Pharmakokinetik

Absorption
Itraconazol wird nach Gabe der Sporanox Lösung zum Einnehmen rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 2.5 Stunden nach Nüchtern-Einnahme erreicht. Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nicht linear.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Itraconazol aus Sporanox Lösung zum Einnehmen beträgt ungefähr 55% bei Einnahme unmittelbar nach einer vollständigen Mahlzeit und ist bei Nüchterneinnahme um 30% erhöht.
Bei Mehrfachgabe kommt es zur Akkumulation im Plasma. Steady State Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer Cmax (maximale Plasma-Konzentration) von 2 µg/ml nach oraler Gabe von 200 mg einmal täglich.
Sporanox Kapseln und Sporanox Lösung zum Einnehmen sind nicht bioäquivalent.
Die Exposition gegenüber Itraconazol ist nach Gabe der oralen Lösung höher als nach Gabe derselben Dosis in Form der Kapseln.
Distribution
Im Plasma liegt Itraconazol zu 99,8% an Proteine (vor allem Albumin) gebunden vor. Der Hauptmetabolit Hydroxy-Itraconazol liegt ebenfalls zu 99.6% proteingebunden vor.
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Itraconazol beträgt >700 l, was auf seine ausgedehnte Distribution in die Gewebe hinweist. Itraconazol besitzt auch eine ausgeprägte Affinität zu Lipiden.
Die Konzentrationen in Lunge, Niere, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskel waren zwei- bis dreimal, jene in verhornten Geweben (insbesondere der Haut) bis zu viermal höher als im Plasma. Die Konzentration im Liquor ist deutlich niedriger als im Plasma. Itraconazol tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über.
Metabolismus
Itraconazol unterliegt einer intensiven Verstoffwechselung in der Leber, die zu zahlreichen Metaboliten führt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 als wichtigstes Enzym am Stoffwechsel von Itraconazol beteiligt ist.
Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen antimykotische Aktivität in vitro mit jener von Itraconazol vergleichbar ist. Die Plasmaspiegel des Hydroxy-Metaboliten sind ungefähr doppelt so hoch wie jene von Itraconazol.
Elimination
Itraconazol wird innerhalb einer Woche in Form unwirksamer Metaboliten zu ungefähr 35% im Urin und annähernd 54% im Stuhl ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Itraconazol und seinem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol beträgt weniger als 1% einer intravenösen Dosis. 3–18% unveränderte Muttersubstanz wurden mit den Faezes ausgeschieden.
Die totale Clearance beträgt nach i.v. Verabreichung 278 ml/min. Die Clearance von Itraconazol nimmt bei höherer Dosierung ab, weil seine Metabolisierung in der Leber durch Sättigung begrenzt ist.
Die terminale Halbwertzeit von Itraconazol beträgt nach einer Einzeldosis ca. 16-28 Stunden und nimmt bei wiederholter Gabe auf 34–42 Stunden zu.
Nach Beendigung der Behandlung sinkt der Itraconazol-Plasmaspiegel innerhalb von 7-14 Tagen auf ein Niveau nahe der Nachweisgrenze, abhängig von der Dosis und der Behandlungsdauer.
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin
Die Bioverfügbarkeit des in Sporanox Lösung zum Einnehmen enthaltenden Hilfsstoffes Hydroxypropyl-β-cyclodextrin nach oraler Gabe beträgt nur 0.5%, und auch bei täglicher Applikation kommt es nicht zu einer Akkumulation. Daher muss – auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion – nicht mit einer Toxizität dieses Hilfsstoffes gerechnet werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Mit Sporanox Lösung zum Einnehmen wurden keine Studien bei Leberinsuffizienz durchgeführt. Insbesondere liegen keine Daten nach Mehrfachgabe von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose bzw. über eine Langzeitanwendung in einer solcher Population vor.
Eine orale Einzelgabe (100 mg Kapsel) wurde an 12 Patienten mit Leberzirrhose und an 6 gesunde Probanden verabreicht. Die durchschnittliche Cmax von Itraconazol war bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant (um 47%) vermindert. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit war bei den Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu den gesunden Personen verlängert (37 Stunden versus 16 Stunden). Insgesamt war die Itraconazol-Exposition (AUC) zwischen den Patienten mit Leberzirrhose und den gesunden Personen vergleichbar.
Nierenfunktionsstörungen
Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar.
Nach einer intravenösen Einzeldosis waren die terminalen Halbwertszeiten bei Patienten mit milder (CrCl 50-79 ml/min), mittlerer (CrCl 20-49 ml/min) und schwerer (CrCl <20 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion mit 48 Stunden ähnlich zu den Werten gesunder Patienten (mittlerer Bereich von 42-49 Stunden). Die gesamte Itraconazol-Exposition (AUC) war bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion um 30% bzw. 40% vermindert gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Bezüglich einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine Daten verfügbar. Itraconazol ist nicht dialysierbar.
In einer Studie an insgesamt n=19 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zeigten weder eine Hämodialyse noch eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse einen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUC von Itraconazol. Insgesamt zeigt die Pharmakokinetik von Itraconazol bei diesen Patienten eine grosse interindividuelle Variabilität.
Kinder und Jugendliche
In einer pharmakokinetischen Studie an n=33 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 16 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Itraconazol nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis von 2.5 mg/kg untersucht. Es wurde keine Altersabhängigkeit der AUC oder der Gesamtkörper-Clearance von Itraconazol beobachtet, jedoch ein schwacher Zusammenhang zwischen Alter und Verteilungsvolumen, Cmax sowie terminaler Eliminationsrate. Die scheinbare Clearance und das scheinbare Verteilungsvolumen schienen mit dem Körpergewicht in Beziehung zu stehen.
Zur oralen Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor.