Zusammensetzung

Wirkstoffe
Tacrolimus.
Hilfsstoffe
0.5 mg Kapseln
Kapselinhalt
Hypromellose, Croscarmellose-Natrium (E 468) (Natriumgehalt: maximal 0.05 mg), Lactose-Monohydrat (62.85 mg), Magnesiumstearat.
Kapselhülle
Gelatine, Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172).
Drucktinte
Schellack, Sojalecithin (E 322), Simethicon, rotes Eisenoxid (E 172), Hydroxypropylcellulose.
1 mg Kapseln
Kapselinhalt
Hypromellose, Croscarmellose-Natrium (E 468) (Natriumgehalt: maximal 0.09 mg), Lactose-Monohydrat (61.35 mg), Magnesiumstearat.
Kapselhülle
Gelatine, Titandioxid (E 171).
Drucktinte
Schellack, Sojalecithin (E 322), Simethicon, rotes Eisenoxid (E 172), Hydroxypropylcellulose.
5 mg Kapseln
Kapselinhalt
Hypromellose, Croscarmellose-Natrium (E 468) (Natriumgehalt: maximal 0.45 mg), Lactose-Monohydrat (123.6 mg), Magnesiumstearat.
Kapselhülle
Gelatine, Titandioxid (E 171), rotes Eisenoxid (E 172).
Drucktinte
Schellack, Sojalecithin (E 322), Dimeticon, Titandioxid (E 171).
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Hydriertes polyoxyäthyliertes Rizinusöl (PEG-60), Ethanol 638 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe der Abstossung allogener Leber- oder Nierentransplantate.
Behandlung von Abstossungsreaktionen nach Lebertransplantation.
Prophylaxe der Abstossung allogener Herztransplantate in Kombination mit Azathioprin und Steroiden oder in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Steroiden.
Behandlung von Transplantatabstossungen, die auf andere herkömmliche immunsuppressive Therapien nicht ansprechen.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise zur Verabreichung von Prograf
Die nachstehend empfohlenen Dosierungen für die orale oder intravenöse Verabreichung von Prograf müssen anhand der Blutspiegel an die individuellen Bedürfnisse jedes Patienten angepasst werden.
Die Analyse der klinischen Studien legt nahe, dass die Mehrheit der Patienten mit Erfolg behandelt wird, wenn die Blutspiegel von Tacrolimus 20 ng/ml nicht übersteigen. Bei der Interpretation der Blutspiegel ist der klinische Zustand des Patienten zu berücksichtigen (vgl. auch «Empfehlungen bezüglich der Blutspiegel»).
Prograf kann intravenös oder per os verabreicht werden.
In der Regel soll mit der Verabreichung von Prograf per os begonnen werden. Nötigenfalls kann der Inhalt der Kapseln mit Wasser vermischt und über eine Nasen-Magen-Sonde verabreicht werden. Es kann keine Beschränkung der Behandlungsdauer angegeben werden.
Sobald es der Zustand des Patienten erlaubt, soll von der intravenösen Verabreichung auf die Behandlung per os umgestellt werden.
Die intravenöse Behandlung sollte nicht länger als 7 Tage dauern.
Prograf wird gewöhnlich mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Die Dosierung von Prograf hängt von der gewählten immunsuppressiven Behandlung ab.
Bei Umstellung auf eine alternative Formulierung, muss eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um gleichbeibende Wirkspiegel zu gewährleisten.
Anwendungsempfehlungen
Prograf, Kapseln
Es wird empfohlen, die Dosis in 2 täglichen Gaben (morgens und abends) zu verabreichen. Die Kapseln sind mit etwas Flüssigkeit zu schlucken, vorzugsweise mit Wasser.
Aus pharmakokinetischen Gründen sind die Kapseln auf leeren Magen (1 Stunde vor oder 2 - 3 Stunden nach einer Mahlzeit) zu schlucken, um eine maximale Resorption zu ermöglichen (vgl. «Pharmakokinetik»).
Prograf, konzentrierte Lösung für i.v. Infusion
Die konzentrierte Lösung wird nach Verdünnung über eine 24-Stunden-Infusion verabreicht. Sie darf nicht ohne vorherige Verdünnung injiziert werden.
Verdünnte Infusionslösungen müssen innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.
Lebertransplantation
Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen
Die Verabreichung von Prograf per os sollte mit einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag beginnen, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen, Empfohlen wird der Behandlungsbeginn 12 Stunden nach Operationsende.
Wenn Prograf aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht per os verabreicht werden kann, muss die Behandlung als intravenöse Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,05 mg/kg/24 h eingeleitet werden.
Primäre Immunsuppression in der Pädiatrie
Die Behandlung sollte mit einer oralen Gabe von 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends). Wenn eine Behandlung per os aufgrund des Zustands des Patienten nicht möglich ist, sollten intravenös 0,05 mg/kg/24 h als Dauertropfinfusion verabreicht werden.
Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten
Während der Erhaltungstherapie wird die Dosierung von Prograf in der Regel gesenkt.
Die Erhaltungsdosis ist bei jedem einzelnen Patienten unter Berücksichtigung des Abstossungsrisikos und der Verträglichkeit individuell einzustellen.
In gewissen Fällen kann die immunsuppressive Begleittherapie beendet und eine Monotherapie mit Prograf weitergeführt werden. Der Zustand des Patienten kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und eine Dosisanpassung erforderlich machen.
In der Regel werden in der Pädiatrie aufgrund eines aktiveren Metabolismus 1,5 bis 2mal höhere Dosierungen als für Erwachsene benötigt, um ähnliche Plasmaspiegel zu erreichen.
Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten
Abstossungsreaktionen sind durch Erhöhung der Prograf-Dosen durch Kortikosteroid-Begleitmedikation und durch kurz dauernde Verabreichung von mono-/polyklonalen Antikörpern behandelt worden. Beim Auftreten toxischer Symptome (ausgeprägte Nebenwirkungen, vgl. dazu «Unerwünschte Wirkungen») kann eine Senkung der Prograf-Dosis erforderlich werden.
Für die Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Patienten, die auf Ciclosporin nicht angesprochen haben, und für die Umstellung auf eine Behandlung mit Prograf sei auf den Abschnitt «Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf» verwiesen.
Nierentransplantation
Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen – mit und ohne Initialbehandlung mit Antikörpern
Bei Patienten ohne Initialbehandlung mit Antikörpern sollte die Therapie mit Prograf per os in den ersten 24 Stunden nach dem operativen Eingriff mit 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends).
Bei Patienten mit einer Antikörper-Initialbehandlung wird eine Dosis von 0,20 mg/kg/Tag per os empfohlen, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends).
Wenn die Behandlung aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht per os begonnen werden kann, sollten intravenös 0,05-0,10 mg/kg/24 h als Dauertropfinfusion verabreicht werden.
Primäre Immunsuppression in der Pädiatrie
Eine präoperative Behandlung per os kann in einer Dosierung von 0,15 mg/kg verabreicht werden. Postoperativ empfiehlt sich eine intravenöse Dauertropfinfusion von 0,075 - 0,100 mg/kg/24 h, bis auf die orale Behandlung übergegangen werden kann. Die orale Dosis beträgt 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Die erste orale Dosis muss spätestens 12 Stunden nach Infusionsende verabreicht werden.
Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten
Um das Transplantat am Leben zu erhalten, ist eine ständige Immunsuppression mit Tacrolimus per os nötig. Die Erhaltungsdosis ist bei jedem einzelnen Patienten individuell einzustellen. Sie kann in der Regel während der Erhaltungstherapie unter Berücksichtigung des Abstossungsrisikos und der Verträglichkeit gesenkt werden.
Im Allgemeinen benötigen Kinder 1,5 bis 2mal höhere Dosierungen als Erwachsene, um ähnliche Plasmaspiegel zu erreichen.
Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten
Bei Patienten mit Abstossungsreaktionen, die auf die herkömmlichen immunsuppressiven Therapien nicht ansprechen (Ciclosporin: vgl. Abschnitt weiter unten) und eine Behandlung mit Tacrolimus benötigen, beginnt die Verabreichung von Prograf mit der Initialdosis, wie sie zur Prophylaxe von Primärabstossungen von Nierentransplantaten empfohlen wird.
Wenn bei Kindern auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Dosis 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
Herztransplantation
Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen – mit und ohne Initialbehandlung mit Antikörpern
·Prograf kann eingesetzt werden in Kombination mit einer Induktionsbehandlung durch Antikörper (was eine verzögerte Verabreichung von Prograf erlaubt) oder ohne Induktionsbehandlung durch Antikörper bei Patienten mit klinisch stabilem Zustand. Nach Induktionsbehandlung mit Antikörpern beginnt die orale Behandlung mit Prograf in einer Dosierung von 0,075 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends).Die Behandlung muss spätestens 5 Tage nach der Transplantation begonnen werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine Gabe per os nicht erlaubt, ist das Medikament intravenös als Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,02 mg/kg/24 h zu verabreichen.
·Eine andere therapeutische Strategie wurde publiziert, bei welcher Tacrolimus per os innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation verabreicht worden war. Dieser Ansatz war auf Patienten ohne Organfunktionsstörungen (z.B. Niereninsuffizienz) begrenzt.
Dabei wurde eine orale Initialdosis von täglich 2 bis 4 mg Tacrolimus pro Tag verabreicht in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und Kortikosteroiden.
Die gleichzeitige Gabe von Prograf mit Sirolimus und Kortikosteroiden wird bei Patienten mit vorausgegangener Herztransplantation nicht empfohlen.
Primäre Immunsuppression bei Kindern
Prograf wurde bei herztransplantierten Kindern mit oder ohne Induktionstherapie durch Antikörper eingesetzt. Bei Kindern ohne Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung von Prograf bei initial intravenöser Anwendung 0,03-0,05 mg/kg/Tag als Dauertropfinfusion über 24 Stunden, um Tacrolimus-Blutspiegel zwischen 15 und 25 ng/ml zu erreichen. Sobald es der klinische Zustand des Patienten erlaubt, soll auf die orale Behandlung umgestellt werden.
Die orale Initialdosis soll 0,30 mg/kg/Tag betragen, die Behandlung ist 8 bis 12 Stunden nach Ende der intravenösen Therapie zu beginnen.
Nach Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung von Prograf bei initial oraler Anwendung 0,10-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten
In der Posttransplantationsphase wird die Dosierung von Prograf in der Regel gesenkt.
Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und eine nachträgliche Dosisanpassung erforderlich machen.
Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten
Erhöhung der Prograf-Dosis, Verabreichung zusätzlicher Kortikosteroid-Dosen und kurz dauernde Behandlung mit mono- oder polyklonalen Antikörpern wurden eingesetzt um Abstossungsreaktionen zu behandeln.
Wenn bei Erwachsenen auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,15 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
Wenn bei Kindern auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,20-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
Für weitere Informationen zur Umstellung von Ciclosporin auf Prograf sei auf den Abschnitt «Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf» verwiesen.
Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf
Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Prograf kann die Halbwertszeit von Ciclosporin verlängern und die toxischen Wirkungen verschlimmern. Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Prograf ist deshalb besondere Vorsicht angezeigt.
Prograf darf erst nach Kontrolle der Ciclosporin-Blutspiegel und des klinischen Zustands des Patienten verabreicht werden. Mit der Prograf-Therapie muss innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin begonnen werden. Die Behandlung sollte mit der oralen Initialdosis eingeleitet werden, wie sie für die primäre Immunsuppression bei Leber- oder Nierentransplantation (sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern) empfohlen wird.
Die Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel sollte während der Umstellung fortgesetzt werden, da sich die Ciclosporin-Clearance verändern kann.
Dosiseinstellung bei besonderen Patientengruppen
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz empfiehlt sich eine Senkung der Dosierung, um die Blutspiegel innerhalb der empfohlenen Grenzen zu halten.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus bei Niereninsuffizienz nicht verändert, ist eine Senkung der Prograf-Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Vorsichtshalber sollte indessen die Nierenfunktion kontrolliert werden unter wiederholter Messungen von Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance und der ausgeschiedenen Urinmenge.
Ältere Patienten
Es gibt keine Hinweise, welche die Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei älteren Patienten nahe legen.
Empfehlungen bezüglich der Blutspiegel
Es stehen mehrere immunologische Tests zur Bestimmung der Blutspiegel von Tacrolimus zur Verfügung, u.a. ein halbautomatisierter Mikropartikel-Enzym-Immunoassay (MEIA). Die Vergleiche der Konzentrationen der individuellen Werte anhand der Daten aus der Fachliteratur sollten mit Vorsicht und in Kenntnis der verwendeten Methoden beurteilt werden. In der gängigen klinischen Praxis werden die Blutspiegel unter Verwendung von Methoden bestimmt, die auf immunologischen Tests beruhen.
Die minimalen Tacrolimus-Blutspiegel sollten in der ersten postoperativen Phase regelmässig kontrolliert werden. Wenn Tacrolimus per os verabreicht wird, sollten die minimalen Blutspiegel ungefähr 12 Stunden nach der verabreichten Dosis und unmittelbar vor der folgenden Dosis bestimmt werden. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen hängt von den klinischen Bedürfnissen ab. Angesichts der schwachen Clearance von Prograf kann es bei einer Dosiseinstellung mehrere Tage dauern, bis sich die Veränderung der Blutspiegel bemerkbar macht.
In der ersten Zeit nach der Transplantation sollten die minimalen Blutspiegel ungefähr zweimal wöchentlich, danach während der Erhaltungstherapie in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Sie müssen auch kontrolliert werden nach einer Anpassung der Dosis, einer Änderung der immunsuppressiven Medikation oder bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, welche die Tacrolimus-Blutspiegel verändern können (vgl. «Interaktionen»).
In der klinischen Praxis liegen die minimalen Blutwerte in der ersten postoperativen Phase bei lebertransplantierten Patienten in der Regel zwischen 5 und 20 ng/ml und bei nierentransplantierten oder herztransplantierten Patienten zwischen 10 und 20 ng/ml. Danach liegen sie zwischen 5 und 15 ng/ml bei allen drei Patientengruppen. Die wichtigsten dosisbestimmenden Faktoren sind der klinische Hinweis auf eine Transplantatabstossung und die individuelle Verträglichkeit jedes einzelnen Patienten.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit auf Tacrolimus oder auf andere Makrolide sowie auf die Hilfsstoffe der Kapseln bei oraler Verabreichung. Überempfindlichkeit auf polyoxyäthyliertes Rizinusöl (PEG-60) oder ähnliche Verbindungen bei intravenöser Verabreichung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Drug Monitoring und klinische Überwachung
Die Behandlung mit Prograf erfordert eine sorgfältige Betreuung des Patienten in einer Klinik mit entsprechend ausgebildetem Personal, geeignetem Labor und entsprechenden medizinischen Ressourcen. Die Verordnung des Arzneimittels und Änderungen in der Therapie sollten nur von Ärzten bzw. Ärztinnen vorgenommen werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie von Transplantationspatienten Erfahrung haben.
Die verabreichten Dosierungen und die Einstellung der Blutspiegel sollten nur von der Transplantationsklinik festgelegt werden, die für den Patienten zuständig ist. Bei einem Blutspiegel, der langfristig 20 ng/ml übersteigt, besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit unerwünschte Wirkungen zu entwickeln (vgl. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor allem während der ersten Monate nach der Operation muss der Patient regelmässig eingehend untersucht werden.
Eine regelmässige Kontrolle der folgenden Parameter muss routinemässig vorgenommen werden: Blutdruck, EKG, neurologischer und ophthalmologischer Status, Blutzuckerspiegel, Kalium- und andere Elektrolytwerte im Blut, Leber- und Nierenfunktion, Hämatogramm und Gerinnungsstatus, Plasmaproteine. Bei klinisch signifikanter Veränderung dieser Parameter müssen die Tacrolimus-Dosierungen überprüft werden.
Nierenfunktionsprüfungen sind häufig vorzunehmen, vor allem die Kontrolle der in den ersten Tagen nach der Transplantation ausgeschiedenen Urinmenge. Falls nötig, ist die Dosierung anzupassen.
Orale Tacrolimus-Formulierungen sind ohne klinische Überwachung nicht austauschbar. Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, oder zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit ähnlicher Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschliesslich Transplantatabstossungen oder anderen Nebenwirkungen, welche in Folge von Tacrolimus Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets die selbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden.
Nach Umstellung auf eine alternative Formulierung müssen eine engmaschige therapeutische Arzneimittelüberwachung durchgeführt und Dosisanpassungen vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP 3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus Dosis angepasst werden kann um eine vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können notwendig sein bei einzelnen Patienten, vorallem bei der Verabreichung von Telaprevir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren wird in den ersten Tagen der gemeinsamen Verwendung nachdrücklich eine frühe und häufige, kontinuierliche Überwachung des Tacrolimus-Spiegels im Blut empfohlen. Ebenso wird nachdrücklich empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen sowie den Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und auf andere Nebenwirkungen hin zu beobachten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Eine kombinierte Verabreichung mit Ciclosporin ist zu vermeiden (vgl. «Interaktionen»).
Bei stabilen nierentransplantierten Patienten, die mit Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g) behandelt wurden, wurde beim Umstellen von Ciclosporin auf Tacrolimus ein ca. 30%iger AUC-Anstieg des Mycophenolsäure (MPA)-Plasmaspiegels sowie ein ca. 20%iger AUC-Abfall des MPA-Glucuronid (MPAG)-Plasmaspiegels beobachtet. Die Cmax von MPA blieb unverändert, während die Cmax von MPAG um ungefähr 20% zurückging. Bei Umstellung der Kombination Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil auf die Kombination Tacrolimus und Mycophenolat-Mofetil sind somit die Mycophenolsäurespiegel zu bestimmen und die Dosierung von Mycophenolat-Mofetil ist nötigenfalls anzupassen.
Pflanzliche Arzneimittel auf Basis von Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere pflanzliche Präparate sollen während der Einnahme von Prograf aufgrund eines möglichen Interaktionsrisikos vermieden werden, da es zu einem Abfall der Tacrolimus-Blutspiegel und einer Reduktion der klinischen Wirksamkeit kommen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
P-Glykoprotein
Vorsicht ist geboten, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das P-Glykoprotein hemmen, da es zu einem Anstieg der Tacrolimus-Spiegel kommen kann. Die Tacrolimuskonzentration im Vollblut und der klinische Zustand des Patienten sind engmaschig zu überwachen. Möglicherweise ist eine Anpassung der Tacrolimus-Dosis erforderlich (siehe «Interaktionen»).
Gastrointestinale Erkrankungen
Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde über gastrointestinale Perforationen berichtet. Alle berichteten Fälle wurden als Komplikationen des transplantationschirurgischen Eingriffs erachtet oder beinhalteten zusätzlich Infektionen, Divertikel oder maligne Neoplasien. Da die gastrointestinale Perforation lebensbedrohlich sein kann, sollten unverzüglich angemessene medizinische bzw. chirurgische Massnahmen erfolgen.
Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus- Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.
Herzerkrankungen
Über Myokardiopathien wie Ventrikel- oder Septumhypertrophien ist selten berichtet worden. Die meisten dieser Fälle waren reversibel und bei Kindern beobachtet worden, deren Tacrolimus-Blutspiegel sehr viel höher waren als die empfohlenen Maximalwerte.
Andere Faktoren, welche das Risiko für diese pathologischen Zustände erhöhen waren z.B.: vorbestehende Herzkrankheiten, die Anwendung von Kortikosteroiden, Hypertonie, Leber- oder Niereninsuffizienz, Infektionen und Flüssigkeitsretention, Ödeme. Je nach Ausmass des Risikos sollten die Patienten, besonders kleine Kinder und Patienten mit starker Immunsuppression, vor und nach Transplantation mittels Echokardiografie oder EKG kontrolliert werden (z.B. nach 3 Monaten sowie nach 9-12 Monaten). Falls eine Anomalie auftritt, ist eine Senkung der Prograf-Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht zu ziehen.
QT-Zeit Verlängerungen
Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsade de Pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren zu QT-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Abnormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Abnormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen.
Lymphoproliferative Erkrankungen
Wie mit anderen immunsuppressiven Medikamenten haben einige mit Tacrolimus behandelte Patienten lymphoproliferative Störungen entwickelt, wie sie mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) in Verbindung gebracht werden. Bei Patienten, die Tacrolimus nach anderen Immunsuppressiva nehmen, kann dieses Phänomen einer übermässigen Immunsuppression vor Beginn der neuen Therapie zugeschrieben werden. Patienten, die Tacrolimus als Notfallbehandlung erhalten, sollten nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie erhalten. Sehr kleine Kinder, die EBV-seronegativ sind, haben ein grösseres Risiko, lymphoproliferative Störungen zu entwickeln. Es ist daher wichtig, vor Beginn der Behandlung bei dieser Patientengruppe die EBV-Serologie zu überprüfen und die Patienten während der Therapie sorgfältig zu überwachen.
Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA)
Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.
Infektionen, opportunistische Infektionen
Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und anderen Einzellern). Dazu gehören CMV Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
Lokale und systemische Überempfindlichkeitsreaktionen
Eine versehentliche intraarterielle oder perivaskuläre Verabreichung der konzentrierten Prograf-Lösung zu 5 mg/ml kann eine lokale Reizung verursachen.
Die konzentrierte Lösung für i.v. Infusion enthält polyoxyäthyliertes Rizinusöl (PEG-60), bei dem über anaphylaktoide Reaktionen berichtet wurde. Besondere Vorsichtsmassnahmen müssen bei Patienten getroffen werden, denen zuvor schon intravenös polyoxyäthyliertes Rizinusöl verabreicht wurde und bei Patienten mit allergischer Veranlagung. Das Anaphylaxie-Risiko kann durch eine aus der konzentrierten Lösung zu 5 mg/ml rekonstituierte langsame Infusion von Prograf oder durch die vorgängige Verabreichung eines Antihistaminikums reduziert werden.
Nephrotoxizität
Tacrolimus kann bei Transplantationspatienten aufgrund seiner vasokonstriktiven Wirkung auf die Nierengefässe, aufgrund einer toxischen Tubulopathie und aufgrund tubulär-interstitieller Effekte zu einer akuten und chronischen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) führen. Eine akute Niereninsuffizienz kann zu erhöhten Serumkreatininwerten, zu Hyperkaliämie, verminderter Harnstoffausscheidung und Hyperurikämie führen und ist normalerweise reversibel. Eine chronische Niereninsuffizienz ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung, erhöhten Harnstoff im Blut und Proteinurie. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, damit die Dosierung von Tacrolimus angepasst werden kann. Möglicherweise muss die Dosis vorübergehend reduziert oder abgesetzt werden. Eine akute Niereninsuffizienz ohne aktive Intervention kann zu einer chronischen Niereninsuffizienz fortschreiten.
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln könnte zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekanntermassen nephrotoxischen Arzneimitteln erforderlich ist, muss die Nierenfunktion und die Tacrolimus-Blutkonzentration häufig überwacht werden. Dosisanpassungen von Tacrolimus und/oder Begleitmedikamenten sollten zu Beginn, während der gleichzeitigen Behandlung und beim Absetzen solcher Begleitmedikamente erwogen werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Impfungen
Während der Behandlung mit Prograf können Impfungen weniger wirksam sein und abgeschwächte Lebendvakzine sind gänzlich zu vermeiden.
UV-Exposition
Aufgrund des potenziellen Risikos bösartiger Hautveränderungen müssen sich Patienten, die sich lange an der Sonne aufhalten oder UV-Strahlen aussetzen, mit Sonnenschutzmitteln mit hohem Schutzfaktor schützen.
Augenerkrankungen
Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschliesslich hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und thrombotische thrombozytopenische Purpura [TTP])
Thrombotische Mikroangiopathien können eine multifaktorielle Ätiologie haben. Zu den Risikofaktoren für TMA, die bei Transplantationspatienten auftreten können, gehören zum Beispiel schwere Infektionen, Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), eine Fehlanpassung des Humanen Leukozyten-Antigens (HLA), die Verwendung von Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren (Mammalian Target of Rapamycin). Diese Risikofaktoren können entweder allein oder als Kombinationseffekt zum TMA-Risiko beitragen.
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und mTOR-Inhibitoren kann zum Risiko einer TMA beitragen.
Unverträglichkeit
Prograf Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel entält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. dieses Arzneimittel ist nahezu «natriumfrei».
Der Ethanol Gehalt (638 mg pro ml) von Prograf Konzentrierte Lösung für i.v. Infusion sollte beachtet werden. Da dieses Arzneimittel üblicherweise langsam über 24 Stunden verabreicht wird, können die Wirkungen von Alkohol verringert sein.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Interaktionen im Stoffwechselbereich
Prograf wird im Wesentlichen durch das Isoenzym von Zytochrom P450 3A4 (CYP3A4) in der Leber metabolisiert. Die gleichzeitige Verwendung von Medikamenten (oder Pflanzen), die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Metabolismus von Tacrolimus beeinflussen und demzufolge seine Blutspiegel erhöhen oder senken.
Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Blutkonzentration entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gemäss in vitro-Studien hemmen die folgenden Inhibitoren von CYP3A4 den Stoffwechsel von Tacrolimus: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen, Triacetyloleandomycin und Verapamil.
Inhibitoren von CYP3A4 können einen Anstieg des Blutspiegels von Tacrolimus bewirken.
In der klinischen Praxis bedürfen die nachstehend genannten Arzneimittel bei fast allen Patienten einer Anpassung der Tacrolimus Dosis:
Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Voriconazol, Isavuconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) , HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), das CMV Virostatikum Letermovir, der pharmakokinetische Verstärker Cobicistat, Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib, Danazol, Amiodaron, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon, Calciumantagonisten wie Diltiazem, Nifedipin, Nicardipin oder (chinesische) pflanzliche Heilmittel, die Extrakte von Schisandra sphenanthera (auch bekannt als «Südliche Magnolienrebe» (engl. southern magnolia vine) oder «Südliche 5-Geschmacksbeere» (engl. southern five-flavour-berry)) enthalten.
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren kann es zu einem sehr schnellen Anstieg des Tacrolimus-Spiegels kommen. Es wurde von Fällen mit einem sehr schnellen, starken Anstieg des Tacrolimus-Spiegels bereits innerhalb von 1–3 Tagen nach gleichzeitiger Verwendung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor wie Clarithromycin und trotz sofortiger Reduktion der Tacrolimus-Dosis berichtet. Daher wird nachdrücklich empfohlen früh, also in den ersten Tagen einer gleichzeitigen Verwendung, den Tacrolimus-Spiegel im Blut häufig und kontinuierlich zu überwachen, die Nierenfunktion zu überwachen, sowie den Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und das Auftreten anderer Nebenwirkungen hin zu beobachten.
Auch Grapefruitsaft kann die Tacrolimus-Blutspiegel durch Hemmung der Aktivität von CYP3A4 anheben.
Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.
Die nachfolgend genannten Induktoren von CYP3A4 können einen Abfall der Tacrolimus-Blutspiegel bewirken: Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut-Präparate, Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid.
Mit Methylprednisolon sind Fälle beschrieben worden, wo die Tacrolimus-Blutspiegel abfielen oder anstiegen.
Caspofungin senkt nachweislich die Tacrolimus-Blutspiegel. Der Wechselwirkungsmechanismus ist unbekannt.
Auswirkung eines direkt wirkenden antiviralen Arzneimittels (DAA): Während einer DAA-Therapie kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine veränderte Leberfunktion, die im Zusammenhang mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus steht, beeinflusst werden. Zur Gewährleistung der kontinuierlichen Wirksamkeit und Sicherheit sind eine engmaschige Überwachung und mögliche Dosisanpassungen von Tacrolimus geboten.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Cannabidiol (P-gp-Inhibitor): Es liegen Berichte über erhöhte Tacrolimus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von Tacrolimus mit Cannabidiol vor.
Dies kann auf die Hemmung des intestinalen P-Glykoproteins zurückzuführen sein, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Tacrolimus führt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und Cannabidiol ist Vorsicht geboten. Es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Verwendung von Tacrolimus mit Substanzen, deren Metabolismus CYP3A4-abhängig ist, kann deren Stoffwechsel beeinträchtigen (Cortison, Testosteron), da Tacrolimus eine starke Hemmwirkung auf den CYP3A4-abhängigen Metabolismus ausübt.
Tacrolimus kann auch die Blutspiegel von Phenytoin anheben.
Da Tacrolimus den Stoffwechsel der steroidalen Kontrazeptiva verändern kann, sind die empfängnisverhütenden Methoden mit der nötigen Vorsicht zu wählen.
In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Tacrolimus die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringert und deren Halbwertszeit entsprechend erhöht.
Mycophenolat-Mofetil. Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie mit Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.
Auf der Proteinbindung basierende Interaktionen
Durch seine starke Proteinbindung kann Tacrolimus mit Substanzen, die für ihre Affinität zu Plasmaproteinen bekannt sind interagieren, wie NSAR, orale Antikoagulantien und orale Antidiabetika.
Pharmakodynamische Interaktionen (synergistische Wirkungen)
Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die mit Prograf in Kombination mit Wirkstoffen mit bekannter Nephrotoxizität oder Neurotoxizität behandelt werden, da diese Wirkungen zunehmen können. Das betrifft Aminoglykoside, Vancomycin, Co-trimoxazol, NSAR, Gyrase-Hemmer, Ganciclovir und Aciclovir. Über eine erhöhte Nephrotoxizität wurde bei Verabreichung von Amphotericin B oder Ibuprofen in Kombination mit Tacrolimus berichtet.
Es wurde über eine verlängerte Halbwertszeit von Ciclosporin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Prograf berichtet. Zudem können synergistische/additive nephrotoxische Wirkungen auftreten. Von einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus wird deshalb abgeraten; bei der Verabreichung von Tacrolimus an Patienten, die zuvor mit Ciclosporin behandelt wurden, ist besondere Vorsicht geboten.
Da Tacrolimus eine Hyperkaliämie hervorrufen oder eine vorbestehende Störung verschlimmern kann, ist die Einnahme hoher Dosen Kalium oder kaliumsparender Diuretika (Amilorid, Triamteren, Spironolacton etc.) zu vermeiden.
Weitere mögliche Interaktionen
Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bei Menschen erhobene Daten zeigen, dass Tacrolimus die Fetoplazentarschranke passieren kann. Begrenzte Daten bei transplantierten Patienten haben kein erhöhtes Risiko unerwünschter Wirkungen auf den Verlauf und den Ausgang der Schwangerschaft während der Behandlung mit Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva gezeigt. Momentan liegen keine weiteren aussagekräftigen epidemiologischen Daten vor. Wenn eine Behandlung notwendig ist, sollte die Verabreichung von Tacrolimus bei einer schwangeren Frau in Erwägung gezogen werden, wenn es keine sicherere Alternative gibt und der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt. Im Falle einer Exposition in utero wird die Überwachung des Neugeborenen zur Feststellung möglicher unerwünschter Wirkungen von Tacrolimus (hauptsächlich hinsichtlich Effekte auf die Nieren) empfohlen. Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (<37. Woche). Beim Neugeborenen wurde ein Risiko für Hyperkaliämie mit spontaner Normalisation festgestellt.
Bei Ratten und Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf Embryo und Fötus unter Dosierungen beobachtet, die für das Muttertier toxisch waren
Stillzeit
Studien am Tier und bei der Frau zeigen, dass Tacrolimus in die Muttermilch übertritt. Da unerwünschte Wirkungen für das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden können, sollten Mütter, die mit Tacrolimus behandelt werden, nicht stillen.
Fertilität
Bei der Ratte wurde die Fertilität des männlichen Tieres durch die Gabe von Tacrolimus verändert (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen verursachen.
Patienten, die mit Prograf behandelt werden und an solchen Symptomen leiden, sollten nicht Auto fahren oder gefährliche Maschinen bedienen.
Diese Wirkungen werden durch Alkohol potenziert.

Unerwünschte Wirkungen

Wegen vorhandener Grundstörungen und der gleichzeitigen Verabreichung von mehreren anderen Arzneimitteln, ist das Nebenwirkungsprofil der Immunsuppressiva häufig schwierig zu bestimmen.
Die meisten der nachstehend genannten unerwünschten Wirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf eine Dosisreduktion an. Die orale Verabreichung scheint weniger unerwünschte Wirkungen hervorzurufen als die intravenöse Verabreichung.
Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit des Auftretens angegeben: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% - <10%), gelegentlich (≥0,1% - <1%), selten (≥0,01% - <0,1%), sehr selten (<0,01%, einschl. Einzelberichte).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Wie bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
Fälle von CMV Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf berichtet.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschliesslich EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hauttumore in Verbindung mit der Behandlung mit Tacrolimus berichtet.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, abnorme Erythrozytenwerte.
Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, thrombotische Mikroangiopathie, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte.
Selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie.
Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie, febrile Neutropenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Endokrine Erkrankungen
Selten: Hirsutismus.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände (15%), Diabetes mellitus (12%), Hyperkaliämie (12%).
Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Appetitverminderung, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, andere Elektrolytstörungen.
Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14%).
Häufig: Angstsymptome, Verwirrung und Desorientiertheit, Depression, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Stimmungsstörungen, Alpträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten.
Gelegentlich: Psychotische Störungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Tremor (26%), Kopfschmerzen (16%).
Häufig: Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Schreibstörung, Störungen des Nervensystems.
Gelegentlich: Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprach- und Artikulationsstörungen, Amnesie.
Selten: erhöhter Muskeltonus.
Sehr selten: Myasthenie.
Nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
Augenerkrankungen
Häufig: verschwommenes Sehen, Photophobie.
Gelegentlich: Katarakt.
Selten: Blindheit.
Nicht bekannt: Optische Neuropathie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus.
Gelegentlich: Hypakusis.
Selten: neurosensorische Taubheit.
Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen.
Herzerkrankungen
Häufig: Ischämische Störungen der Herzkranzgefässe, Tachykardie.
Gelegentlich: ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathien, Ventrikelhypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Palpitationen, Auffälligkeiten bei EKG-Untersuchungen, abnorme Herz- und Pulsfrequenz, Myokardinfarkt.
Selten: Perikarderguss.
Sehr selten: Abnormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Torsades de Pointes.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (24%).
Häufig: Hämorrhagie, thrombembolische und ischämische Ereignisse, periphere Gefässerkrankungen, hypotensive Gefässerkrankungen.
Gelegentlich: Tiefe Beinvenenthrombose, Schock.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut.
Gelegentlich: Atemversagen, Lungeninfiltrate, Asthma.
Selten: akutes Atemnotsyndrom.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (17%), Übelkeit (11%).
Häufig: Gastrointestinale Zeichen und Symptome, gastrointestinaler Entzündungszustand, gastrointestinale Ulzeration und Perforation, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, dyspeptische Zeichen und Symptome, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl.
Gelegentlich: Ileus paralyticus, Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung.
Selten: Subileus, Pankreaspseudozyste.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Anormale Leberfunktionstests, Cholestase und Ikterus, hepatozelluläre Beschädigung und Hepatitis, Cholangitis.
Selten: Thrombose der Leberarterie, Verschlusskrankheit der Lebervenen.
Sehr selten: Leberversagen, Gallengangstenose.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen.
Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.
Selten: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom).
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen.
Gelegentlich: Gelenkerkrankungen.
Selten: Abnahme der Beweglichkeit.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung (31%).
Häufig: Oligurie, Niereninsuffizienz, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, akute Niereninsuffizienz, Harnanomalien, Blasen- und Harnröhrensymptome.
Gelegentlich: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom.
Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Dysmenorrhö und Gebärmutterblutung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie, Fieber, Ödeme, Schmerzen und Beschwerden, erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur, Gewichtszunahme.
Gelegentlich: Multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung, Temperaturintoleranz, Zitterigkeit, Krankheitsgefühl, Druckgefühl in der Brust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut, Gewichtsverlust.
Selten: Durst, Sturz, Beklemmung in der Brust, Ulkus.
Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Primäre Funktionsstörung des Transplantats.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Schmerz in den Extremitäten wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome/CIPS) beschrieben. Dies stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Erfahrung mit Überdosierungen ist beschränkt, obschon über mehrere Fälle von versehentlicher Überdosierung berichtet wurde mit Symptomen wie Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie, erhöhte BUN- und Serumkreatininwerte sowie Alanin- und Aspartataminotransferasewerte.
Es gibt kein spezifisches Antidot von Tacrolimus. Im Falle einer Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung einzuleiten.
Tacrolimus ist aufgrund seiner starken Bindung an die Plasmaproteine und Erythrozyten und aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit nicht dialysierbar. Allerdings konnte in gewissen Einzelfällen mit sehr hohen Plasmaspiegeln durch Hämofiltration oder Hämodiafiltration eine Senkung der toxischen Konzentrationen erreicht werden.
Bei oraler Intoxikation können eine Magenspülung und die Verabreichung von Absorbentien (z.B. Aktivkohle) nützlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AD02
Wirkungsmechanismus
Tacrolimus hemmt die Funktionsweise der zytotoxischen Lymphozyten, die hauptsächlich für Transplantatabstossungen verantwortlich sind. Es unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen, der T-Helferzellen (von denen die Proliferation der B-Zellen abhängt) sowie die Bildung von Lymphokinen wie Interleukin-2, Interleukin-3, γ-Interferon und die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Pharmakodynamik
Auf Molekülebene scheinen die Eigenschaften von Tacrolimus auf der Bindung an ein Zytosolprotein (FKBP12) zu beruhen, das auch für die intrazelluläre Akkumulation des Arzneimittels verantwortlich ist. Der FKBP12-Tacrolimus-Komplex bindet sich spezifisch und kompetitiv an Calcineurin, das dadurch gehemmt wird, was zu einer kalziumabhängigen Hemmung des Transduktionssignals der T-Zellen führt. Auf diese Weise wird die Transkription einer bestimmten Anlage von Lymphokingenen gehemmt.
Klinische Wirksamkeit
Tacrolimus ist ein Makrolid, das von einem Bakterienstamm von Streptomyces tsukubaensis gebildet wird. Es ist ein Immunsuppressivum, dessen Wirkung in vitro und in vivo nachgewiesen ist.
Pharmakologische in vivo-Studien haben die Wirksamkeit von Tacrolimus bei Leber- und Nierentransplantationen nachgewiesen.
Aufgrund seiner Eigenschaften ist Tacrolimus indiziert als primäres Immunsuppressivum zur Prophylaxe von Leber- und Nierentransplantatabstossungen bei transplantierten Patienten. Zudem ist Tacrolimus indiziert bei Abstossungserscheinungen bei denselben Transplantaten bei Patienten, die zuvor andere Immunsuppressiva erhalten haben.
Herztransplantation
Zwei randomisierte, offene Vergleichsstudien haben die Wirksamkeit der Immunsuppression auf Basis von Prograf und Ciclosporin bei der primären orthotopischen Herztransplantation untersucht. Bei einer europäischen Phase-III-Studie haben 314 Patienten über 18 Monate eine Induktionsbehandlung mit Antikörpern, Kortikosteroiden und Azathioprin in Kombination mit Prograf oder Ciclosporin-Mikroemulsion erhalten. In einer amerikanischen Studie mit 3 Behandlungsarmen erhielten 331 Patienten über den Zeitraum eines Jahres Kortikosteroide und Prograf in Kombination mit Sirolimus, Prograf in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) oder Ciclosporin-Mikroemulsion in Kombination mit MMF.
In der europäischen Phase-III-Studie war die Überlebensrate von Patienten/Transplantaten 18 Monate nach der Transplantation in beiden Behandlungsarmen vergleichbar und betrug 91,7% in der Tacrolimus-Gruppe und 89,2% in der Ciclosporin-Gruppe. In der amerikanischen Studie war die Überlebensrate von Patienten/Transplantaten nach 12 Monaten in den Behandlungsgruppen ähnlich und lag bei 93,5% in der Gruppe mit Prograf und MMF und bei 86,1% in der Gruppe mit Ciclosprin-Mikroemulsion und MMF. In der europäischen Studie lagen die minimalen Ciclosporinspiegel am 122. Tag über dem vordefinierten Zielwert (d.h. 100-200 ng/ml) und ausserhalb bei 32-68% der Patienten in der Ciclosporin-Gruppe, während die minimalen Tacrolimus-Konzentrationen in der Tacrolimus-Gruppe bei 74-86% der Patienten innerhalb des vordefinierten Zielwerts lagen (d.h. 5-15 ng/ml).

Pharmakokinetik

Absorption
Im Tiermodell wurde der obere Teil des Gastrointestinaltraktes als wichtigster Resorptionsort von Tacrolimus identifiziert. Beim Mensch ist die orale Resorption unvollständig und variiert von Individuum zu Individuum erheblich. Bei einigen Patienten wird der maximale Plasmaspiegel in 30 Minuten erreicht, bei anderen erfolgt die Resorption langsam und dauert längere Zeit bis zu 6 Stunden. In der Regel dauert sie 1-3 Stunden. Die schwache Auflösung von Tacrolimus im Magensaft und die Veränderung der Magenmotilität können eine der Ursachen für diese Beobachtung sein.
Im Steady-State (nach ungefähr 3 Tagen erreicht) sind die resorptionsbezogenen durchschnittlichen Parameter mit einer mittleren Dosis von 0,30 mg/kg/Tag bei Transplantationspatienten die folgenden:

Die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus nimmt um ca. 27% ab, wenn der Wirkstoff mit mässig fetten Nahrungsmitteln verabreicht wird. Bei nierentransplantierten Patienten wurde indessen keine Nahrungsbeeinflussung beobachtet.
Die Galle beeinflusst die Wirkstoffresorption nicht; mit der Prograf-Behandlung per os kann somit nach einer Lebertransplantation rasch begonnen werden.
Bei gesunden Personen sind die Prograf-Kapseln zu 0,5, 1 und 5 mg bioäquivalent, wenn sie in gleichwertigen Dosen verabreicht werden.
Distribution
Tacrolimus bindet stark an rote Blutkörperchen und Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin und an saures α1-Glykoprotein.
Die Plasmaproteinbindung beträgt bei der Ratte, beim Hund, beim Affen und beim Menschen über 98,8%.
Tacrolimus bindet stark an Erythrozyten. Diese Wirkung hängt von der Körpertemperatur ab, eine niedrige Temperatur führt zu einer weniger hohen Plasmakonzentration. Studien an gesunden Probanden zeigen ein Blut/Plasma-Verhältnis von 20:1.
Die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Tacrolimus entspricht bei Transplantationspatienten einem Zwei-Kompartiment-Modell. Die Verteilung von Tacrolimus ist ausgedehnt. Bei gesunden Probanden beträgt das Verteilungsvolumen ca. 1300 l. Bei lebertransplantierten Patienten beträgt das mittlere Verteilungsvolumen ausgehend vom Blutspiegel 47,6 l; ausgehend vom Plasmaspiegel liegt es bei 1094 l.
Metabolismus
Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Cytochrom P450-3A4 (CYP3A4) und durch Cytochrom P450-3A5 (CYP3A5). Ferner unterliegt Tacrolimus in der Darmwand einer Metabolisierung. Nach oraler oder i.v. Verabreichung lässt sich im Urin weniger als 1% des unveränderten Wirkstoffs nachweisen. Es übt eine starke Hemmwirkung auf die Zytochrome P450 1A und 3A4 aus. In vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen haben 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyl-tacrolimus, hat eine ähnliche Aktivität wie Tacrolimus.
Per os scheint Tacrolimus auch in der Darmwand metabolisiert zu werden. Bei der ersten Leberpassage scheint die Metabolisierung des Wirkstoffs eine Monodemethylierung und eine Hydroxylierung einzuschliessen. Es existieren keine Daten zur zweiten Leberpassage.
Elimination
Die Halbwertszeit von Tacrolimus ausgehend vom Gesamtblut ist sehr unterschiedlich; sie beträgt im Durchschnitt 43 Stunden, kann aber manchmal bis zu 50 Stunden betragen.
Bei lebertransplantierten Erwachsenen und Kindern beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit ausgehend vom Gesamtblut 11,7 bzw. 12,4 Stunden, während sie beim nierentransplantierten Erwachsenen 15,6 Stunden beträgt. Die mittlere Gesamtclearance beträgt bei gesunden Probanden ca. 2,25 l/Std. Bei leber- oder nierentransplantierten Patienten hingegen beträgt die Gesamtclearance 4,1 bzw. 6,7 l/Std. (Gesamtblut).
Eine Erhöhung der Clearance nach der Transplantation kann auf Faktoren wie niedrige Hämatokritwerte oder Proteinspiegel zurückzuführen sein, was eine Erhöhung der ungebundenen Wirkstofffraktion zur Folge hat. Eine Anhebung der Clearance ist ferner bei einer Stoffwechselstimulation zu beobachten, wie sie beispielsweise durch Kortikosteroide ausgelöst wird. Die renale Clearance liegt unter 1 ml/Min.
Die Metaboliten von Tacrolimus werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Patienten mit einer Leberinsuffizienz neigen zu höheren Blutspiegeln von Tacrolimus mit einer längeren Eliminationshalbwertszeit und einer verminderten Clearance, verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion.
Da der Wirkstoff vor allem in der Leber metabolisiert wird, muss diese Patientengruppe sorgfältig überwacht werden und die Dosierung ist nötigenfalls entsprechend einzustellen.
Nierenfunktionsstörungen
Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Weniger als 1% des unveränderten Wirkstoffs wird bei intravenöser Verabreichung über den Urin ausgeschieden.
Folglich ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder unter Dialyse keine Dosisänderung nötig. Allerdings kann eine Anpassung der verabreichten Dosen bei Patienten erforderlich sein, die an einer Tacrolimus-bedingten Niereninsuffizienz leiden.
Ältere Patienten
Gemäss den bisherigen Erfahrung sind die kinetischen Eigenschaften von Tacrolimus bei diesen Patienten nicht verändert.
Kinder und Jugendliche
Beim Kind entspricht die mittlere Gesamtclearance etwa zweimal derjenigen bei Erwachsenen. Daten sind nur bei Lebertransplantationen vorhanden.

Präklinische Daten

Die Toxizitätsversuche über ein Jahr an Ratten und Pavianen sowie die langfristigen Karzinogenitätsstudien über 18 Monate an der Maus und über 24 Monate an der Ratte mit höchst tolerierten Dosen von 2,5–5 mg/kg deuten darauf hin, dass Tacrolimus keinerlei direkte karzinogene Wirkung hat.
Die Untersuchungen, die zur systemischen Karzinogenität mit Tacrolimus durchgeführt wurden (Mäuse: 18 Monate, Ratten: 24 Monate), zeigten kein karzinogenes Potenzial.
Mutagenität
Die in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen keine Anzeichen einer mutagenen Wirkung von Tacrolimus.
Reproduktionstoxizität
Bei der Ratte waren Fertilität, embryonale und fetale Entwicklung sowie peri- und postnatale Entwicklung nur verändert, wenn toxische Dosierungen (3,2 mg/kg/Tag) verabreicht wurden. Die einzige Ausnahme war ein reduziertes Geburtsgewicht bei Dosierungen von 0,1 mg/kg/Tag.
Bei Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf Embryo und Fötus ausschliesslich bei Dosierungen von 1,0 mg/kg/Tag beobachtet; diese wiesen auch bei den Muttertieren eine signifikante Toxizität auf.
Aufgrund dieser Beobachtungen sollte Prograf nicht an Schwangere verabreicht werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Tacrolimus ist nicht mit PVC kompatibel. Tacrolimus wird von PVC absorbiert; es dürfen keine PVC-haltigen Infusionsbeutel und -materialien verwendet werden.
Tacrolimus ist in alkalischem Milieu nicht stabil. Kombinationen mit pharmazeutischen Präparaten, insbesondere Konzentraten zur Infusion, die eine alkalische Lösung bilden (z.B. Aciclovir und Ganciclovir) sind zu meiden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Es liegen keine Daten über den Einfluss von Tacrolimus auf diagnostische Methoden vor.
Haltbarkeit
Ungeöffnet darf Prograf bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Prograf-Kapseln
Wenn die Alu-Schutzfolie geöffnet ist, sind die in den Blister-Packungen enthaltenen Kapseln noch während 12 Monaten verwendbar, sofern sie vor Feuchtigkeit geschützt und bei einer Raumtemperatur zwischen 15 und 25 °C aufbewahrt werden.
Konzentrierte Prograf-Lösung für i.v. Infusion
Wenn die Ampullen geöffnet sind, ist die Lösung sofort zu verwenden. Die übrig bleibende Lösung ist wegzuwerfen. Die verdünnte Lösung ist während 24 Stunden stabil.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Prograf-Kapseln
Vor Feuchtigkeit geschützt bei einer Raumtemperatur von 15-25 °C aufbewahren.
Konzentrierte Prograf-Lösung für i.v. Infusion
Nicht über 25 °C aufbewahren; vor Licht schützen.
Hinweise für die Handhabung
Prograf-Kapseln
Die Kapseln sind sofort zu schlucken, nachdem sie der Blister-Packung entnommen wurden. Die Kapseln sind erst im letzten Moment, unmittelbar vor der Einnahme, aus der Blister-Packung zu nehmen.
Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, dass er das in der Alu-Schutzfolie enthaltene Trockenmittel nicht einnehmen darf.
Konzentrierte Prograf-Lösung für i.v. Infusion
Die gewünschte Dosis ist in einer 5%igen Glukoselösung oder in einer physiologischen Kochsalzlösung, die in Glas-, Polyäthylen- oder Polypropylenfläschchen aufbewahrt werden, zu verdünnen.
Die Konzentration von Tacrolimus in der verdünnten, infusionsbereiten Lösung sollte zwischen 0,004 und 0,1 mg/ml liegen. Das Gesamtinfusionsvolumen über 24 Stunden sollte zwischen 20 und 500 ml betragen. Die Lösung darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.
Aufgrund der immunsuppressiven Wirkungen von Tacrolimus sollte während der Zubereitung das Einatmen oder der direkte Kontakt der Haut oder Schleimhäute mit den in Tacrolimus-Produkten enthaltenen Formulierungen zur Injektion, als Pulver oder als Granulat vermieden werden. Sollte es zu einem solchen Kontakt kommen, waschen Sie die Haut und spülen Sie die betroffenen Augen.

Zulassungsnummer

53152, 53153 (Swissmedic).

Packungen

PROGRAF 0,5 mg Kapseln: Blister zu 50 und 5 x 50 Kapseln (Bündelpackung) (A)
PROGRAF 1 mg Kapseln: Blister zu 50 und 5 x 50 Kapseln (Bündelpackung) (A)
PROGRAF 5 mg Kapseln: Blister zu 50 und 5 x 50 Kapseln (Bündelpackung) (A)
PROGRAF 5 mg/ml: Glasampullen zu 10 x 1 ml (A)

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

November 2022