Infusionskonzentrat Amphotericin B - Lipid-Komplex

Antimykotisches Antibiotikum 

Zusammensetzung

1 ml Infusionskonzentrat enthält:
5,0 mg Amphotericinum B (1,0 mg Amphotericinum B entspricht 1000 I.E.); 3,4 mg L-α-dimyristoylphosphatidylcholinum (= DMPC); 1,5 mg Natrii ammonii L-α-dimyristoylphosphatidylglycerinum (= DMPG); 9,0 mg Natrii chloridum.
Aqua q.s. ad suspension pro 1 ml.
Es gibt Stechampullen mit 100 mg Amphotericin B (Infusionskonzentrat 20 ml).

Eigenschaften/Wirkungen

Wirkungsmechanismus
Amphotericin B-Lipid-Komplex, der wirksame Bestandteil in Abelcet, kann - in Abhängigkeit seiner Konzentration oder seiner Empfindlichkeit auf Pilze - fungistatisch oder fungizid wirken.
Die Wirkung beruht wahrscheinlich auf einer Bindung des Wirkstoffes an Ergosterole der Pilzzellmembran, die zu einer Schädigung der Membran führt. Als Folge davon treten Zellbestandteile aus der Pilzzelle aus, bis schliesslich der Zelltod eintritt.
Obwohl Amphotericin B zu Pilzsterolen eine höhere Affinität zeigt als zu Cholesterol in menschlichen Zellen, kann eine Bindung des Wirkstoffes an Sterole in menschlichen Zellmembranen toxische Wirkungen hervorrufen.

Wirkspektrum in vitro

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Sensibel               MHK (µg/ml)  Methode         
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Candida albicans       0,10-0,78    (Mikrobouillon  
                                    in RPMI)        
Candida tropicalis     0,20-0,78    (Mikrobouillon  
                                    in RPMI)        
Candida parapsilosis   0,39-0,78    (Mikrobouillon  
                                    in RPMI)        
Candida guillermondii  0,16-0,40    (Mikrobouillon  
                                    in RPMI)        
Candida glabrata       0,04-0,39    (Mikrobouillon  
                                    in RPMI)        
Candida krusei         0,08-6,25    (Mikrobouillon  
                                    in RPMI)        
Candida lusitaniae     0,01         (Mikrobouillon  
                                    in RPMI)        
Candida pseudotro-     0,02         (Agarverdünnung)
 picalis                                            
Candida stellatoidea   0,04         (Agarverdünnung)
Cryptococcus           0,03-0,25    (Makrobouillon) 
 neoformans*                                        
Saccharomyces          0,63         (Mikrobouillon  
 cerevisiae                         in RPMI)        
Aspergillus fumigatus  0,02         (Mikrobouillon  
                                    in RPMI)        
Aspergillus nidulans   0,08         (Mikrobouillon  
                                    in RPMI)        
Aspergillus flavus     0,16         (Mikrobouillon  
                                    in RPMI)        
Mucor spp*             0,25         (Makrobouillon) 
Sporothrix schenkii*   1,00         (Makrobouillon) 
Blastomyces            0,25         (Bouillonver-   
 dermatitidis                       dünnung)        
Coccidiodes immitis    0,006-0,25   (Makrobouillon) 
Fusarium spp*          0,5-2,0      (Makrobouillon) 
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Toxikologie
Studien zur akuten Toxizität in Nagetieren zeigen, dass Abelcet 10-20 mal weniger toxisch ist als herkömmliches Amphotericin B. Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen an Hunden über 2-4 Wochen zeigen, dass auf einer mg/kg-Basis Abelcet 8-10 mal weniger nephrotoxisch ist als herkömmliches Amphotericin B. Diese verminderte Nephrotoxizität ist vermutlich eine Folge der geringeren Wirkstoffkonzentration in der Niere.
Seit der Einführung von herkömmlichem Amphotericin B sind keinerlei Berichte über wirkstoffbezogene Kanzerogenität, Mutagenität, Teratogenität oder Beeinträchtigung der Fertilität bekannt geworden. Durch verschiedene Tests wurde gezeigt, dass Abelcet keine mutagene Wirkung besitzt. An der Maus und am Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung festgestellt. Es gibt auch keinen Hinweis, dass Phospholipide, einschliesslich DMPC und DMPG karzinogen, mutagen oder teratogen wirken könnten.
Abelcet wurde angewendet bei Patienten mit lebensbedrohlichen Pilzinfektionen, die nicht auf herkömmliches Amphotericin B (mindestens 1000 mg oder 15 mg/kg) ansprachen oder die bereits durch Amphotericin B nierengeschädigt waren (Serumkreatinin >2,5 mg/dl bei Erwachsenen und >1,5 mg/dl bei Kindern) sowie bei Patienten mit Nierenerkrankungen (Serumkreatinin >3,0 mg/dl).

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien an Tieren haben gezeigt, dass nach der Verabreichung von Abelcet Am­pho­tericin B-Spiegel in der Leber, der Milz und der Lunge am höchsten sind. Das Amphotericin B in Abelcet wird im Gewebe verteilt. Das Verhältnis der Wirkstoffkonzentration im Gewebe zu der im Blut erhöht sich nicht proportional mit einer Dosiserhöhung. Dies deutet darauf hin, dass die Elimination des Wirkstoffes aus dem Gewebe verzögert ist.
Die Pharmakokinetik von Abelcet im Vollblut wurde an Patienten mit mukokutaner Leishmaniose bestimmt. Im Durchschnitt sind die pharmakokinetischen Parameter bei 5,0 mg Abelcet/kgKG/Tag wie folgt:
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): 1,7 µg/ml
AUC (0-24 h): 9,5 h · µg/ml
Clearance: 211,0 ml/kg/h
Verteilungsvolumen: 43 l/kg
Halbwertszeit t½: 173,4 h
Im Urin ausgeschiedene Fraktion (0-24 h): 2,7%
Q0 0,95 (für Amphotericin B)
Die rasche Clearance und das grosse Verteilungsvolumen von Abelcet haben eine relativ geringe AUC zur Folge und stehen im Einklang mit den präklinischen Daten, die zeigen, dass die Gewebekonzentrationen hoch sind.
Die Kinetik von Abelcet ist erst nach Erreichen des Steady States, d.h. nach ca. 1 Monat linear; die AUC erhöht sich vor Erreichen des Steady States unterproportional zur Dosis.
Einzelheiten zur Verteilung im Gewebe und zur Metabolisierung von Abelcet im Menschen sowie zum Mechanismus, der für die verminderte Toxizität verantwortlich zu sein scheint, sind nicht bekannt.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Die Kinetik bei Leber- und Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Behandlung systemischer Candida-Infektionen bei Patienten mit und ohne Neutropenie.

Anwendungsmöglichkeiten
Behandlung schwerer systemischer Pilzinfektionen bei Patienten, die auf herkömmliches Amphotericin B oder andere systemisch wirksame antifungale Mittel nicht angesprochen haben, oder die Nierenfunktionsstörungen oder eine Kontraindikation für herkömmliches Amphotericin B haben, oder die eine Amphotericin B-bedingte Nierentoxizität entwickelt haben. Pilzinfektionen, die auf eine Abelcet-Behandlung ansprechen, schliessen systemische Kandidosen, Aspergillose, Kryptokokken-Meningitis und disseminierte Kryptokokkose, Fusariose, Zygomykose, Blastomykose und Kokzidioidomykose ein.

Dosierung/Anwendung

Die Infusionsbehandlung mit Abelcet soll nur bei hospitalisierten Patienten bzw. unter ständiger Überwachung durch einen Spezialisten angewendet werden.

Normaldosierung Erwachsene
Soweit nicht anders verordnet, beträgt die tägliche Dosis 5,0 mg/kg KG als Einzelinfusion. Eine initiale Testdosis von 1,0 mg sollte über 15 Minuten intravenös infundiert werden. Einrichtungen zur Reanimation müssen gebrauchsfertig zur Hand sein, da anaphylaktoide Reaktionen auftreten können.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei Kindern und älteren Patienten: Die Dosierung ist analog der empfohlenen Erwachsenendosierung abhängig vom Körpergewicht.

Dosierung bei Patienten mit schweren Begleiterkrankungen, Nierenschäden (leichte und mittelschwere Niereninsuffizienz) oder Leberinsuffizienz: Die Dosierung entspricht der empfohlenen Erwachsenendosierung.
Die Nierentoxizität von Abelcet ist dosisabhängig. Es gibt keine festen Richtlinien für eine Dosisanpassung, welche auf Labortestresultaten beruht. Dosisanpassungen sollten nur unter Berücksichtigung des individuellen klinischen Zustandes des Patienten vorgenommen werden. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor.
Abelcet kann vor oder nach der Dialyse verabreicht werden.

Art und Dauer der Anwendung

Abelcet ist ein Infusionskonzentrat (Suspension), welches vor der intravenösen Infusion ausschliesslich mit 5%iger Glukose-Lösung (siehe «Sonstige Hinweise») verdünnt werden muss.
Die intravenöse Infusion sollte mit einer Geschwindigkeit von 2,5 mg/kgKG/h erfolgen.

Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung
Das Abelcet-Infusionskonzentrat (Suspension) muss vor der intravenösen Infusion mit 5%iger Glukoselösung wie folgt verdünnt werden:
1. Das Infusionskonzentrat sollte auf Zimmertemperatur (15-25 °C) gebracht werden, dann ist vorsichtig zu schütteln, bis auf dem Boden der Flasche kein gelbes Sediment mehr zu sehen ist.
2. Die benötigte Menge von Abelcet wird aus der notwendigen Anzahl Stechampullen mit einer oder mehreren sterilen Spritzen mit einer 17-19er Nadel entnommen.
3. Die Nadel von jeder mit Abelcet gefüllten Spritze wird weggenommen und durch eine 5 µm-Filternadel ersetzt, die mit jeder Stechampulle mitgeliefert wird.
4. Der Inhalt der Spritze wird durch die Filternadel in soviel 5%iger Glukoselösung gespritzt, dass die Endkonzentration 1-2 mg/ml beträgt. Das Endvolumen der Infusion sollte also ungefähr 500 ml betragen, bei Kindern und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ungefähr 250 ml.
Wenn nach der Verdünnung mit 5%iger Glukoselösung Trübungen und/oder Fremdkörper sichtbar sind, ist die Lösung zu verwerfen.
Mit Abelcet muss immer streng aseptisch gearbeitet werden, da die Suspension kein Konservierungsmittel enthält.
Bei bereits gesteckter i.v.-Kanüle muss diese vor der Infusion von Abelcet mit 5%iger Glukoselösung gespült oder durch eine neue ersetzt werden.
Die Abelcet-Infusionslösung darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden. Die gebrauchsfertige verdünnte Infusionslösung ist 15 h bei 2-8 °C und/oder 6 h bei Raumtemperatur (15-25 °C) stabil.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Abelcet ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf einen der Bestandteile.
Obwohl Abelcet bei Dosen von 5 mg/kgKG/Tag weniger nephrotoxisch ist als herkömmliches Amphotericin B in Dosen von 0,6-1 mg/kgKG/Tag, kann eine die Anwendung beschränkende nierentoxische Wirkung auch unter Abelcet auftreten. Die Nephrotoxizität von Dosen über 5 mg Abelcet/kgKG/Tag ist nicht untersucht worden. Es ist nicht bekannt, ob eine eingeschränkte Nierenfunktion die Verfügbarkeit von Abelcet beeinflusst. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor.
Hepatotoxizität beeinflusst die Abelcet-Behandlung nicht. Serum-Bilirubin, alkalische Phosphatase und Transaminasen fallen unter der Therapie leicht ab oder bleiben stabil. In der Regel sind andere Faktoren als Abelcet für Leberfunktionsstörungen während der Behandlung verantwortlich. Es gibt keine Anhaltspunkte für eine hepatotoxische Wirkung von Abelcet.
Abelcet sollte nicht angewendet werden bei gewöhnlichen oder oberflächlichen oder klinisch inapparenten Pilzinfektionen, welche nur durch positive Haut- oder Bluttests nachweisbar sind.

Vorsichtsmassnahmen
Die Nieren- und Leberfunktion sowie die hämatologischen Parameter sind wöchentlich mindestens einmal zu überprüfen. Bei Patienten, welche gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten, muss die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe auch «Interaktionen»).

Vorsichtsmassnahmen bei Nierendialysepatienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz (vergl. auch unter «Kontraindikationen»): Abelcet kann vor oder nach der Dialyse verabreicht werden. Die Blutspiegel von Kalium und Magnesium sollten regelmässig kontrolliert werden.

Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Reproduktionstoxizitätsstudien mit Abelcet an Ratten und Kaninchen zeigen keine Hinweise auf eine Embryotoxizität, fötale Toxizität oder Teratogenität. Die Sicherheit für die Behandlung von schwangeren und stillenden Frauen mit Abelcet ist nicht untersucht worden. Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren/stillenden Frauen verfügbar.
Abelcet sollte deshalb schwangeren oder stillenden Frauen nur verabreicht werden, wenn der voraussichtliche Nutzen das Risiko für Mutter und Fötus überwiegt.

Unerwünschte Wirkungen

Zur Vorbeugung von infusionsbedingten Nebenwirkungen wie vorübergehend Schüttelfrost, Fieber und/oder Nausea kann eine Vorbehandlung (z.B. mit Paracetamol, Antihistaminika, Antiemetika) erfolgen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche in der Hauptstudie bei systemischer Candida-Infektion beobachtet wurden, und welche als durch Abelcet oder möglicherweise als durch Abelcet bedingt betrachtet wurden sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. In dieser Haupstudie war ein Absetzen der Therapie bei 22% der Patienten nötig. Bei 4% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen, welche als durch Abelcet bedingt betrachtet wurden, abgesetzt und bei 12% der Patienten aufgrund von unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise als durch Abelcet bedingt betrachtet wurden. Bei den restlichen 6% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen, welche als nicht durch Abelcet bedingt betrachtet wurden oder deren Relation zu Abelcet nicht bekannt ist, abgesetzt.
In open-Label klinischen Studien, wurden 556 Patienten, die auf herkömmliches Amphotericin B nicht angesprochen hatten, oder die Nierenfunktionsstörungen oder eine Kontraindikation für herkömmliches Amphotericin B hatten, oder die eine Amphotericin B-bedingte Nierentoxizität entwickelt hatten, mit Abelcet behandelt («Anwendungsmöglichkeiten»). Infektionen waren systemische Kandidosen, Aspergillose, Kryptokokken-Meningitis und disseminierte Kryptokokkose, Fusariose, Zygomykose, Blastomykose und Kokzidioidomykose. Die unerwünschten Wirkungen, welche in diesen Studien («Anwendungsmöglichkeiten») als sicher oder möglicherweise durch Abelcet bedingt betrachtet wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

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              Belegte Indikation:     Anwendungs-   
              systemische             möglichkeiten 
              Candida-Infektionen                   
----------------------------------------------------
Neben-        durch       durch       durch Abelcet 
wirkungen     Abelcet     Abelcet     bedingt oder  
              bedingt     möglicher-  möglicherweise
              betrachtet  weise       betrachtet    
              (% der      betrachtet  (% der        
              Patienten)  (% der      Patienten)    
                          Patienten)                
----------------------------------------------------
Schüttelfrost 4,6          3,9        14            
Tachykardie   4,6          5,9                      
Hypertonie    3,9          2,6         1            
Fieber        2,6          6,5         5            
Asthma        2,0          3,3                      
Hypokaliämie  1,3          9,8         3            
Dispnoe       1,3          7,2         1            
erhöhte       0,7         18,3         4            
 Serumkreati-                                       
 ninwerte                                           
Azotämie      0,7          5,9                      
Hypotonie     0,7          6,5                      
Erbrechen                  2,0         3            
Nausea                     2,0         4            
Kopfweh                                2            
Anaemia                                1            
Nausea mit                             1            
 Erbrechen                                          
----------------------------------------------------

Anaphylaktischer Schock und respiratorische Insuffizienz wurden selten berichtet.
Unerwünschte Wirkungen, über die bei der Behandlung mit herkömmlichem Amphotericin B berichtet wurde, können auch bei der Behandlung mit Abelcet auftreten. Es gibt keine Hinweise auf eine eindeutige hepatische Toxizität von Abelcet.
Im allgemeinen sollte der Arzt die Patienten auf alle, im Zusammenhang mit herkömmlichen Amphotericin B aufgetretenen, unerwünschten Reaktionen überwachen. Bei Kindern wurden keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Erwachsenen.

Interaktionen

Die Abelcet-Infusionslösung darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden. Wechselwirkungen von Abelcet mit anderen Arzneimitteln wurden bisher nicht untersucht.
Patienten, die eine Begleitmedikation benötigen, sollten engmaschig überwacht werden.
Bei herkömmlichem Amphotericin B wurde über Wechselwirkungen mit antineoplastischen Substanzen, Corticosteroiden und Corticotrophin (ACTH), Herzglykosiden und mit spinalen Muskelrelaxantien berichtet.
Bei Hunden wurde, bei gleichzeitiger Anwendung von Zidovudin und Abelcet (1,5 oder 5,0 mg/kgKG/Tag) über 30 Tage, über ausgeprägte Myelotoxizität und Nierentoxizität berichtet. Diese mögliche Interaktion wurde beim Menschen nicht überprüft.
Sollte eine gleichzeitige Behandlung mit Abelcet und Zidovudin notwendig sein, sollten die Nieren- und hämatologischen Funktionen engmaschig überwacht werden.

Amphotericin B ist eine potentiell nephrotoxische Substanz und eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion ist nötig, wenn Patienten gleichzeitig nephrotoxische Substanzen erhalten.
Bei Patienten, die Abelcet gleichzeitig mit hohen Dosen Cyclosporin erhielten, wurde ein Anstieg des Serumkreatinins beobachtet. Es ist nicht bekannt, inwieweit dieser Anstieg durch Cyclosporin allein oder durch die Kombination bedingt ist. Bei der Komedikation mit Cyclosporin sollten die Cyclosporin-Blutspiegel sorgfältig überwacht werden.
Bis weitere Daten zur Verfügung stehen, sollte die Nierenfunktion bei Patienten, welche gleichzeitig Abelcet und Cyclosporin erhalten, engmaschig überwacht werden (siehe auch «Vorsichtsmassnahmen»).
Falls unter Abelcet eine Hypokaliämie auftritt, muss mit einer Erhöhung der Toxizität von Herzglykosiden und Antiarrhythmika gerechnet werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Abelcet und Diuretika kann die Gefahr einer Hypokalinämie und die Nephrotoxizität erhöhen.

Akute pulmonale Toxizität wurde berichtet bei Patienten, die Amphotericin B und Leukozyten Transfusion erhalten haben. Leukozyten Transfusion und Abelcet sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden.

Überdosierung

Über Überdosierungsfälle mit Abelcet wurde bis jetzt nicht berichtet. In einem Fall bekam ein Kind eine einzelne Dosis von 13,1 mg/kg, ohne dass unerwünschte Wirkungen auftraten.
Amphotericin B ist nicht klinisch-relevant hämodialysierbar. Bei einer Überdosierung soll die Therapie abgesetzt und der Status des Patienten (im speziellen die kardiopulmonalen, renalen und hepatischen Funktionen sowie das Blutbild und die Serumelektrolyte) überwacht und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
Vor einer Wiederaufnahme der Therapie muss der Zustand des Patienten stabilisiert sein (insbesondere Korrektur von evtl. Elektrolytstörungen etc.).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht mit Kochsalzlösung verdünnen oder mit anderen Arzneimitteln oder mit Elektrolyten mischen.
Die Kompatibilität von Abelcet mit diesen Substanzen wurde nicht geprüft.

Abelcet darf nur mit 5%iger Glukoselösung verdünnt werden (siehe auch «Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung»).

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die Laborwerte von Blut-Harnstoffstickstoff (BUN) können unter einer Therapie mit Amphotericin B nach oben verschoben werden. Nach Absetzen der Medikation kann der Blut-Harnstoffstickstoff-Wert zu tiefe Resultate angeben.

Haltbarkeit
Aufgedrucktes Verfalldatum beachten. Abelcet Infusionskonzentrat (Suspension) gekühlt bei 2-8 °C und vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.
Die gebrauchsfertige verdünnte Infusionslösung ist 15 h bei 2-8 °C und/oder 6 h bei Raumtemperatur (15-25 °C) stabil.
Es ist ausschliesslich eine frisch zubereitete Infusionslösung zu verwenden und nicht verwendetes Material ist wegzuwerfen.

IKS-Nummern

53363.

Stand der Information

März 1999.
RL88