeit
Anwendungsfertige Infusionslösungen mit Paspertin 50 mg/10 ml sind während üblicher Infusionsdauer stabil (mindestens 24 Stunden).
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.:» bezeichneten Datum verwendet werden.
Aufbewahrung unterhalb 30 °C.
Lichtschutz erforderlich. Ampullen in der Packung aufbewahren.

Zulassungsnummer

53115 (Swissmedic).

Packungen

Paspertin Inf Lös Amp 5 × 10 ml. (B)

Zulassungsinhaberin

BGP Products GmbH, 6341 Baar.

Stand der Information

Juni 2012.