Pharmakokinetik

Erwachsene

Absorption
Stavudin wird nach oraler Gabe rasch absorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 86%. Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden innerhalb von Â≤1 Stunde nach Verabreichung von Zerit erreicht. Die Cmax-Werte sind linear dosisabhängig.
Eine Untersuchung bei asymptomatischen HIV-infizierten Patienten zeigte, dass die systemische Verfügbarkeit - unabhängig davon, ob Stavudin nüchtern oder nach einer standardisierten Mahlzeit mit hohem Fettgehalt verabreicht wurde - vergleichbar ist.

Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen nach einer Einmaldosis beträgt 66 Liter (21-81 l). Stavudin durchdringt die Blut-Liquorschranke und geht in die Cerebrospinalflüssigkeit über, allerdings in geringen Mengen. Stavudin wird nicht an Plasmaeiweisse gebunden und verteilt sich gleichmässig zwischen Erythrozyten und Blutplasma. Nach Mehrfachdosierung alle 6, 8 oder 12 Stunden wurde keine signifikante Akkumulation von Stavudin beobachtet.

Metabolismus
Der Metabolismus von Stavudin wurde beim Menschen bisher nicht abgeklärt. Nach Inkubation von radioaktiv markiertem Stavudin mit Schnitten von Humanleber fanden sich 87% der Radioaktivität in der unveränderten Muttersubstanz, 2% wurden zu Thymin metabolisiert und 7% wurden in nicht näher identifizierten polaren Verbindungen festgestellt. Bei Affen wurde ca. 48% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 0,1% in den Faeces gefunden. 92% der Gesamtradioaktivität im Urin (entsprechen ca. 44% der verabreichten Dosis) fanden sich in der nicht metabolisierten Muttersubstanz. Die restliche Radioaktivität konnte dem Thymin, der Beta-Aminobuttersäure und einem weiteren nicht identifizierten Metaboliten zugeordnet werden. Der Rest der Dosis wurde wahrscheinlich über den Pyrimidin-Abbauweg und über Nebenstoffwechselwege metabolisiert.

Elimination
Die mittlere terminale Eliminations-Halbwertszeit beträgt etwa 1,5 Stunden nach Gabe einer oralen Einmaldosis und ist dosisunabhängig. In vitro weist Stavudintriphosphat eine intrazelluläre Halbwertszeit von 3,5 Stunden in CEM T-Zellen und peripheren Blutmonozyten auf, was eine 2× tägliche Verabreichung von Zerit unterstützt.
Die renale Elimination beträgt ca. 40% der Gesamtkörperclearance. Die durchschnittliche renale Clearance beträgt etwa das Doppelte der durchschnittlichen endogenen Kreatinin-Clearance, was auf zusätzliche aktive tubuläre Sekretion schliessen lässt. Die restlichen 60% werden wahrscheinlich über endogene Wege ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Kinder: Die Pharmakokinetik von Stavudin wurde bei 25 HIV-infizierten Kindern (im Alter zwischen 5 Wochen und 15 Jahren und mit einem Körpergewicht zwischen 2-43 kg) nach i.v. und oraler Applikation von 0,125 mg, 0,5 mg, 1 mg, und 2 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis und nach 2-mal täglicher Applikation untersucht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit betrug 76,9 ± 31,7%. Cmax- und AUC-Werte stiegen linear zur verabreichten Einzel- bzw. Mehrfachdosis. Nach einer i.v.-Infusion lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 18,5 ± 9,17 l/m². Die Stavudin-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit erreichte nach einer 12-wöchigen, oralen Behandlung mit einer Dosis von 0,125-1 mg/kg Körpergewicht Werte zwischen 16-125% (Mittelwert: 59% ± 35%) im Vergleich zu den gleichzeitig gemessenen Plasmaspiegeln (2-3 Stunden nach Applikation).
Die terminale Eliminations-Halbwertszeit nach oraler oder i.v. Gabe von Zerit betrug ca. 1 Stunde. Die durchschnittliche totale Körperclearance betrug nach i.v.-Infusion 247 ± 94 ml/Min/m²; die mittlere Clearance nach oraler Applikation war 333 ± 87 ml/Min/m². Nach oraler Applikation wurden 34,5% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Stavudin-Clearance steht in Beziehung mit der Körperoberfläche und dem Körpergewicht.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Stavudinclearance nimmt entsprechend der Kreatinin-Clearance ab. Es wird empfohlen, die Dosis von Zerit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eingeschränkte Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Stavudin war bei Patienten mit normaler oder eingeschränkter Leberfunktion ähnlich.