Antikoagulans 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Desirudin (rekombinantes Desulphatohirudin).
Lyophilisiertes Pulver, das vor der subkutanen Injektion in 0,5 ml 3-%iger Mannitollösung, die zusammen mit dem Produkt geliefert wird, aufzulösen ist.

1 Vial enthält: 15 mg steriles, lyophilisiertes Desirudin (rekombinantes Desulphatohirudin mit etwa 18 000 Antithrombin-Einheiten pro mg gemäss WHO Second International Standard für Alpha-Thrombin).

Hilfsstoffe: Magnesiumchlorid, Natriumhydroxid.

1 Lösungsmittelampulle enthält: 0,5 ml einer 3-%igen Mannitollösung in Wasser zur Injektion.

Eigenschaften/Wirkungen

Desirudin ist ein Polypeptid, das aus 65 Aminosäuren besteht und drei Disulphidbrücken aufweist.

Wirkungsmechanismus
Desirudin bindet sehr stark und selektiv sowohl das frei zirkulierende als auch das in Blutgerinnseln gebundene Thrombin und bildet so einen enzymatisch inaktiven Komplex. Die für die Thromboseprophylaxe benötigten Plasmakonzentrationen haben keine Wirkung auf andere Enzyme des Gerinnungssystems, z.B. die Faktoren IXa, Xa, Kallikrein, Plasmin, tPA oder aktiviertes Protein C. Ausserdem hat es keinen Einfluss auf Serinproteasen wie die Verdauungsenzyme Trypsin und Chymotrypsin oder auf den klassischen und alternativen Weg der Komplementaktivierung.

Antikoagulatorische Wirkung
Die gerinnungshemmenden Eigenschaften von Desirudin zeigen sich in seiner Fähigkeit, die Gerinnungszeit des Plasmas beim Menschen oder der Ratte zu verlängern, unabhängig davon, ob die Gerinnung direkt (Thrombinzeit) oder über das Intrinsic System (aktivierte PTT) oder das Extrinsic-System (Prothrombinzeit) ausgelöst wird. Desirudin hat keine verstärkende Wirkung auf die Fibrinolyse.

Pharmakokinetik

Absorption
Die mittlere Resorptionszeit von subkutan verabreichtem Desirudin beträgt bei Dosierungen von 0,1, 0,3 und 0,5 mg/kg 4,1, 4,5 und 5,4 Stunden (im Mittel 4,6 Stunden). Rückrechnungen aus der Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) ergaben, dass das Medikament vollständig resorbiert wird.
Nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis von 0,1-0,75 mg/kg erhöht sich die Desirudin-Plasmakonzentration rasch und erreicht nach 1-3 Stunden ihren Maximalwert (Cmax). AUC und Cmax sind proportional zur Dosis.
Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer s.c. Verabreichung von 0,3 oder 0,5 mg/kg war komplett.

Distribution
Desirudin wird im Extrazellulärraum verteilt und hat im Steady-State ein von der Dosis unabhängiges Verteilungsvolumen von 0,25 l/kg.

Metabolismus und Elimination
Desirudin verschwindet rasch aus dem Plasma. Innerhalb von 2 Stunden nach einer intravenösen Bolusinjektion werden etwa 90% der Dosis eliminiert. Daran schliesst sich eine langsamere terminale Eliminiationsphase an. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 2-3 Stunden und ist von der Dosis unabhängig. Die mittlere Verweildauer beträgt nach intravenöser Verabreichung 1,7-2 Stunden und nach subkutaner Verabreichung 6-7 Stunden.
Von der verabreichten Dosis werden 40-50% als unverändertes Desirudin mit dem Harn ausgeschieden. Ein geringer Anteil der im Harn gefundenen Substanz (<7%) entfällt auf Metaboliten, denen 1 oder 2 C-terminale Aminosäuren fehlen. In vitro und in vivo erhobene Befunde am Tier ergaben, dass Desirudin zum grössten Teil renal ausgeschieden und metabolisiert wird. Die Leber scheint für die Ausscheidung von Desirudin oder dem Desirudin-Thrombin-Komplex keine wesentliche Rolle zu spielen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikation
Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen nach orthopädischen Operationen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und ältere Patienten
Die empfohlene Dosierung beträgt zweimal täglich 15 mg s.c. Die erste Injektion sollte innerhalb von 30 Minuten vor dem operativen Eingriff, im Fall einer Regionalanästhesie jedoch erst nach deren Einleitung erfolgen.
Postoperativ, sollte Revasc zweimal täglich während 9-12 Tagen verabreicht werden. Derzeit gibt es keine Untersuchungen, bei welchen Desirudin länger als 12 Tage verabreicht wurde.
Die Verabreichung erfolgt durch subkutane Injektion, vorzugsweise am Bauch. Für die Injektionen sollten abwechselnd mindestens vier verschiedene Stellen benützt werden.

Kinder
Über die Anwendung von Revasc bei Kindern liegen keine klinische Erfahrungen vor.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Revasc ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Clcr <30 ml/Min.) was einem Serum-Kreatinin >2,5 mg/dl oder 221 µmol/l entspricht. Bei Patienten mit mittlerer Niereninsuffizienz (Clcr zwischen 31 und 60 ml/Min.) sollten die aPTT-Werte überwacht werden (s. «Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Revasc ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz. Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberinsuffizienz, sollten die aPTT-Werte überwacht werden (s. «Vorsichtsmassnahmen»).

Anwendungsvorschriften
Zur Herstellung der wässrigen Injektionslösung ist die Menge von 0,5 ml Mannitollösung aus der beigefügten Ampulle unter aseptischen Bedingungen der Trockensubstanz im Vial hinzuzufügen. Unter leichtem Schütteln löst sich die Substanz rasch auf.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen natürliche oder rekombinante Hirudine; manifeste Blutung; Schwangerschaft, Stillzeit.
Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Vorsichtsmassnahmen
Wegen des Risikos lokaler Hämatome sollte Revasc nicht intramuskulär verabreicht werden. Auch andere Arzneimittel sollten während der Behandlung mit Revasc nicht intramuskulär gegeben werden.
Wie andere Antikoagulanzien sollte auch Revasc bei erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht angewandt werden.
Über die wiederholte Anwendung (subkutan) von Revasc nach längerem therapiefreiem Interval (6 Monate oder mehr) liegt keine ausreichende Erfahrung vor um, wenn auch vermutlich sehr seltenen, Anaphylaxien vorzubeugen.
Die gleichzeitige Anwendung von Revasc und Dextran wird nicht empfohlen (s. «Interaktionen»).
Solange keine genaueren Informationen vorliegen, sind Patienten mit bekannter oder vermuteter Leberfunktionsstörung und Blutgerinnungsstörung sorgfältig auf Anzeichen einer offenen oder okkulten Blutung zu überwachen. Auch bei einer stärker eingeschränkten Nierenfunktion ist Vorsicht angezeigt, da Desirudin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird.
Deshalb empfiehlt sich bei Patienten mit Leber- und/oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen sowie bei einer Kombination mit Thrombolytika die Kontrolle der aktivierten PTT.
In diesen Fällen sollte die aPTT nicht über 85 Sekunden resp. 2mal der oberen Grenze der normalen aPTT liegen. Falls notwendig, muss die Therapie mit Revasc unterbrochen werden, bis die aPTT wieder in den therapeutischen Bereich fällt. Sodann kann die Behandlung mit Revasc bei reduzierter Dosierung fortgesetzt werden.
Bei Patienten, die Antikoagulanzien, Plättchenaggregationshemmer oder Thrombolytika erhalten, sollte Revasc vorsichtig angewandt werden. Es wird empfohlen, die Patienten auf Blutungen zu überwachen (s. «Inter­aktionen»).

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Im Tierversuch wurden in einem Dosierungsbereich, der dem beim Menschen angewandten vergleichbar war oder darüber lag, Spina bifida (Kaninchen) und Omphalozele (Ratte) beobachtet. Da keine klinischen Erfahrungen vorliegen, die für die Anwendung von Revasc bei Schwangeren sprechen, ist das Medikament während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Es ist nicht bekannt, ob Revasc in die Muttermilch übertritt. Ist eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich, sollte abgestillt werden oder eine Umstellung auf eine für das Kind risikoärmere Therapiemöglichkeit erfolgen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Art des Eingriffs einer Hüftoperation und der Wirkungsmechanismus der beiden geprüften Medikamente (Revasc oder unfraktioniertes Heparin) liefern eine Erklärung für die meisten der unerwünschten Ereignisse, die in kontrollierten klinischen Studien zu beobachten waren, in denen zweimal täglich 15 mg Revasc oder unfraktioniertes Heparin in üblicher Dosierung subkutan gegeben wurde. Alle unerwünschten Ereignisse, die mit der Prüfmedikation möglicherweise in Zusammenhang standen und mit einer Inzidenz von über 1% auftraten, werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

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                               Revasc      Heparin  
                               (n = 519)   (n = 501)
                               %           %        
----------------------------------------------------
Blutungsepisoden               12,9        10,0     
Knoten an der Injektions-                           
 stelle                         6,0         6,4     
Wundsektretion                  5,8         4,6     
Bluterguss                      4,8         4,8     
Blutarmut                       3,1         2,2     
Fieber                          2,9         2,0     
Übelkeit                        2,3         1,0     
Niedriger Blutdruck             1,7         0,8     
Tiefe Venenthrombose            1,5         6,4     
Verzögerte Wundheilung          1,0         0,0     
Nasenbluten                     1,0         0,0     
Kapillarblutung                 0,6         1,4     
----------------------------------------------------

Interaktionen

Antikoagulanzien, Plättchenaggregationshemmer und Thrombolytika
Die gleichzeitige Anwendung von Revasc und unfraktionierten oder niedermolekularen Heparinen oder Dextranen ist nicht zu empfehlen. Revasc und unfraktionierte Heparine haben additive Effekte auf die Verlängerung der aktivierten PTT. Wird Revasc zusammen mit Alteplase (rekombinanter Gewebe-Plasminogen-Aktivator), Urokinase oder Streptokinase angewandt, empfiehlt sich die Kontrolle der aktivierten PTT. Ab der 6. Stunde nach Verabreichung des Thrombolytikums sollte die aPTT-Ratio (bezogen auf den mittleren Normalwert) nicht über 2,0 betragen. Revasc verlängert die Prothrombinzeit. Wird Revasc zusammen mit oralen Antikoagulantien angewendet, sollte die Blutentnahme für die Bestimmung der Prothrombinzeit 12 Stunden nach der letzten Verabreichung von Revasc (unmittelbar vor der nächsten Injektion) erfolgen um einen verwendbaren Wert zu erhalten.

Andere Arzneimittelinteraktionen
Aufgrund von möglichen Interaktionen auf die Gerinnung ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Revasc mit Inhibitoren der Plättchenaggregation, nicht-steroidaler Entzündungshemmer (NSAIDs), Präparate mit Azetylsalizylsäure, Vorsicht geboten.
Sofern aus klinischer Sicht vertretbar, sollten die oben erwähnten gerinnungshemmenden Substanzen rechtzeitig präoperativ abgesetzt werden. Postoperativ können kurz wirkende nichtsteroidale Antirheumatika mit Desirudin zusammen eingesetzt werden; es ist jedoch Vorsicht angezeigt.

Überdosierung

Es steht kein spezifisches Antidot gegen Desirudin zur Verfügung. Eine versehentliche Überdosierung von Revasc kann zu Blutungskomplikationen führen. In einem solchen Fall muss Revasc vorübergehend abgesetzt werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilität
Revasc sollte nicht zusammen mit anderen Substanzen oder Lösungsmitteln gemischt oder injiziert werden.

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Rekonstituierte Lösung: Die frisch hergestellte Lösung ist möglichst bald, spätestens aber 24 Stunden nach Herstellung (im Kühlschrank [2-8 °C] aufbewahren), zu verwenden.

Spezielle Aufbewahrungsvorschriften
Unter 25 °C lagern und vor Licht schützen.

IKS-Nummern

53669.

Stand der Information

Dezember 1996.
RL88