Estradiol in einem therapeutischen System (Matrixpflaster) zur transdermalen Östrogen-Substitution 

Zusammensetzung

Wirkstoff

Fem7 25: 0,75 mg Estradiol hemihydrat (entspr. 0,726 mg Estradiol) pro Pflaster.

Fem7 50: 1,5 mg Estradiol hemihydrat (entspr. 1,452 mg Estradiol) pro Pflaster.

Fem7 75: 2,25 mg Estradiol hemihydrat (entspr. 2,178 mg Estradiol) pro Pflaster.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Flaches, oktagonales, flexibles, transparentes, transdermales System, ein Pflaster, das auf eine intakte Hautstelle geklebt wird.
Das transdermale System besteht aus drei Schichten: Einer okklusiven transparenten Deckfolie, die das System beim Tragen vor äusseren Einwirkungen schützt; einem Haftfilm (= Matrix), in welchem der Wirkstoff (0,75 mg, 1,5 mg bzw. 2,25 mg Estradiol hemihydrat pro Pflaster) eingearbeitet ist und die kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs in physiologischen Dosen reguliert und einer silikonisierten Schutzfolie, die vor dem Auftragen des Pflasters entfernt wird.
Nach Entfernen der Schutzfolie beträgt die Oberfläche von Fem7 7,5 cm², 15 cm² bzw. 22,5 cm². Die durchschnittliche Estradiol-Abgaberate beträgt 25 µg/Tag, 50 µg/Tag bzw. 75 µg/Tag und die Dauer der Wirkstoff-Freigabe 7 Tage.

Eigenschaften/Wirkungen

Bei einer transdermalen Applikation werden die Östrogene durch die Haut in die systemische Zirkulation abgegeben und umgehen somit den hepatischen «First-pass-Effekt», wie es bei oraler Applikation zu beobachten ist.
Estradiol wird von der Menarche bis zum Eintritt der Menopause überwiegend von Ovarfollikeln gebildet. In der Phase der Menopause stellen die Ovarien progressiv die Funktion ein, was zu einem Abfall der Östrogenspiegel im Plasma führt.
Eine Substitutionstherapie mit Östrogenen kann diese hormonellen Mangelerscheinungen vermindern oder zumindest in ihrer Entwicklung verlangsamen. Der Angriffsort für die metabolischen Wirkungen des Estradiols liegt, wie der aller Steroidhormone, intrazellulär. In den Zellen der Erfolgsorgane bilden die Östrogene mit einem spezifischen Rezeptor einen Komplex, der die DNS- und Proteinsynthese anregt. Auf Rezeptorebene ist Estradiol das wirksamste Östrogen.
Der postmenopausale Ausfall des ovariellen Estradiols lässt sich durch eine transdermale Estradiol-Substitution ausgleichen und damit die klimakterischen Beschwerden wie Hitzewallungen, Schweissausbrüche, Schlafstörungen (vor allem durch nächtliche Wallungen) und auch Stimmungsschwankungen (Reizbarkeit) sowie eine zunehmende Atrophie des Urogenitaltraktes (Inkontinenz) vermeiden.
Unabhängig von der Administrationsroute bewirkt Estradiol einen dosisabhängigen stimulierenden Effekt auf Zellteilung und Proliferation des Endometriums.
Um Hyperplasien des Endometriums und ein daraus resultierendes erhöhtes Risiko von Endometriumkarzinomen zu vermeiden, wird die anschliessende Behandlung von nicht-hysterektomierten postmenopausalen Frauen mit einem Gestagen während 10-12 Tagen empfohlen (vgl. Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetik

Absorption
Nach erster Applikation werden therapeutische Plasma-Konzentrationen innerhalb von 3 Stunden, maximale Estradiol-Plasma-Konzentrationen werden innerhalb von 2-8 Stunden erreicht und sind proportional zur täglich freigesetzten Dosis. Zwischen den Serum-Estradiol-Spiegeln und den nominalen Freisetzungsraten besteht eine gute Korrelation.
Nach wiederholter Applikation des Estradiol Matrix-Pflasters einmal wöchentlich werden Plasma-Estradiol-Konzentrationen von ungefähr 25 pg/ml (Fem7 25), 40 pg/ml (Fem7 50) bzw. 57 pg/ml (Fem7 75) über eine Woche erreicht. Die Plasmakonzentration erreicht damit den Bereich der frühen bis mittleren follikulären Phase der Frau und liegt erheblich über dem postmenopausalen Ausgangswert von etwa 10 pg/ml.
In einer Untersuchung konnte gezeigt werden, dass die AUC-Werte innerhalb der dreiwöchigen Applikations-Periode sich nicht signifikant unterscheiden, d.h. es hat keine Akkumulation stattgefunden.
Der Ort der Applikation hat keinen Einfluss auf die Absorption von Estradiol.
Es konnten keine Unterschiede der Absorptionsraten bei den verschiedenen empfohlenen Körperteilen (Bauch, Gesäss o.a.) beobachtet werden.

Distribution/Metabolismus
Literaturangaben entsprechend liegt Estradiol nur geringfügig (ca. 2%) in ungebundener Form vor. Der Hauptanteil wird gebunden an Albumin (ca. 60%) und Steroid Hormone Binding Globulin (ca. 40%).
Estradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estron und Estriol und deren Konjugate (Glukoronide, Sulfate). Diese Metaboliten besitzen eine deutliche geringere oestrogene Aktivität.
Nach transdermaler Applikation ist die Metabolisierung von Estradiol zu Estron und deren Konjugaten mit einem durchschnittlichen Estradiol: Estron-Verhältnis von ca. 1.0 vergleichbar mit dem physiologischen Zustand während der follikulären Phase im gebährfähigen Alter.

Elimination
Die Plasma-Eliminations-Halbwertszeit beträgt für Estradiol ungefähr 1 h und ist unabhängig vom Administrationsweg. Die metabolische Plasmaclearance liegt zwischen 650 und 900 l/Tag/m² Körperoberfläche.
Nach Entfernen des Systems fällt die Plasmakonzentration von Estradiol innerhalb von 2-3 Tagen wieder auf den Ausgangswert.
Ca. 10% der Estradiol-Metaboliten werden mit der Galle ausgeschieden und unterliegen den enterohepatischen Kreislauf; etwa 90% werden im Urin ausgeschieden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fem7 25/Fem7 50/Fem7 75
Hormonsubstitutionstherapie zur Behandlung der Symptome bei Östrogenmangelerscheinungen in der Menopause oder nach operativer Entfernung der Ovarien wie Hitzewallungen, Schweissausbrüchen, Schlafstörungen, Atrophien des Urogenitaltraktes und damit verbundenen Stimmungsschwankungen.

Fem7 50/Fem7 75
Prophylaxe des beschleunigten Knochenabbaus nach der Menopause, der zur Osteoporose führen kann.
Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Östrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Fem7 wird einmal pro Woche angewendet, d.h. ein Pflaster wird 7 Tage auf der Haut belassen. Nach Entfernen des Pflasters wird dieses sofort durch ein neues ersetzt.
Die Therapie sollte normalerweise mit einem Fem7 Pflaster mit einer Wirkstoff-Freisetzungsrate von 50 µg/Tag begonnen werden. Eine individuelle Dosisanpassung ist im Verlauf der Behandlung vorzunehmen. Zur Behandlung menopausaler Beschwerden ist stets die niedrigste wirksame Dosis zu wählen. Werden die Östrogenmangelerscheinungen mit dem Auftragen eines Pflasters nicht behoben, sollte die Dosis erhöht werden (Fem7 75).
Spannungsgefühle in den Brüsten, Durchbruchblutungen, Wasserretention mit Neigung zu Ödemen und Blähungen sind Zeichen einer zu hohen Dosierung.
Zur Prophylaxe des beschleunigten Knochenabbaus werden Fem7 50 und Fem7 75 empfohlen. Mit Fem7 25 ist die Osteoporoseprophylaxe nicht gewährleistet.
Fem7 kann zyklisch oder kontinuierlich angewendet werden.
Bei einer zyklischen Applikation folgt einer dreiwöchigen Behandlung ein einwöchiges therapiefreies Intervall.
Eine fortlaufende Behandlung, jeweils ein Pflaster Fem7 pro Woche, wird vor allem bei Frauen nach einer Hysterektomie und bei Frauen, bei denen schwere klimakterische Beschwerden während des behandlungsfreien Intervalls auftreten, empfohlen.
Bei Frauen mit einem intakten Uterus muss die Östrogensubstitutionsbehandlung durch eine orale Gestagentherapie ergänzt werden, z.B. mit einer Tagesdosis von 200 mg Progesteron, 10 mg Medroxyprogesteronacetat, Norethisteron 5 mg, Dydrogesteron 20 mg oder Norethisteronacetat 1-5 mg.
Das Gestagen sollte bei einer kontinuierlichen Estradiol-Therapie an 10-12 Tagen pro Monat, bei einer zyklischen Anwendung an den letzten 10-12 Tagen der 3-wöchigen Estradiol-Therapie eingenommen werden. Die Gestagensubstitution bewirkt nach beiden Methoden in der Regel eine akzeptable Entzugsblutung.

Anwendung
Jedes Fem7 Pflaster ist in einem Sachet luftdicht verpackt. Man reisst das Sachet an den seitlichen Einschnitten ein und entnimmt das Pflaster. Die Schutzfolie von Fem7 besteht aus zwei Teilen. Zur Applikation entfernt man einen Teil, legt die klebende Schicht auf eine intakte, saubere, trockene, frei von Hautölen und Crème und gesunde Hautstelle und zieht die zweite Hälfte der Schutzfolie ab. Das Pflaster sollte mit der Handfläche 30 s an die Hautstelle gepresst werden. Die Wärme gewährleistet eine bessere Anhaftung. Es sollte eine Hautstelle unterhalb der Taille, bevorzugt Gesäss, Hüfte oder Abdomen gewählt werden, um eine Faltung der Haut durch Bewegung zu vermeiden. Die Haftfolie sollte beim Auftragen auf die Haut so wenig wie möglich mit den Fingern in Berührung kommen. Verliert ein Pflaster seine Anhaftung vor Beendigung der Trageperiode, sollte es entfernt und durch ein neues Pflaster ersetzt werden. Dieselbe Hauttstelle soll nicht zweimal hintereinander zum Aufkleben eines Matrixpflasters benutzt werden. Nach zwei Wochen kann ein neues Pflaster wieder auf eine schon einmal gewählte Hautstelle geklebt werden.
Fem7 sollte nicht auf die Mammae oder ihre unmittelbare Umgebung aufgeklebt werden.
Das Pflaster sollte nicht der direkten Sonneneinwirkung oder Solarium ausgesetzt werden, da das Estradiol durch UV-Strahlen abgebaut wird.
Fem7 haftet gut auf der Haut und seine Funktion bleibt auch beim Baden, Duschen oder körperlicher Aktivität erhalten. Sollte sich dennoch einmal ein Pflaster vor Ablauf von 7 Tagen von der Haut lösen, wird es durch ein neues ersetzt. (Zur Verbesserung der Therapiecompliance wird empfohlen, dass die Patientin den späteren Pflasterwechsel wieder am gewohnten Tag vornimmt.)

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Fem7 darf nicht angewendet werden bei: gesicherter oder wahrscheinlicher Schwangerschaft und während der Stillzeit; bei Mammakarzinom, Uterus- und Ovarialtumoren; gesicherten oder wahrscheinlichen Östrogen-abhängigen Neoplasien; unklaren abnormen vaginalen Blutungen; Endometriose; schweren Leberfunktionsstörungen; vorausgegangenen oder bestehenden Lebertumoren; Niereninsuffizienz; Rotor-Syndrom; Dubin-Johnson-Syndrom; aktiver oder in der Vergangenheit aufgetretener Thrombophlebitis, Thrombose oder thromboembolischen Prozessen, sowie unter einer vorausgegangenen Östrogentherapie aufgetretenen derartigen Leiden, schwerer Diabetes mit Gefässveränderungen, Sichelzellanämie, Fettstoffwechselstörungen, schwerer Herzinsuffizienz, Herpes gestationis in der Anamnese, Otosklerose mit Verschlechterung in vorausgegangenen Schwangerschaften, Gelbsucht oder anhaltender Juckreiz während einer früheren Schwangerschaft, bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Komponenten des Matrixpflasters.

Vorsichtsmassnahmen
Wie bei jeder Therapie mit Sexualhormonen sollte die Patientin auch vor einer Therapie mit Fem7 einer umfassenden physischen und gynäkologischen Untersuchung einschliesslich der Mammae sowie eines Papanicolaou-Abstrichs unterzogen und eine komplette Anamnese erhoben sowie eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Bei einer länger dauernden Behandlung sollte die allgemeine und gynäkologische Untersuchung einschliesslich des Endometriums periodisch wiederholt werden.
In einer Meta-Analyse, welche auf 51 epidemiologischen Studien beruht, wurde berichtet, dass das Risiko für die Diagnose eines Mammakarzinoms leicht erhöht ist bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) anwenden oder angewendet haben. Diese Erkenntnisse können auf die frühzeitigere Diagnose, auf biologische Auswirkungen der HRT oder auf eine Kombination aus beiden zurückzuführen sein.
Das Risiko erhöht sich mit der Dauer der HRT und nimmt in den ersten 5 Jahren nach Absetzen graduell ab. Mammakarzinome bei Frauen unter HRT sind bei Diagnosestellung wahrscheinlich eher auf die Brust begrenzt als solche, die bei Nicht-Hormonsubstituierten gefunden werden. Bei Frauen ohne HRT wird im Alter zwischen 50 und 70 Jahren bei ca. 45 von 1000 Frauen ein Mammakarzinom diagnostiziert; das relative Risiko steigt mit dem Alter. Bei Patientinnen, die während 5-15 Jahren eine HRT anwandten, betrug die Zunahme der Mammakarzinom-Fälle 2-12‰ (5 Jahre +2; 10 Jahre +6; 15 Jahre +12), abhängig vom Alter bei Beginn und Therapiedauer.
Die gleichzeitige Behandlung mit einem Gestagen scheint vor dem Risiko eines Mammakarzinoms nicht zu schützen, sondern kann das Risiko erhöhen.
Deshalb sollte vor Beginn einer Langzeit-Therapie das Nutzen/Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Zur Empfängnisverhütung sind gegebenenfalls nicht-hormonale Methoden (mit Ausnahme der Kalendermethode nach Knaus-Ogino und der Temperaturmethode) anzuwenden.
Weiter liegen zur Zeit keine Hinweise aus klinischen Studien vor, dass das Risiko einer thromboembolischen Erkrankung, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall und Thrombophlebitis unter der heutigen empfohlenen niedrigen Dosierung einer Östrogen-Substitutions-Therapie bei normalen gesunden Frauen erhöht ist.
Die Behandlung mit Östrogenen sollte unmittelbar unterbrochen werden, wenn Zeichen eines akuten thromboembolischen Ereignisses während der Therapie beobachtet werden.
Eine engmaschige Kontrolle bei Patientinnen mit Epilepsie, Diabetes, Hypertonie, milden bis mässigen Leber- oder Nierenerkrankungen, gutartigen Brusterkrankungen oder einer positiven Anamnese von Brustkrebs in der Familie, sowie bei Patienten mit Multipler Sklerose, Krampfadern, Porphyrie, Herzinsuffizienz, fibrozytischer Mammopathie wird empfohlen.

Gründe für einen sofortigen Abbruch der Behandlung
Erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen, plötzliche Wahrnehmungsstörungen (z.B. Sehstörungen, Hörstörungen), erste Anzeichen von Thrombophlebitiden oder thromboembolischen Erscheinungen (z.B. ungewohnte Schmerzen in den Beinen oder Schwellungen der Beine, stechende Schmerzen beim Atmen oder Husten unklarer Ursache), Schmerz- und Engegefühl im Brustraum, geplante Operationen (6 Wochen vorher), Immobilisation (z.B. nach Unfällen), Auftreten von Gelbsucht, Auftreten von Hepatitis, Juckreiz am ganzen Körper, Zunahme epileptischer Anfälle, stärkerer Blutdruckanstieg, Schwangerschaft.
Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Östrogen-Substitutions-Therapie nur einen geringen Effekt auf den Blutdruck hat und es liegen Hinweise vor, dass die Östrogen-Verabreichung sogar zu einem Blutdruckabfall führen kann. Werden Östrogene einer hypertonen Frau appliziert, ist in regelmässigen Intervallen eine Blutdruckkontrolle notwendig.
Eine lang dauernde Östrogen-Substitutions-Therapie kann bei einer Frau mit intaktem Uterus das Risiko einer Endometrium-Hyperplasie erhöhen. Bei Frauen mit intaktem Uterus soll daher eine zusätzliche Gestagen-Therapie über mindestens 12 Tage pro Zyklus erfolgen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie X.
Studien bei Tieren oder Menschen haben eine Schädigung des Fötus gezeigt. Dieses Medikament ist kontraindiziert für schwangere Frauen oder für Frauen, die schwanger werden möchten, und es darf auch in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Haut
Vorübergehende Rötungen und Irritationen mit oder ohne Pruritus können an der Anhaftungsstelle auftreten. Diese Erscheinungen verschwinden gewöhnlich 2-3 Tage nach Entfernen des Pflasters und sind vergleichbar in der Intensität mit den Hautirritationen bei einem normalen okklusiven Hautpflaster.
Hautirritationen treten in einer Häufigkeit von 5-24% auf und führen bei einer Langzeittherapie in 3% der Fälle zum Therapieabbruch.

Urogenital-Trakt
In der Literatur wird über das Auftreten von Durchbruchblutungen von 1,5% berichtet. Diese sind häufig ein Zeichen einer Östrogenüberdosierung. Bei einer adäquaten Zusatztherapie mit einem Gestagen tritt meist - wie beim normalen Menstruationszyklus - eine Abbruchblutung ein.
Vergrösserung von Uterusleiomyomen, Veränderungen in der Ausprägung der Zervikalsekretion.

Endokrines System
Spannungsgefühl in den Brüsten trat bei 3,5% der Patientinnen auf. Halten diese länger als 6-8 Wochen an, ist dies häufig ein Zeichen der Östrogenüberdosierung.

Gastrointestinal-Trakt
Gelegentlich können Nausea, abdominale Krämpfe und Blähungen sowie Cholestatischer Ikterus auftreten.

Zentralnerven-System
Kopfschmerzen und Migräne wurden gelegentlich beschrieben, selten Benommenheit, Schwindelgefühl und Hörstörung.

Herz-Kreislauf
Vereinzelt wurden Thrombophlebitis, Verschlimmerung varikoser Venen und Blutdruckanstieg beobachtet.

Verschiedenes
Gelegentliche Veränderung des Körpergewichtes und der Libido. Selten Verschlechterung einer Porphyrie, Ödeme, Hyperkalzämie.
In seltenen Fällen sind nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Fem7 enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet worden, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Interaktionen

Medikamente, die Leberenzyme induzieren, wie Barbiturate, Carbamazepin, Rifampicin, Phenylbutazon, Meprobamat und Phenytoin + Antibiotika allgemein können die Aktivität von Östrogen beeinträchtigen. Inwieweit eine transdermale Applikation von Östrogen davon betroffen ist, welche keinen «First-pass-Effekt» zulässt, ist nicht bekannt.
Gleichzeitige Einnahme von hepatotoxischen Medikamenten, besonders Dantrolen, kann das Risiko der Hepatotoxizität erhöhen. Der Bedarf an Antidiabetika oder Insulin kann sich verändern.

Überdosierung

Die Art der Verabreichung macht eine Überdosierung unwahrscheinlich. Treten Spannungsgefühle in den Brüsten, Durchbruchblutungen, Wasserretention oder Blähungen auf, kann dies durch das Entfernen des Pflasters behoben werden.

Sonstige Hinweise

Fem7 sollte für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
Fem7 sollte unter 30 °C und unter Lichtschutz (unter Einwirkung von ultraviolettem Licht wird der Wirkstoff Estradiol abgebaut) aufbewahrt werden. Die Pflaster sollten erst unmittelbar vor der Anwendung den Beuteln entnommen werden. Die Anwendbarkeit des Medikamentes wird durch das aufgedruckte Verfalldatum begrenzt.

IKS-Nummer

53855.

Stand der Information

April 2002.
RL88