Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AX11
Wirkungsmechanismus
Topiramat ist als Sulfamat-substituiertes Monosaccharid klassifiziert. Es sind drei pharmakologische Eigenschaften festgestellt worden, die möglicherweise zu seiner antikonvulsiven Wirkung beitragen:
Topiramat vermindert die Erzeugung von Aktionspotentialen quantitativ. Wenn Neurone einer anhaltenden Depolarisierung ausgesetzt werden, vermindert Topiramat die Anzahl Aktionspotentiale. Dies weist auf eine («state dependent») Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle hin.
Topiramat erhöht deutlich die Aktivität von GABA an gewissen GABA-Rezeptoren, beeinflusst aber offenbar nicht die Wirkung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) am NMDA-Rezeptorsubtyp.
Topiramat antagonisiert schwach die aktivierende Wirkung von Glutamat an den Kainat/AMPA-Subtypen der Glutamatrezeptoren.
Topiramat hemmt zudem gewisse Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese pharmakologische Wirkung ist viel schwächer als die von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Hemmer, und gilt nicht als wesentliche Komponente der antiepileptischen Wirkung von Topiramat.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Epilepsie:
Die Ergebnisse aus klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von Topamax Filmtabletten und Kapseln als Monotherapie bei Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern (Alter ≥6 Jahre) und als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern (Alter 2-16 Jahre) in der Behandlung von partiellen Anfällen, primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und bei Lennox-Gastaut-Syndrom bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter.
1. Epilepsie – Zusatztherapie
Kontrollierte Versuche bei Patienten mit partiellen Anfällen
Erwachsene mit partiellen Anfällen
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Erwachsene mit partiellen Anfällen wurde in fünf randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt. Zwei Studien verglichen unterschiedliche Topiramatdosierungen und Placebo, drei Studien verglichen eine Dosierung mit Placebo. Eingeschlossen wurden Patienten mit vorangegangenen partiellen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen.
Zusätzlich zu Topamax bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Bei allen Studien wurden die Patienten während einer 4- bis 12-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die während der Baseline-Phase eine vorher spezifizierte, minimale Anzahl von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung hatten (12 Anfälle bei 12-Wochen-Baseline-Phase, 8 Anfälle bei 8-Wochen und 3 Anfälle bei 4 Wochen) wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder einer festgelegten Dosis Topamax zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.
Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 2 dargestellt.
Pädiatrische Patienten von 2-16 Jahren mit partiellen Anfällen
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren mit partiellen Anfällen wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudie gezeigt. In dieser Studie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen in der Vergangenheit partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung aufgetreten waren.
Zusätzlich zu Topamax bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-Phase mindestens sechs partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten, wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topamax zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.
Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Anfangsdosis von Topamax betrug 25 oder 50 mg/Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 25 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 125, 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase.
Kontrollierte Studien bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen wurde in zwei randomisierten, kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt, in denen eine Topiramat-Dosierung mit Placebo verglichen wurde.
Zusätzlich zu Topamax bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-Phase mindestens drei primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle hatten, wurden randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topamax zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.
Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Zu Anfang erhielten die Patienten 4 Wochen lang 50 mg Topiramat pro Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 50 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 12-wöchige Stabilisierungsphase.
Kontrollierte Studien bei Patienten mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie bei Anfällen in Verbindung mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudie gezeigt. Bei Patienten im Alter ≥2 Jahren wurde eine Topiramat-Dosierung gegen Placebo verglichen.
Zusätzlich zu Topamax bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie mindestens 60 Anfälle pro Monat hatten, wurden in einer 4-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Nach der Baseline-Phase wurden die Patienten randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topamax zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt. Begonnen wurde mit einer Topiramatdosis von 1 mg/kg pro Tag während einer Woche; diese Dosis wurde in der darauffolgenden Woche auf 3 mg/kg pro Tag und schliesslich auf 6 mg/kg pro Tag erhöht. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase. Die Hauptkriterien für die Wirksamkeit waren die prozentuale Verringerung der Zahl der Drop-Anfälle und eine Globalbewertung der Anfallsschwere durch die Eltern.
In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
In der Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom wurde auch eine globale Verbesserung hinsichtlich der Anfallsschwere bewertet.
Tabelle 2: Wirksamkeitsdaten aus den Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsiebehandlung mit Topiramat als Zusatztherapie

Vergleiche mit Placebo: a p= 0,080; b p ≤0,010; c p ≤0,001; d p ≤0,050; e p= 0,065; f p ≤0,005; g p= 0,071.
h % Mittlere Reduktion und % Responder sind für PGTC-Anfälle angegeben.
i % Mittlere Reduktion und % Responder für Sturzanfälle, d.h. tonische oder atonische Anfälle.
j Prozent der Probanden, die minimale, grosse oder sehr grosse Verbesserungen ab Basislinie aufwiesen.
* Für die Protokolle YP, YTC und YTCE wurden Protokoll-spezifische Zieldosierungen (<9,3 mg/kg/Tag) auf der Basis des Probandengewichts zur Annäherung an eine Dosierung von 6 mg/kg pro Tag zugewiesen; diese Dosierungen entsprechen mg/Tag-Dosierungen von 125, 175, 225 und 400 mg/Tag.
Subgruppenanalysen dieser Studien zur antiepileptischen Wirksamkeit von Topamax Filmtabletten ergaben keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht, Rasse, Alter, Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie oder zusätzliche Antiepileptika.
2. Epilepsie – Monotherapie
Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Topamax als Monotherapie zu evaluieren, wurden drei randomisierte, klinische Parallelgruppen-Doppelblindstudien durchgeführt. Die Studien YI und EPMN-104 untersuchten das Ansprechen auf unterschiedliche Dosierungen, wobei ein Dosierungsschema mit niedrigen Dosierungen mit einem mit hohen Dosierungen verglichen wurde. In der Studie EPMN-105 wurde die Topamax Monotherapie mit Carbamazepin oder Valproat bei Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie verglichen.
In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n= 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topamax 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0,005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0,002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤0,002).
In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n= 252) im Alter von 6 bis 85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder 50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54% der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei (p= 0,022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der Anfallsfrequenz (p= 0,008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p= 0,015).
In der Studie EPMN-105 wurden Patienten (n= 613) im Alter von 6 bis 84 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie randomisiert, und erhielten entweder 100 bzw. 200 mg/Tag Topamax oder eine Standard-Antiepileptika-Behandlung (Carbamazepin oder Valproat). Topamax war bezüglich der Anfallsreduktion bei diesen Patienten mindestens so wirksam wie Carbamazepin oder Valproat; die 95% Konfidenzintervalle für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren eng und schlossen Null ein – ein Hinweis darauf, dass kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen vorlag. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich aller Endpunkte zum klinischen Nutzen und zur Wirksamkeit vergleichbar, einschliesslich der Zeit bis zum Ausstieg, dem Anteil der anfallsfreien Probanden und der Zeit bis zum ersten Anfall.
3. Migräne
Die Ergebnisse von 2 randomisierten, Placebo-kontrollierten, klinischen Multicenter-Parallelgruppen-Versuchen (MIGR-001 und MIGR-002) zeigten die Wirksamkeit von Topamax in der prophylaktischen Behandlung von Migränekopfschmerz. Primärer Endpunkt der Wirksamkeit war die Reduktion der Häufigkeit der Migränekopfschmerzen. Als Messgrösse diente die Änderung der Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindbehandlungs-Phase in jeder Topiramat Behandlungsgruppe verglichen mit Placebo der ITT (Intent-to-treat) Population.
In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47,8 mg/Tag, 88,3 mg/Tag und 132,1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topamax 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.
Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,3, 2,1 und 2,2 in den Zieldosisgruppen für Topamax 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 0,8 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topamax 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p <0,001 für beide Vergleiche).
In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46,5 mg/Tag, 85,6 mg/Tag und 150,2 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topamax 50, 100 und 200 mg/Tag.
Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,4, 2,1 und 2,4 in den Zieldosisgruppen von Topamax 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 1,1 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topamax 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p= 0,008 bzw. <0,001).
In beiden Studien waren keine offensichtlichen Unterschiede im Behandlungseffekt innerhalb alters- oder geschlechtsspezifischer Untergruppen festzustellen.
In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (0,8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topamax 100 mg/Tag (1,6 Perioden/Monat) und unter Topamax 200 mg/Tag (1,1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topamax 100 mg/Tag und Topamax 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propranolol 160 mg/Tag verglichen (1,6, 1,1, 1,6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propranolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.
Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87,9 mg/Tag, 124,2 mg/Tag bzw. 129,6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topamax 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 116,3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topamax 200 mg/Tag.