Zytostatikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Etoposidum.

Cytosafe Stechampulle: 5 ml sterile Lösung enthält 100 mg Etoposidum; Macrogolum 300, Acidum citricum anhyd., Polysorbatum 80, Ethanolum 1130 mg.

Eigenschaften/Wirkungen

Etoposid ist ein halbsynthetisches Podophyllotoxinderivat mit zytotoxischer und antineoplastischer Wirkung.
Als Wirkmechanismus wird die DNA-schädigende Wirkung unter Inhibition und Veränderung der DNA-Synthese postuliert. Die Wirkung scheint Zellzyklusphasen-spezifisch zu sein:
Zellen werden in der G 2 -Phase blockiert und hauptsächlich in der G 2 - und später S-Phase abgetötet. Im Gegensatz zum Podophyllotoxin hemmt Etoposid den Aufbau der Mikrotubuli nicht. Es wurden 2 verschiedene dosisabhängige Wirkungen beobachtet. Hohe Konzentrationen (>10 µg/ml) verursachen Zell-Lysis in der Mitose. Tiefe Konzentrationen (0,3-10 µg/ml) hemmen die Zellen vor der Prophase. Etoposid-induzierte DNA-Schäden scheinen mit der Zytotoxizität der Substanz zu korrelieren. Etoposid soll indirekt Einzelstrang-DNA-Brüche induzieren.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach intravenöser Applikation wurden grosse interindividuelle Unterschiede in den Peak-Plasma-Konzentrationen und den AUC-Werten festgestellt. Der Plasmaspiegel fällt biphasisch ab mit einer initialen Halbwertszeit von weniger als einer Stunde und einer terminalen Halbwertszeit zwischen 3-11 Stunden.
Mit Dosen von 100 mg/m² Körperoberfläche/Tag während 4-5 Tagen verabreicht kommt es zu keiner Kumulation im Plasma.

Distribution
Die Verteilung von Etoposid im Humangewebe und in den Körperflüssigkeiten wurde nicht vollständig charakterisiert. Nachgewiesen wurde der Wirkstoff in Speichel, Leber, Niere, Milz und Myometrium. Etoposid erreicht das ZNS nur in geringem Masse, im gesunden Gehirn scheinen die Konzentrationen niedriger als in Gehirntumoren. Im Liquor liegen die Werte von Etoposid zwischen nicht feststellbar und maximal 5% der Konzentration im Serum.
In der Pleuraflüssigkeit wurden nur minimale Konzentrationen nachgewiesen. Intravenös verabreicht wird Etoposid schnell verteilt. Die Proteinbindung ist hoch, sie liegt zwischen 94-97%. Etoposid wird in die Muttermilch sezerniert.
Das Steady-state-Verteilungsvolumen scheint in Erwachsenen bei durchschnittlich 20-28% des Körpergewichtes zu liegen.

Metabolismus
In-vitro-Studien zeigen, dass der Oxidation zum ortho-Quinon-Derivat eine wichtige Rolle in der DNA-Wirkung zukommt.
Die nicht-renale Clearance ist mehrheitlich Metabolisierungsreaktionen zuzuschreiben (ungefähr 66%). Metabolismus und Exkretion scheinen nach intravenöser und oraler Administration ähnlich zu verlaufen.

Elimination
Nach intravenöser Applikation wird im allgemeinen ein biphasischer Verlauf der Plasma-Konzentrationskurve beobachtet. Bei Erwachsenen mit normalen hepatischen und renalen Funktionen beträgt die durchschnittliche Halbwertszeit 0,6-2 Stunden in der Initialphase und 3-11 Stunden in der terminalen Phase.
Zirka 44% der Dosis erscheinen innerhalb 72 Stunden unverändert, 15% in Form von Metaboliten im Harn.
Die Elimination der Substanz ist bei Kindern beschleunigt, im Falle einer Niereninsuffizienz verzögert. Die auf theoretischen Grundlagen berechnete «extrarenale Dosisfraktion» (Q 0 ) beträgt 0,25.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion
Bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion ist Vorsicht geboten. In Leber und Niere treten hohe Verteilungsspiegel auf und durch Insuffizienzen kann die Elimination verzögert sein und zu Kumulation des Wirkstoffes führen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kleinzelliges Bronchialkarzinom, akute monozytäre und myelomonozytäre Leukämie, Morbus Hodgkin und Nicht-Hodgkin-Lymphome, akute rezidivierende nichtlymphozytäre Leukämie, nichtseminomatöses Hodenkarzinom.

Dosierung/Anwendung

Ob und wie Etoposide Pharmacia eingesetzt werden soll, ist von Fall zu Fall aufgrund der neuesten Publikationen zu entscheiden.

Übliche Dosierung, Dosisintervall

Erwachsene: Die Dosis soll entsprechend der klinischen und hämatologischen Wirksamkeit und Toleranz festgesetzt werden.
Weitere Behandlungszyklen sollen nur stattfinden, falls sich die hämatologische Funktion des Patienten innerhalb akzeptabler Limiten befindet.
Die übliche intravenöse Dosis bei Erwachsenen liegt zwischen 50-100 mg/m²/Tag während 5 aufeinanderfolgenden Tagen oder am 1., 3. und 5. Tag; anschliessend soll ein behandlungsfreies Intervall von mindestens drei Wochen eingeschaltet werden. Die Gesamtdosis sollte üblicherweise 400 mg/m² nicht überschreiten.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Etoposid wurde an Kindern klinisch nicht ausreichend geprüft.
Eine Dosisanpassung kann bei gleichzeitiger Verwendung anderer Chemotherapeutika nötig sein.

Anwendungsanleitung
Etoposide Pharmacia sollte nicht schnell intravenös und nicht unverdünnt injiziert werden. Das Präparat sollte zur Anwendung bis zu einer Konzentration von maximal 0,4 mg/ml verdünnt werden, um Präzipitationen zu vermeiden. Üblicherweise werden dem Etoposid 250 ml 0,9% Natriumchlorid- oder 5% Glukoselösung zugegeben. Die so zubereitete Lösung wird während mindestens 30-60 Minuten intravenös infundiert. Kontakt mit gepufferten wässrigen Lösungen mit einem pH >8 sollte vermieden werden. Konzentrationen von 0,4 mg/ml Etoposid in 5% Dextrose oder 0,9% Natriumchlorid sind bei Temperaturen von 2-8 °C während 24 Stunden stabil.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Etoposide Pharmacia ist kontraindiziert bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen, Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe, oder starker Myelosuppression (Leukozyten <2000/mm³ oder Thrombozyten <75 000/mm³), welche nicht aufgrund der malignen Erkrankung besteht, akuten Infektionen, Schwangerschaft und Stillzeit.

Vorsichtsmassnahmen
Das Zytostatikum ist nur unter der ständigen Kontrolle eines in der chemotherapeutischen Behandlung von Neoplasien erfahrenen Arztes und nur wenn der potentielle Nutzen die Risiken übersteigt, zu verwenden.
Paravenöse Injektion soll vermieden werden, da die Substanz sehr irritierend wirkt. Bei den ersten Anzeichen paravenöser Reizung soll die Injektion sofort unterbrochen und die verbleibende Dosis in eine andere Vene appliziert werden. Über das Gebiet der Läsion 1%ige Hydrocortisonlösung subcutan injizieren und für 24 Stunden tro­cken abdecken. Übliche Prozeduren bei Vorliegen eines paravenösen Austritts sollen befolgt werden.
Infektionen sollten vor Therapiebeginn unter Kontrolle gebracht werden. Myelosuppression kann das Risiko einer Septikämie erhöhen.
Kombinierte Chemotherapie kann die Myelosuppression verstärken und soll mit Vorsicht angewendet werden. Wenn vor der Behandlung mit Etoposid eine Radio- oder Chemotherapie angewendet wurde, soll ein ausreichendes Intervall zur Knochenmarkregeneration eingeschaltet werden. Die Etoposid-Therapie ist abzubrechen, wenn die Thrombozytenzahl <50 000/mm³ oder die absolute Neutrophilenzahl <500/mm³ beträgt, oder wenn die Leukozytenzahl unter 2000/mm³ abfällt. Nach einer Normalisierung des Blutbildes (Thrombozyten >100 000 mm³, Leucozyten >4000 mm³) kann die Therapie fortgesetzt werden, dies ist normalerweise nach 10 Tagen der Fall.
Etoposid hat einen niedrigen therapeutischen Index, und eine therapeutische Antwort ohne Anzeichen einer Toxizität tritt kaum ein. Bei etwaigen Komplikationen sollten geeignete Massnahmen ergriffen werden können.
Die hämatologische Funktion sollte während und nach der Etoposid-Therapie häufig und sorgfältig überwacht werden. Das gesamte Blutbild (Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl, Hämoglobin) sollte vor Therapiebeginn und in angemessenen Intervallen während der Behandlung (z.B. 2mal wöchentlich) sowie vor jedem nächsten Behandlungszyklus kontrolliert werden.
Der Arzt sollte sich des möglichen Auftretens von anaphylaktischen Reaktionen bewusst sein, die sich in Form von Schüttelfrost, Fieber, Bronchospasmus, Tachykardie, Dyspnoe und Hypotension (siehe Unerwünschte Wirkungen) äussern können. Hypotensive Reaktionen können durch eine Verlängerung der Infusionsdauer reduziert werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind einem erhöhten Risiko gegenüber der Myelotoxizität ausgesetzt. Da in Leber und Niere hohe Konzentrationen des Wirkstoffes erreicht werden, muss bei eingeschränkter Organtätigkeit mit einer Kumulation gerechnet werden.
Schwere Leberfunktionsstörung ist eine Kontraindikation zur Behandlung mit Etoposid. Geringe bis mässige Leberfunktionsstörung erfordert ein sorgfältiges Monitoring vor und nach der Behandlung.
Da ungefähr 30% der Dosis unverändert über die Nieren ausgeschieden werden, kann es notwendig sein, bei Patienten mit beeinträchtigten Nierenfunktionen eine Dosisanpassung vorzunehmen. Es wird empfohlen, die Patienten während und nach der Behandlung entsprechend zu monitorieren.
Die Patienten sollten über ein mögliches Auftreten von Nausea und reversibler Alopezie aufgrund der Behandlung mit Etoposid informiert werden.
Es wurde berichtet, dass während dem ersten Behandlungszyklus Hyperurikämie auftreten kann.
Das Lösungsmittel Polysorbat 80 wurde mit schweren Nebenreaktionen bei Kleinkindern in Verbindung gebracht.
Etoposide enthält Ethanol als Lösungsmittel. Das kann ein Risiko bei Lebererkrankungen, Epilepsie und Alkoholismus sein, ebenso bei schwangeren Frauen und Kindern.
Die therapeutische Sicherheit und Wirksamkeit von Etoposid bei Kindern ist nicht belegt.
Etoposid kann mutagen wirken und Chromosomenschäden hervorrufen. Deswegen sollen Männer während der Behandlung kontrazeptive Massnahmen ergreifen.
Es liegen keine Berichte vor, dass die Fähigkeit Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen unter der Behandlung mit Etoposid eingeschränkt ist.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie D
Es gibt klare Hinweise auf Risiken für den menschlichen Foetus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen.
In Tierstudien wurde festgestellt, dass Etoposid in die Muttermilch sezerniert wird. Während einer Behandlung mit Etoposide Pharmacia sollte daher abgestillt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Hämatologische Toxizität
Der dosislimitierende toxische Faktor ist die Myelosuppression, speziell Leukopenie und Thrombozytopenie. Eine Leukopenie tritt bei 60-90% der Patienten unter Monotherapie zwischen dem 7. und 14. Tag der Behandlung auf, wobei bei 7-17% der Fälle weniger als 1000 Leukozyten pro mm³ gezählt werden. Eine Thrombozytopenie tritt bei 28-40% der Patienten auf, wobei 4-20% davon Werte von unter 50 000/­mm³ aufweisen. Das Auftreten einer Leukämie wurde bei einer Kombinationsbehandlung von Etoposid mit anderen Zytostatika beobachtet. Das Blutbild normalisiert sich meist innerhalb von 3 Wochen. Die unterstützende Therapie der Myelotoxizität kann im Falle von infektiösen Komplikationen eine Antibiotikatherapie sowie Transfusionen von Blutbestandteilen erfordern. Die Myelosuppression ist nicht kumulativ, kann aber stärker ausgeprägt sein bei Patienten, die mit anderen antineoplastischen Medikamenten oder Radiotherapie vorbehandelt worden sind.

Gastrointestinal-Trakt
Nausea und Erbrechen entstehen oft (ca.  1/3  der Patienten) und können symptomatisch behandelt werden. Abdominale Schmerzen, Diarrhöe (1-13%), Anorexie (10-13%) und Stomatitis (1-6%) treten selten auf. Es kann eine leichte bis schwerlaufende Mukositis/Ösophagitis auftreten. Antiemetika helfen, diese Nebenwirkung unter Kontrolle zu halten.

Integument
Alopezie tritt in ungefähr 66% der Patienten auf und ist gewöhnlich reversibel. Der Grad der Alopezie ist dosisabhängig.

Kardiovaskuläre Beschwerden
Nach der Bolus-Gabe kann eine Hypotonie auftreten, die jedoch durch Verlängerung der Infusionszeiten vermieden werden kann. Vereinzelt wurde Etoposid mit Myokardinfarkt und Herzfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. Ältere Patienten scheinen empfindlicher zu reagieren.

Zentralnervensystem
Periphere Neuropathie wurde in 1-2% der Patienten beobachtet. Es scheint, dass das Risiko und/oder der Schweregrad der Neuropathie durch gleichzeitige Verabreichung weiterer potentiell neurotoxischer Zytostatika wie z.B. Vincristin gesteigert wird.

Allergien
Anaphylaktische Reaktionen (Hautausschlag, Bronchospasmus, Dyspnoe, Tachykardie, Fieber) wurden während oder unmittelbar nach der i.v. Verabreichung bei 1-2% der Patienten beobachtet. Als Massnahme wird die Behandlung unterbrochen und Vasopressoren, Adrenergika, Volumenexpander oder Antihistaminika eingesetzt.
Anaphylaxie-ähnliche Reaktionen können bereits bei der ersten Dosis auftreten.

Lokale Effekte
Phlebitis ist nach intravenöser Injektion aufgetreten; hauptsächlich mit konzentrierten Lösungen.

Andere
Etoposid wurde mit Erhöhungen von Bilirubin, AST und ALP im Serum assoziiert. Die Effekte waren transient. Erhöhte Harnstoff-Werte im Serum sind ebenfalls beobachtet worden. Eine Hyperurikämie kann nach der ersten Behandlungsphase mit Etoposid auftreten.
Somnolenz, Müdigkeit, Fieber, Rash, Urticaria, Dysphagie und transiente corticale Blindheit wurden ebenfalls berichtet.

Lebensbedrohliche Reaktionen
Myelosuppression ist die am meisten lebensbedrohliche Reaktion.
Ein Fall von Kardiotoxizität im Zusammenhang mit der Etoposid-Behandlung wurde bekannt.

Interaktionen

Die Kombination mit anderen myelotoxischen Substanzen (z.B. mit Doxorubicin oder Cyclophosphamid) erhöht die medulläre Toxizität von Etoposid.

Überdosierung

Eine Überdosierung äussert sich in einer Verstärkung der toxischen Wirkungen.
Hämatologische und gastrointestinale Reaktionen werden als erste Manifestationen einer Überdosierung angesehen. Ein Antidot ist nicht bekannt. Vereinzelt konnten mit einer Dialyse gute Ergebnisse erzielt werden.
Bei schwerer Knochenmarksaplasie werden unterstützende Massnahmen wie z.B. Bluttransfusionen oder sterile Räume empfohlen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Etoposide Pharmacia darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden. Etoposid kann in Konzentrationen über 0,4 mg/ml ausfallen. Das Präparat soll nicht mit alkalischen Lösungen (pH >8) verdünnt werden.

Schutzmassnahmen und Entsorgung
Nur ausgebildetes Personal sollte mit Etoposid - wie mit allen antineoplastischen Substanzen - umgehen. Die Zubereitung der Etoposid-Injektionen sollte in einem für solche Prozeduren reservierten Laborbereich (vorzugsweise in einem Laminar-flow-System) erfolgen. Eine Schutzbekleidung ist beim Umgang mit konzentriertem Etoposid zu tragen. Schwangeres Personal sollte von dem Umgang mit Etoposid ausgeschlossen werden. Bei einem akzidentellen Kontakt der Lösung mit Haut oder Schleimhaut, sollte eine gründliche Spülung der betroffenen Stellen mit Wasser und Seife vorgenommen werden. Weite Hohlnadeln werden empfohlen, um den Druck und eine mögliche Bildung von Ärosolen minimal zu halten.
Alle Materialien, die mit dem Präparat in direkten Kontakt kamen, sollen doppelt verpackt und bei 1100 °C verbrannt werden.

Haltbarkeit
Das Medikament soll nicht länger als bis zu dem auf dem Behälter bezeichneten Datum verwendet werden. Unter 25 °C aufbewahren. Nicht einfrieren. Vor Licht und Hitze schützen. Angebrochene Stechampullen nicht wiederverwenden, sondern angemessen entsorgen. Die Infusionslösung in der Konzentration 0,4 mg/ml in 5% Glukose oder 0,9% NaCl ist 24 Stunden bei 2-8 °C haltbar.

IKS-Nummern

53639.

Stand der Information

Oktober 2000.
RL88