Konjugierte equine Estrogene mit kontinuierlichem Gestagen-Zusatz zur Hormonsubstitution 

Zusammensetzung

Premella ST 0,625 mg/2,5 mg

Jedes Dragée (lachsrosa) enthält: Estrogena coniugata 0,625 mg, Medroxyprogesteroni acetas (MPA) 2,5 mg; Excip. pro compr. obd.

Premella ST 0,625 mg/5 mg

Jedes Dragée (hellblau) enthält: Estrogena coniugata 0,625 mg, Medroxyprogesteroni acetas (MPA) 5 mg; Color.: E132; Excip. pro compr. obd.

Eigenschaften/Wirkungen

Premella ST (ST= single tablets, die beiden Wirkstoffe sind in einem Dragée enthalten) enthält eine Mischung equiner Estrogene sowie ein synthetisches Progesteronderivat (Medroxyprogesteronacetat, MPA). Die konjugierten equinen Estrogene werden ausschliesslich aus natürlichen Quellen gewonnen und durch Veresterung mit Schwefelsäure wasserlöslich gemacht. Sie enthalten hauptsächlich Natriumsalze der wasserlöslichen Sulfatester von Estron, Equilin und 17α-Dihydroequilin zusammen mit kleineren Mengen an 17α-Estradiol, Equilenin, 17α-Dihydroequilenin, 17β-Dihydroequilin,17β-Dihydroequilenin, 17β-Estradiol und Δ8,9-Dehydroestron.
Die konjugierten equinen Estrogene in Premella ST haben sehr ähnliche pharmakologische Wirkungen wie endogen gebildete Estrogene. Sie spielen bei der Entwicklung und Funktion des weiblichen Reproduktionssystems und bei der Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale eine wesentliche Rolle. Überdies sind Estrogene bei der Erhaltung von Funktion und Elastizität des Urogenitaltraktes und bei der Knochenbildung von Bedeutung. Estrogene verringern die Knochenresorption, verzögern bzw. halten den menopausalen Knochendichteverlust auf und vermögen dadurch die Anzahl der damit verbundenen Schenkelhals- und Wirbelfrakturen zu reduzieren. Die Wirkung auf die Erhaltung der Knochenmasse bleibt nur so lange bestehen, wie die Therapie mit Estrogenen fortgesetzt wird.
Studien haben gezeigt, dass eine Behandlung mit konjugierten Estrogenen bei postmenopausalen Frauen die Lipoproteinrelation HDL/LDL-Cholesterin beeinflusst.
Estrogenmangelzustände, welche hauptsächlich im Klimakterium und nach der Menopause auftreten und sich durch Störungen des Menstruationszyklus (auch aufgrund von Lutealinsuffizienz), vasomotorische Symptome (Hitzewallungen, nächtliche Schweissausbrüche), neurovegetative und psychische Störungen sowie atrophische Veränderungen (atrophische Vaginitis) äussern, werden mit Premella ST grösstenteils behoben.
Es gibt jedoch keinen Nachweis, dass eine Estrogen-Gestagen-Kombination bei nervösen Symptomen oder Depression wirksam ist, die nicht mit vasomotorischen Symptomen in Verbindung stehen. Zur Behandlung solcher Zustände ist Premella ST nicht indiziert.
Medroxyprogesteronacetat (MPA), das in Premella ST enthaltene Gestagen, ist ein Progesteron-Derivat. Androgene Effekte und anabole Wirkungen von MPA können bei den für diese Kombination verwendeten Dosierungen ausgeschlossen werden. Das Mittel besitzt zudem keine signifikante estrogene Aktivität.
Eine Estrogen-Behandlung mit kontinuierlichem Gestagen-Zusatz führt zur Atrophie des Endometriums und folglich einer Amenorrhoe.
Daten aus klinischen Prüfungen zeigen, dass die Kombination von MPA mit konjugierten Estrogenen das durch langdauernde Monotherapie mit Estrogenen erhöhte Risiko einer Endometriumhyperplasie zu reduzieren und folglich das Risiko der Entstehung von Adenokarzinomen bei Frauen mit intaktem Uterus zu vermindern vermag.
Die günstige Wirkung von MPA auf das Endometrium könnte teilweise auf die Verminderung der nukleären Oestradiol-Rezeptoren und Suppression der epithelialen DNA-Synthese im Endometriumgewebe zurückzuführen sein.
Premella ST hat keine kontrazeptive Wirkung.
Zwei Behandlungsarme einer Studie (Women's Health's Initiative Studie, WHI), in der insgesamt 27'000, überwiegend gesunde, postmenopausale Frauen mit Hormonersatzpräparaten (entweder mit Estrogen-Monotherapie [0,625 mg täglich] oder mit Kombinationstherapie mit konjugierten Estrogenen und MPA [0,625 mg/2,5 mg täglich]) eingeschlossen waren, wurden im Hinblick auf Prevention von bestimmten chronischen Krankheiten mit Placebo verglichen. Das Ziel der Studie war die Untersuchung des Nutzen und Risikos einer Langzeit-Hormonersatztherapie zur Primärprophylaxe von kardiovaskulären Risiken, Neoplasien und Osteoporosen bei postmenopausalen Frauen. Der primäre Studienendpunkt war die Inzidenz koronarer Herzkrankheiten (KHK; definiert als nicht-tödlicher Herzinfarkt und durch KHK bedingte Todesfälle), mit invasivem Mammakarzinom als primär untersuchte Nebenwirkung. Ein «Global-Index» beinhaltete das erste Auftreten dieser beiden Primärparameter sowie das Auftreten von Schlaganfall, Lungenembolie, Endometriumkarzinom, Kolonkarzinom, Hüftfrakturen und Todesfälle aufgrund anderer Ursachen. In der Studie wurde nicht die Wirkung der HRT auf menopausale Symptome untersucht.
Die Behandlung mit der kombinierten Therapie wurde gemäss vordefiniertem Kriterium abgebrochen, als das erhöhte Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und von Brustkrebserkrankungen den im «Global Index» spezifizierten Nutzen überstieg.
Die Ergebnisse der Studie mit der Estrogen/Gestagen-Kombination, in die 16'608 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren (Spanne von 50 bis 79 Jahre) eingeschlossen wurden, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,2 Jahren sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:

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Relatives und absolutes Risiko in dem Estrogen/     
Gestagen-Behandlungsarm der WHI-Studie¹             
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Ereignis         Relatives Risiko   Absolutes Risiko
                 der HRT vs.        pro 10'000      
                 Placebo nach       Frauenjahre     
                 5,2 Jahren         Placebo  HRT    
                 (95% CI)*          n=8'102  n=8'506
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KHK-Ereignis     1,29 (1,02-1,63)   30       37     
Nicht-tödlicher  1,32 (1,02-1,72)   23       30     
 Herzinfarkt                                        
KHK bedingter    1,18 (0,70-1,97)   6        7      
 Todesfall                                          
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Invasives        1,26 (1,00-1,59)   30       38     
Mammakarzinom²                                      
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Schlaganfall     1,41 (1,07-1,85)   21       29     
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Lungenembolie    2,13 (1,39-3,25)   8        16     
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Tiefe            2,07 (1,49-2,87)   13       26     
Venenthrombose³                                     
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Kolonkarzinom    0,63 (0,43-0,92)   16       10     
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Endometrium-     0,83 (0,47-1,47)   6        5      
karzinom                                            
----------------------------------------------------
Hüftfraktur      0,66 (0,45-0,98)   15       10     
----------------------------------------------------
Wirbelfraktur³   0,66 (0,44-0,98)   15       9      
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Andere osteo-    0,77 (0,69-0,86)   170      131    
porotische                                          
Frakturen³                                          
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Todesfälle       0,92 (0,74-1,14)   40       37     
aufgrund                                            
anderer,                                            
als der o.g.                                        
Ursachen                                            
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Global-Index     1,15 (1,03-1,28)   151      170    
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Pharmakokinetik

Konjugierte equine Estrogene
Konjugierte equine Estrogene sind wasserlöslich und werden nach oraler Verabreichung im Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 5-9 Stunden beobachtet und nach ca. 48 Stunden werden wieder Ausgangswerte erreicht.
Daten zur Bioverfügbarkeit der konjugierten equinen Estrogene liegen bisher nicht vor. Die Proteinbindung der Estrogen-Sulfate beträgt 98% für β-Estradiolsulfat und 90% für Estronsulfat.
Metabolisierung und Inaktivierung finden vorwiegend in der Leber statt. Einige Estrogene werden in die Galle ausgeschieden, gelangen jedoch nach intestinaler Resorption über die Pfortader wieder in die Leber zurück. Wasserlösliche Estrogen-Konjugate sind sehr sauer und liegen in Körperflüssigkeiten in ionisierter Form vor. Dies begünstigt die Ausscheidung über die Nieren, vorwiegend als Glukuronide und Sulfate, da die tubuläre Rückresorption sehr gering ist.
Daten zur Plazenta- und Milchgängigkeit der in Premella ST enthaltenen konjugierten equinen Estrogene liegen bisher nicht vor, doch ist bekannt, dass andere Estrogene die Plazenta passieren und in geringen Mengen in die Muttermilch übertreten.

Medroxyprogesteronacetat
Nach oraler Verabreichung von MPA werden innerhalb von 2-4 Stunden maximale Blutspiegel erreicht, die nach 24 Stunden auf weniger als 1/3 der Höchstwerte absinken. Daten zur Bioverfügbarkeit von MPA liegen bisher nicht vor. MPA passiert die Blut-Hirn- sowie die Plazenta-Schranke, doch ist bisher nicht bekannt, ob MPA in die Muttermilch übertritt. Für gewisse andere Gestagene ist das der Fall.
MPA wird zu etwa 90-95% an Plasmaproteine gebunden. Die Metabolisierung von MPA erfolgt hauptsächlich in der Leber durch Hydroxylierungsreaktionen. MPA wird vorwiegend über die Galle mit den Fäzes und in geringerem Ausmass im Urin ausgeschieden.
Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 30-60 Stunden. Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt ca. 152 l/kg.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Der Einfluss von Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften der in Premella ST vorliegenden Wirkstoffkombination wurde bisher nicht untersucht, doch ist bekannt, dass der metabolische Abbau von Estrogenen und Gestagenen bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (s.a. «Vorsichtsmassnahmen»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Symptome des Estrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause bei Patientinnen mit intaktem Uterus.
Die Therapie mit kontinuierlichem Gestagenzusatz sollte nicht früher als ca. 2 Jahre nach Beginn der Wechseljahre gewählt werden. Für die Therapie mit zyklischem Gestagenzusatz wird auf andere geeignete Kombinationspräparate hingewiesen.

Klimakterium: Mittelschwere bis schwere vasomotorische Symptome, wie z.B. Hitzewallungen, Schweissausbrüche, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und Tachykardie.

Urogenital-Symptome: z.B. vaginale und vulväre Atrophie (Kraurosis vulvae, Trockenheit der Vagina, Dyspareunie), atrophische Vaginitis und Urethritis.
Die Nutzen und Risiken einer Hormon-Ersatz-Therapie sollten immer sorgfältig gegeneinander abgewogen werden, wobei auch die Entwicklung von Risiken während der weiteren Anwendung berücksichtigt werden muss (s.u. «Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Übliche Tagesdosis: 0,625 mg konjugierte Estrogene kombiniert mit 2,5 mg bzw. 5 mg MPA, kontinuierlich.

Dosierungsanleitung
Für das kontinuierliche Therapieprogramm erfolgt während eines 28-Tage-Zyklus täglich die Einnahme eines Dragées Premella ST 0,625mg/2,5 mg oder Premella ST 0,625mg/5 mg.
Es folgt keine Einnahmepause.
Premella ST wird am besten während der Mahlzeiten oder kurz danach mit ein wenig Flüssigkeit eingenommen.

Anfangsdosis
Die niedrigste indizierte Gestagen-Dosis wird nicht für alle Frauen gleich sein und ist folglich auf individueller Basis festzulegen. Dementsprechend ist zwischen Premella ST 0,625 mg/2,5 mg und Premella ST 0,625 mg/5 mg zu entscheiden.

Behandlungsbeginn mit Premella ST 0,625 mg/5 mg
Anfangsdosis für postmenopausale Frauen, deren letzte Menstruation mindestens zwei bis drei Jahre zurückliegt, zur Aufrechterhaltung von blutungsfreien Zyklen.
Für Frauen, die mit Premella ST 0,625 mg/5 mg längere Zeit amenorrhoisch waren (6-12 blutungsfreie Zyklen), kann die MPA Dosis auf 2,5 mg (Premella ST 0,625 mg/2,5 mg) reduziert werden.

Behandlungsbeginn mit Premella ST 0,625 mg/2,5 mg
Alternative Dosis für Frauen,
- die mit Premella ST 0,625 mg/5 mg gestagene Nebenwirkungen entwickeln wie z.B. Spannungsgefühl in den Brüsten und Druckempfindlichkeit, Bauchkrämpfe, Flüssigkeitsretention, Verstimmungszustände,
- die keine höhere Gestagendosis benötigen,
- die mit Premella ST 0,625 mg/5 mg längere Zeit ame­norrhoisch waren.
Bei Einleitung einer kontinuierlichen Therapie mit konjugierten Estrogenen und MPA können leichte Blutungen auftreten, deren Häufigkeit jedoch im allgemeinen während der ersten Behandlungsmonate abnimmt. Es ist durchaus möglich, dass diese Symptome danach nie wieder auftreten.
Es sollte in regelmässigen Abständen reevaluiert werden, ob die Behandlung der vasomotorischen und anderen postmenopausalen Symptome immer noch angezeigt ist.

Anwendungseinschränkungen

Die Anwendungseinschränkungen für Premella ST sind mit denen anderer Estrogene/Gestagene, die zur Hormonsubstitution angewendet werden, vergleichbar.

Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Inhaltsstoffe.
Bestehende oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit.
Diagnostiziertes oder vermutetes Mammakarzinom.
Diagnostizierte oder vermutete estrogenabhängige Neoplasie (insbesondere Endometriumkrebs, Endometriumhyperplasie).
Vaginalblutung unbekannter Genese.
Aktive oder vorgeschichtlich bestätigte venöse Thromboembolie (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).
Aktive oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Störungen (insbesondere Apoplexie, Myokardinfarkt).
Schwere Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung (z.B. akute hepatische Porphyrie, Lebertumoren [auch in der Anamnese]), Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom, Cholestase, idiopathischer Schwangerschaftsikterus und schwerer Schwangerschaftspruritus in der Anamnese.

Vorsichtsmassnahmen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Estrogen-/Hormon-Ausgleichs-Therapie sollte eine vollständige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie eine gründliche körperliche und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden. Die medizinische Untersuchung (einschliesslich Becken und Brust) sollte sich an der Anamnese sowie den Gegenanzeigen und Warnhinweisen orientieren. Eine Schwangerschaft ist vor Therapiebeginn auszuschliessen. Während der Behandlung empfehlen sich Kontrolluntersuchungen in regelmässigen Abständen.
Patientinnen mit intaktem Uterus, die vorgängig mit Estrogenen allein behandelt wurden, sollten vor Beginn der Therapie mit Premella ST besonders sorgfältig im Hinblick auf eine mögliche Hyperstimulation des Endometriums untersucht werden.
Besteht Verdacht auf ein Prolaktinom, so sollte dies vor einer Behandlung mit Premella ST ausgeschlossen werden.
Wegen kardiovaskulären Risiken und erhöhter Inzidenz von Mammakarzinom (s. WHI-Studie weiter unten) sollte das Präparat nicht zur Prophylaxe von Erkrankungen wie kardiovaskuläre Krankheiten, Osteoporose oder Neoplasien eingesetzt werden. Für Premella ST sind diese Indikationen nicht zugelassen. Zur Langzeittherapie sollten alternative Behandlungen berücksichtigt werden.
Die Voraussetzungen der Estrogentherapie sollten regelmässig überprüft werden.
Bestehende uterine Leiomyome können während der Anwendung von Estrogen an Grösse zunehmen.
Länger anhaltende oder wiederholte abnorme Vaginalblutungen müssen zum Ausschluss maligner Tumoren gründlich untersucht werden.
Im Falle unerwünschter Wirkungen aufgrund exzessiver Estrogen/Gestagen-Stimulation, wie z.B. bei Auftreten abnormer Uterusblutungen oder Mastodynie, sind angemessene diagnostische Massnahmen zu ergreifen.

Koronare Herzerkrankungen und Schlaganfall
In einem Behandlungsarm einer von der WHI (Women's Health Initiative) durchgeführten Studie wurde bei den mit einer Estrogen/Gestagen-Kombination behandelten Frauen im Vergleich zur Placebogruppe ein erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheiten, KHK, (definiert als nicht-tödliche Herzinfarkte und Todesfälle aufgrund von KHK) beobachtet (37 gegenüber 30 Fällen pro 10'000 Frauenjahre).
Die Risikoerhöhung wurde nach dem ersten Behandlungsjahr beobachtet und blieb im weiteren Behandlungsverlauf bestehen.
Im gleichen Behandlungsarm der WHI-Studie wurde auch ein erhöhtes Schlaganfall-Risiko für die Frauen mit einer Estrogen/Gestagen-Kombinationstherapie im Vergleich zur Placebogruppe festgestellt (29 gegenüber 21 Fällen pro 10'000 Frauenjahre). Die Risikoerhöhung wurde im ersten Behandlungsjahr beobachtet und blieb im weiteren Behandlungsverlauf bestehen.
Im Behandlungsarm der WHI-Studie, die eine Estrogen-Monotherapie erhielt, stieg die Zahl der Herzinfarkte und Schlaganfälle im Vergleich zu Placebo leicht an. Dies sind jedoch vorläufige Ergebnisse und der Estrogen-Arm der WHI-Studie wird noch weiter fortgeführt.
Daten aus der «Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study» (HERS), einer kontrollierten Studie zur Sekundärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen durch die orale Gabe eines equinen Estrogen/MPA-Kombinationspräparates an 2'763 postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (Durchschnittsalter 66,7 Jahre), zeigten keinen kardiovaskulären Nutzen. Während einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4,1 Jahren führte eine Behandlung mit oralen konjugierten equinen Estrogenen in Kombination mit MPA nicht zu einer Reduktion in der Gesamthäufigkeit von KHK-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit vorbestehender KHK. Während des ersten Behandlungsjahres war die Häufigkeit von KHK-Ereignissen in der Hormongruppe höher als in der Placebogruppe, aber nicht in den folgenden Jahren.

Venöse Thromboembolien (VTE)
In einem Behandlungsarm der WHI-Studie wurde bei Frauen, die eine Estrogen/Gestagen-Therapie erhielten, im Gegensatz zu Frauen, die Placebo erhielten, eine 2-fach höhere Rate für die Entwicklung venöser thromboembolischer Erkrankungen (VTE), einschliesslich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, beobachet. Es zeigte sich eine Rate von 16 Fällen pro 10'000 Frauenjahren bei Frauen, die Placebo erhielten.
Die Rate für Frauen, die eine Hormonersatztherapie erhielten, betrug 34 Fälle pro 10'000 Frauenjahre. Das erhöhte Risiko für VTE trat im ersten Behandlungsjahr auf und hielt während der ganzen Studiendauer an.
Auch im Behandlungsarm der WHI-Studie, in dem Estrogen allein erhalten wurde, wurde im Vergleich zu Placebo, ein erhöhtes Risiko bezüglich VTE beobachtet. Diese Ergebnisse sind jedoch vorläufig und der Estrogen-Arm der WHI-Studie wird fortgeführt.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thrombotische/thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Zu den Risikofaktoren zählen Störungen der Blutgerinnung, Störungen des Fettstoffwechsels, Bluthochdruck, vorausgegangene Venenbehandlungen, erhebliches Übergewicht (BMI >30), zunehmendes Alter, Rauchen. Die Patientinnen sollten über diese Zusammenhänge aufgeklärt werden.

Maligne Neoplasien

Brustkrebs
Langzeitanwendung einer Estrogen/Gestagen-Behandlung wurde mit einem erhöhten Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, assoziiert.
Im HRT-Behandlungsarm der WHI-Studie wurde nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,2 Jahren eine 26%ige Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen-Studiengruppe im Vergleich zur Placebogruppe gesehen (38 gegenüber 30 Fällen pro 10'000 Frauenjahre). Das erhöhte Mammakarzinomrisiko wurde nach 4 Behandlungsjahren festgestellt. Frauen, die berichteten, bereits zuvor mit einer postmenopausalen Hormonersatztherapie behandelt worden zu sein, hatten ein höheres relatives Risiko für das Auftreten von Mammakarzinomen, in Verbindung mit HRT, als Frauen, die niemals zuvor eine Hormonersatztherapie erhalten hatten.
Während in einigen epidemiologischen Studien über eine Zunahme von Mammarkarzinomen berichtet wird, zeigen andere Studien kein erhöhtes Risiko.
Eine zusammenfassende Analyse von 51 epidemiologischen Studien hat gezeigt, dass bei Frauen, die eine Estrogen-/Hormonersatztherapie erhalten oder kürzlich erhalten haben, die Wahrscheinlichkeit für eine Mammakarzinomdiagnose geringfügig bis mässig erhöht ist. Bezogen auf das absolute Mammakarzinomrisiko wird bei 45 von 1000 Frauen zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr, die keine Estrogen-/Hormonsubstitution erhalten haben, ein Mammakarzinom diagnostiziert, wobei die Wahrscheinlichkeit mit dem Alter zunimmt. Es wird angenommen, dass bei Anwenderinnen in dieser Altersgruppe, die eine ERT/HRT über 5 Jahre erhielten, die Anzahl der zusätzlichen Mammakarzinomdiagnosen um 2 Fälle und dass bei Frauen, die über 10 bzw. 15 Jahre eine ERT/HRT anwendeten, die Anzahl der zusätzlichen Mammakarzinomdiagnosen um 6 bzw. 12 Fälle erhöht ist. Die Wahrscheinlichkeit einer Karzinomdiagnose stieg mit der Dauer der Behandlung und normalisierte sich innerhalb von 5 Jahren nach Absetzen der Estrogen-/Hormonersatztherapie. Entsprechend dieser Studienzusammenfassung waren Mammakarzinome, die bei Frauen unter Estrogen-/Hormonersatztherapie gefunden wurden, häufiger auf die Brust begrenzt, als wenn sie bei Nichtanwenderinnen dieser Behandlung diagnostiziert wurden.
Weitere epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens das Risiko für Mammakarzinome im Vergleich zur Estrogen-Monotherapie erhöht wird.
Bei allen Frauen werden jährliche Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust empfohlen. Abhängig vom Patientenalter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.

Endometriumkrebs
Das Endometrium-Krebsrisiko bei Frauen, die Estrogene allein anwenden, ist ungefähr 2 bis 12-fach grösser als bei Nichtanwenderinnen und scheint von der Dauer der Anwendung und von der Estrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko bei einer Anwendung von weniger als 1 Jahr. Das grösste Risiko (15 bis 24-fach erhöht) scheint in Zusammenhang mit einer längerdauernden Anwendung über 5 bis 10 Jahre zu stehen. Es zeigte sich, dass das erhöhte Risiko mindestens noch während 8-15 Jahren nach Absetzen der Behandlung anhält.
Es gibt keinen Hinweis, dass natürliche Estrogene ein anderes Endometrium-Risikoprofil besitzen als synthetisch hergestellte. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe für ein Endometriumkrebs gilt, herabgesetzt werden kann.
In einem Behandlungsarm der WHI-Studie wurde nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,2 Jahren mit einer Estrogen/Gestagen-Therapie, im Vergleich zu Placebo, kein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs gesehen.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine Estrogen/Gestagen-Kombinationsbehandlung anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden, einschliesslich einer Probeentnahme des Endometriumgewebes, sollten verwendet werden um eine Bösartigkeit bei undiagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden Fällen von abnormalen Blutungen festzustellen.
Trotzdem können mögliche Risiken mit der Zugabe eines Gestagens im Gegensatz zur alleinigen Estrogen-Therapie vorhanden sein. Dies können unerwünschte Wirkungen auf den Lipoprotein-Metabolismus, (v.a. Erniedrigung des HDL- und eine Erhöhung des LDL-Spiegels), ein erhöhtes Brustkrebsrisiko und eine Beeinträchtigung der Glukose-Toleranz sein.
Eine Endometriose kann sich durch eine Hormonersatztherapie verschlechtern.
Patientinnen mit Endometriose, Diabetus mellitus mit manifesten Gefässschäden sowie solche mit depressiven Episoden in der Anamnese sollten sorgfältig überwacht werden. Sollten erneut schwere Depressionen auftreten, soll das Präparat abgesetzt werden.

Ovarialkarzinom
In mehreren Fallkontroll- und Kohortenstudien wurde der Zusammenhang zwischen einer Estrogenersatztherapie (ERT) und Ovarialkarzinom evaluiert. Zwei grosse Kohortenstudien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist, insbesondere bei Behandlungsdauern von 10 und mehr Jahren. Bei einer dieser Studien lag der Basiswert für unbehandelte postmenopausale Frauen bei 4,4 Fällen pro 10'000 Frauenjahren im Vergleich zu 6,5 Fällen pro 10'000 Frauenjahren für Frauen unter ERT. Andere epidemiologische Studien zeigten keine signifikante Beziehung zwischen ERT und Ovarialkarzinom. Die vorhandenen Daten sind unzureichend um zu klären, ob unter einer Estrogen/Gestagen-Kombinationstherapie das Risiko für Ovarialkarzinom erhöht ist.

Sonstiges
Wie alle anderen Estrogene kann auch Premella ST eine gewisse Flüssigkeitsretention bewirken. Patientinnen, die Premella ST einnehmen und an einer Erkrankungen leiden, die hierduch beeinflusst werden könnte (z.B. Herz- oder Nierenfunktionsstörungen) bedürfen daher einer sorgfältigen ärztlichen Überwachung. Ausserdem kann eine Estrogen-Substitutionstherapie eine Verschlechterung von Epilepsie, Asthma, Porphyrie, Migräne und Hypertonie bewirken.
Gelegentlich während einer Estrogen-Substitutionstherapie auftretende Blutdruckerhöhungen wurden auf idiosynkratische Reaktionen gegenüber Estrogenen zurückgeführt. Häufiger blieb der Blutdruck konstant oder sank. Unter Therapie mit Estrogenen sollte der Blutdruck in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
Da der metabolische Abbau von Estrogenen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt sein kann, sollten sie bei diesen Patientinnen vorsichtig dosiert werden. Bei Patientinnen mit einer Vorgeschichte von cholestatischem Ikterus in Zusammenhang mit einer Estrogenbehandlung oder Schwangerschaft sollte Vorsicht angewendet werden und im Falle eines Rückfalles sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Bei Patientinnen unter Estrogentherapie mit vorbestehender Hypertriglyceridämie sollte Vorsicht geboten werden, da seltene Fälle von stark ansteigenden Plasmatrigylceriden zu einer Pankreatitis führen kann. Deshalb sollten Patienten mit vorbestehender Hypertriglyceridämie während einer Estrogenersatzbehandlung eng überwacht werden.
Bei Frauen, die postmenopausal eine Hormonersatztherapie erhalten, wurde über ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen, welche einen operativen Eingriff erforderlich machten, berichtet.
Bei Patientinnen mit metabolischen, von einer Hyperkalzämie begleiteten Knochenkrankheiten, sollte die Anwendung von Premella ST sorgfältig überwacht werden.
Bei Frauen mit schwerer Hypokalzämie sollten Estrogene mit Vorsicht angewendet werden.
Vereinzelt wurden während der Hormon-Substitutionstherapie auch eine Verschlechterung der Glucosetoleranz sowie verminderte endogene Insulinspiegel beobachtet. Daher sollten Diabetikerinnen während der Einnahme von Premella ST sorgfältig überwacht und eine allfällige Neueinstellung der Dosierung von Antidiabetika geprüft werden (siehe: «Interaktionen»).
Bei Patientinnen, die eine Schilddrüsenhormonersatztherapie benötigen, muss eventuell eine Dosiserhöhung vorgenommen werden um den Serumspiegel der freien Schilddrüsenhormone aufrechtzuerhalten.
Premella ST ist kein Kontrazeptivum.

Gründe zum sofortigen Absetzen der Therapie
Auftreten erster Anzeichen thromboembolischer Erkrankungen, wie erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufiges Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen; plötzliches Auftreten von Seh- und Hörstörungen, Protopsis, Diplopie; Papillenödem oder retinale Gefässverletzungen (es wurde bei Frauen, die Estrogene erhielten über Thrombosen der Retinagefässe berichtet).
Auftreten tiefer Venenthrombosen, zerebrovaskulärer Störungen, Lungenembolie, retinaler Thrombose; bedeutender Blutdruckanstieg; Zunahme epileptischer Anfälle, Hepatitis, Pruritus am ganzen Körper, erkennbares Wachstum von Myomen, Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors, Auftreten schwerer Depressionen, Schwangerschaft.
Sollte eine Hyperkalzämie auftreten, ist die Therapie abzusetzen, bis eine tumorbedingte Hyperkalzämie ausgeschlossen ist.
Premella ST sollte mindestens 4-6 Wochen vor einer geplanten Operation mit erhöhtem Thromboembolie-Risiko oder einer langdauernden Immobilisation abgesetzt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie X. Für Estrogene und Gestagene gibt es Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen und Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen.
Estrogene und Gestagene werden in die Muttermilch sezerniert. Die Wirkung von Premella ST auf den gestillten Säugling wurde nicht untersucht, doch ist von anderen Estrogenen/Gestagenen bekannt, dass sie beim Säugling unerwünschte Wirkungen verursachen können.
Aus diesen Gründen und wegen des Fehlens einer Indikation ist Premella ST während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Falls die Patientin während der Behandlung mit Premella ST schwanger werden sollte, sollte sie unbedingt ihren Arzt um Rat fragen.
Estrogene und Gestagene sind bei der Prävention oder Therapie eines drohenden oder habituellen Aborts unwirksam.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeitsangaben
Sehr selten: <0,01%.
Selten: Â≥0,01%-<0,1%.
Gelegentlich: Â≥0,1%-<1%.
Häufig: Â≥1%-<10%.
Sehr häufig: Â≥10%.

Urogenitalsystem

Häufig: Durchbruchblutungen und Schmierblutungen, Dysmenorrhoe, Vaginitis.

Gelegentlich: Veränderungen der Monatsblutungen, Veränderung der zervikalen Sekretion und des Ektropiums, vaginale Candidiasis.

Selten: Zunahme von uterinen Leiomyomen.

Sehr selten: Endometriumhyperplasie, Endometriumkrebs.

Mammae

Sehr häufig: Schmerzen (32-38%).

Häufig: Empfindlichkeit, Vergrösserung der Brüste, Sekretion.

Selten: Galaktorrhoe, Brustkrebs, fibrozystische Brustveränderungen.

Gastrointestinaltrakt

Gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl.

Selten: Erbrechen, Pankreatitis, Beschwerden der Gallenblase.

Sehr selten: cholestatischer Ikterus.

Haut

Gelegentlich: Akne, Alopezie, Pruritus.

Selten: Chloasmata/Melasmata, Hirsutismus, Hautausschlag.

Sehr selten: Erythema multiforme, Erythema nodosum.

Augen

Gelegentlich: Intoleranz gegenüber Kontaktlinsen.

Sehr selten: retinale, vaskuläre Thrombose.

Zentralnervensystem

Häufig: depressive Verstimmungen.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Migräne, Schwindel, Gemütsverstimmungen, Unruhe.

Selten: Nervosität, Verschlechterung einer Epilepsie, Schlaganfall.

Sehr selten: Verschlechterung einer Chorea.

Stoffwechsel

Gelegentlich: Ödeme.

Selten: Glukoseintoleranz.

Sehr selten: Verschlechterung einer Porphyrie, Hypokalzämie.

Kardiovaskuläres System

Gelegentlich: Venöse Thromboembolie.

Selten: Lungenembolie, Myokardinfarkt, oberflächliche Thrombophlebitis.

Sehr selten: Blutdruckerhöhung.

Verschiedenes

Häufig: Gewichtszunahme oder -abnahme, Gelenkschmerzen, Beinschmerzen.

Gelegentlich: Veränderungen der Libido.

Selten: anaphylaktisch/anaphylaktoide Reaktionen, einschliesslich Urtikaria und Angioödem, Verschlechterung von Asthma.

Interaktionen

Daten einer Interaktionsstudie mit konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) zeigen, dass die pharmakokinetischen Parameter beider Substanzen nicht beeinflusst werden, wenn beide zusammen verabreicht werden. Es wurden keine anderen klinischen Interaktionsstudien mit konjugierten equinen Estrogenen durchgeführt.

In vitro - und in vivo-Studien haben gezeigt, dass 17 β-Estradiol, eine der Komponenten der konjugierten equinen Estrogene, teilweise durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird. Deshalb können CYP3A4 induzierende Arzneimittel, wie z.B. Barbiturate, Phenytoin, Hydantoin oder Rifampicin über eine Beschleunigung der Metabolisierung die Plasmakonzentrationen von 17 β-Estradiol (und Gestagene) reduzieren, was zu einer Wirkungsverminderung und/oder Veränderungen im Profil der Uterusblutungen führen kann.
Auch bei gleichzeitiger Einnahme gewisser Antibiotika können durch Veränderung der Darmflora die Wirkstoffspiegel erniedrigt werden.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Johanniskraut- und Hormonsubstitutionspräparaten wurde über Hitzewallungen und vaginale Blutungen berichtet. Johanniskrautpräparate induzieren wahrscheinlich hepatische microsomale Enzyme, was theoretisch zu einer verminderten Wirksamkeit der Hormonsubstitutionspräparaten führt.
CYP3A4 Inhibitore können die Plasmakonzentrationen von 17 β-Östradiol erhöhen, was sich durch unerwünschte Wirkungen auswirken kann.
Durch die gleichzeitige Einnahme von Aminoglutethimid und MPA kann die Bioverfügbarkeit von MPA beträchtlich erniedrigt werden.
Orale Estrogene und Gestagene können die Wirkung von Antikoagulantien herabsetzen und bei Diabetikerinnen kann sich der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin ändern (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Die folgenden Gerinnungsparameter können beeinflusst werden: Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Faktoren VII und X, Antithrombin III und Plasminogen.

Überdosierung

Es wurde über keine ernsthaften Krankheitsbilder bei jungen Kindern berichtet, die grosse Mengen an östrogen/gestagen-haltigen Produkten eingenommen hatten. Eine Überdosierung kann Übelkeit, Erbrechen sowie Entzugsblutungen hervorrufen. Es gibt kein spezifisches Antidot und bei allfällig auftretenden Reaktionen, die sich als verstärktes Auftreten vor allem der gastrointestinalen und endokrinen Nebenwirkungen äussern, ist gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Endokrine- und Leberfunktionstests können durch eine Estrogen-Therapie beeinflusst werden.

Haltbarkeit
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
Für Kinderhand unerreichbar aufbewahren.

IKS-Nummern

53343.

Stand der Information

August 2002.
RL88