AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lepirudin.

Hilfsstoffe: Mannitolum, Natrii hydroxidum q.s. ad pH 6-8.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Flasche enthält 50 mg Lepirudin als Lyophilisat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Heparin-assoziierte Thrombozytopenie (HAT) Typ II:
Behandlung von Patienten mit Thrombozytopenie und/oder thrombo-embolischen Komplikationen bei diagnostizierter HAT Typ II.
Vorbeugung von Thrombozytopenien oder neuen Thromboembolien bei Patienten mit vorbekannter HAT Typ II und einem Bedarf an wirksamen antithrombotischen Massnahmen (z.B. während Operationen am offenen Herzen).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Refludan sollte unter der Leitung eines Arztes mit Erfahrungen auf dem Gebiet der Gerinnungsstörungen eingeleitet werden.
Da Lepirudin nahezu ausschliesslich renal ausgeschieden und metabolisiert wird, sollte die Nierenfunktion des Patienten vor der Anwendung beachtet werden.

Übliche Dosierung

1. Behandlung von Patienten mit diagnostizierter HAT Typ II
0,4 mg/kg KG i.v. als Bolus, anschliessend 0,15 mg/kg KG pro Stunde als i.v. Dauerinfusion über Tage entsprechend der klinischen Erfordernis.

2. Vorbeugung von Thromboembolien bei Patienten mit vorbekannter HAT Typ II

a) Standard-Prophylaxe: 0,1 mg/kg KG pro Stunde als i.v. Dauerinfusion über Tage je nach klinischer Erfordernis.

b) Patienten mit vorbekannter HAT Typ II bei Operationen am offenen Herzen: Die Dosierung richtet sich in diesen Fällen nach der aktivierten Gerinnungszeit (ACT) oder Ecarin-induzierten Gerinnungszeit (ECT).

Standard-Empfehlung für die kardiopulmonale Bypass-Operation
0,2 mg/kg KG zur Vorbehandlung der Herz-Lungen-Maschine; 0,25 mg/kg KG i.v. als Bolus; zur Erhaltung der ACT über 350 Sek. oder der ECT über 250 Sek. werden zusätzliche i.v.-Bolusgaben von je 5 mg empfohlen.
Die Anfangsdosierung richtet sich bis zu 110 kg nach dem Körpergewicht des Patienten (vgl. Kap. «Anwendung»). Über 110 kg sollte die Anfangsdosierung die für 110 kg KG geltende Dosis nicht überschreiten.

Hinweise zur Therapie-Überwachung
Die Dosierung (Infusionsgeschwindigkeit) richtet sich nach der aPTT (ausser bei der Anwendung bei Operationen am offenen Herzen; (vgl. Kap. «Übliche Dosierung 2b»).

1. Standard-Empfehlungen

Steuerung
Die erste aPTT Bestimmung sollte 4 Stunden nach Beginn der Refludan-Therapie durchgeführt werden. Die aPTT sollte mindestens einmal täglich bestimmt werden.
Häufigere Bestimmungen können nötig werden, z.B. bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder erhöhtem Blutungsrisiko.

Zielbereich (therapeutisches Fenster) für die aPTT
Unter Verwendung von «Actin FS» oder «Neothromtin» auf automatischen Koagulometern ist der Zielbereich für die aPTT die 1,5- bis 3fache Verlängerung des Normalwertes.
Bei Einsatz anderer Reagenzien sollte der obere Grenzwert des therapeutischen Fensters auf die 2,5fache Verlängerung des Normalwertes reduziert werden, um Überdosierungen zu vermeiden.
Zur Erzielung spezifischer und exakter aPTT-Grenzwerte kann die Laborausrüstung/das Testreagenz durch Mischung von standardisiertem Humanplasma mit 0,15 µg/ml Lepirudin (unterer Grenzwert) und 1,5 µg/ml Lepirudin (oberer Grenzwert) kalibriert werden.

Dosisanpassungen
Jeder aPTT-Wert ausserhalb des Zielbereichs ist sofort zu bestimmen, bevor Dosisanpassungen erfolgen, es sei denn, es besteht dringender klinischer Handlungsbedarf.
Liegt der erneut bestimmte aPTT Wert oberhalb des Zielbereichs, sollte die Infusion für 2 Stunden unterbrochen werden. Bei Wiederaufnahme sollte die Infusionsgeschwindigkeit um 50% gesenkt werden. (Eine zusätzliche intravenöse Bolusdosis sollte nicht gegeben werden.) Die aPTT sollte nach 4 Stunden erneut bestimmt werden.
Liegt der erneut bestimmte aPTT Wert unterhalb des Zielbereichs, sollte die Infusionsgeschwindigkeit um 20% erhöht werden. Die aPTT sollte nach 4 h erneut bestimmt werden.
Im Allgemeinen ist eine Infusionsrate von 0,21 mg/kg/h ohne Überprüfung auf Koagulationsabnormalitäten nicht zu überschreiten, da unter diesen Umständen eine zuverlässige aPTT-Überwachung nicht gewährleistet werden kann.

2. Empfehlung zur Anwendung bei Patienten zur Umstellung auf orale Gerinnungshemmung
Vor der Umstellung eines Patienten auf Cumarin-Derivate (Vitamin-K-Antagonisten) zur oralen Gerinnungshemmung nach Refludan-Therapie, sollte die Refludan-Dosis zunächst schrittweise reduziert werden, um einen aPTT-Wert von knapp über 1,5 zu erhalten, bevor mit der oralen Gerinnungshemmung begonnen wird. Sobald ein INR-Wert von 2,0 erreicht ist, sollte die Refludan-Therapie abgesetzt werden.

3. Spezielle Dosierungsanweisungen bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung
Da Lepirudin nahezu vollständig renal ausgeschieden und metabolisiert wird (siehe auch «Pharmakokinetik»), sollte die individuelle Nierenfunktion vor der Verabreichung berücksichtigt werden. Bei Nierenfunktionseinschränkung kann selbst unter einer Standard-Dosierung eine relative Überdosierung auftreten. Daher müssen die Bolusgabe und die Infusionsrate bei bekannter oder vermuteter Niereninsuffizienz reduziert werden (Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min oder Kreatinin-Wert über 1,5 mg/dl) (133 µmol/l), (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Refludan wurde bei HAT-Typ-II-Patienten mit signifikanter Nierenfunktionseinschränkung nicht therapeutisch angewendet. Die folgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf Einzeldosis-Studien bei einer kleinen Zahl von Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung. Daher sind diese Empfehlungen nur vorläufig.
Wenn verfügbar, sollten Dosisanpassungen vorzugsweise an der zuverlässig bestimmten (24 h-Urin) Kreatinin-Clearance ausgerichtet werden. In allen anderen Fällen richtet sich die Dosierung nach dem Kreatinin-Wert. Grundsätzlich ist die Bolusdosis auf 0,2 mg/kg KG zu reduzieren.
Die Erhaltungsdosis, wie im Kap. «Übliche Dosierung» beschrieben, ist gemäss Tabelle 1 zu reduzieren. Eine zusätzliche aPTT-Überwachung ist notwendig.

Tabelle 1: Reduzierung der Infusionsrate bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

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Kreatinin-    Kreatinin-Wert         Erhaltungsdosis
Clearance     mg/dl                  (% der         
(ml/min)      (µmol/l)               Originaldosis) 
----------------------------------------------------
45-60         1,6-2,0 (141-177)      50%            
----------------------------------------------------
30-44         2,1-3,0 (178-265)      30%            
----------------------------------------------------
15-29         3,1-6,0 (266-530)      15%            
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unter 15*     über 6,0* (530)        keine Infusion 
                                     bzw.           
                                     Infusions-STOP!
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4. Unterstützende Behandlung bei Patienten unter thrombolytischer Therapie
0,2 mg/kg KG i.v. als Bolus, anschliessend 0,1 mg/kg KG pro Stunde als i.v.-Dauerinfusion über Tage entsprechend der klinischen Erfordernis.
Bei aPTT-Werten oberhalb des Zielbereichs innerhalb der ersten 24 h nach einer Einzeldosis-Thrombolyse sollte keine Dosisanpassung erfolgen, ausser wenn Blutungen es erfordern.

Anwendung

Besonders beachten! Für die i.v.-Bolus-Injektion ist eine Refludan-Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml vorzubereiten (siehe unter «Zubereitung»), für die i.v.-Dauerinfusion ist eine Refludan-Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/ml vorzubereiten (siehe unter «Zubereitung»).

Applikation
Die i.v.-Injektion ist langsam (über 1-2 Min.) zu verabreichen.
I.v.-Infusion: Die Geschwindigkeit des Perfusors (ml/h) richtet sich nach dem Körpergewicht (vgl. Tab. unten).

Beispiel für Standard-Injektionsvolumina in Abhängigkeit vom Körpergewicht

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Initiale i.v.-Bolusgaben: Refludan-Lösung,          
Konzentration 5 mg/ml                               
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Körpergewicht     Injektionsvolumen                 
(kg)              Dosierung           Dosierung     
                  (0,4 mg/kg KG)      (0,2 mg/kg KG)
----------------------------------------------------
   40             3,2 ml              1,6 ml        
----------------------------------------------------
   50             4,0 ml              2,0 ml        
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   60             4,8 ml              2,4 ml        
----------------------------------------------------
   70             5,6 ml              2,8 ml        
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   80             6,4 ml              3,2 ml        
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   90             7,2 ml              3,6 ml        
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  100             8,0 ml              4,0 ml        
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 Â≥110*            8,8 ml*             4,4 ml*      
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Beispiel für Standard-Infusionsgeschwindigkeit (ml/h) in Abhängigkeit vom Körpergewicht

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I.v.-Dauerinfusion: Refludan-Lösung,                
Konzentration 2 mg/ml                               
----------------------------------------------------
Körpergewicht    Infusionsgeschwindigkeit           
(kg)             Dosierung          Dosierung       
                 (0,15 mg/kg KG/h)  (0,1 mg/kg KG/h)
----------------------------------------------------
   40            3,0 ml/h           2,0 ml/h        
----------------------------------------------------
   50            3,8 ml/h           2,5 ml/h        
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   60            4,5 ml/h           3,0 ml/h        
----------------------------------------------------
   70            5,3 ml/h           3,5 ml/h        
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   80            6,0 ml/h           4,0 ml/h        
----------------------------------------------------
   90            6,8 ml/h           4,5 ml/h        
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   100           7,5 ml/h           5,0 ml/h        
----------------------------------------------------
  Â≥110*          8,3 ml/h*          5,5 ml/h*      
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Zubereitung
Allgemeine Hinweise zur Rekonstitution und weiteren Verdünnung:
- Rekonstitution und weitere Verdünnung sind unter sterilen Bedingungen durchzuführen.
- Zur Rekonstitution ist Wasser für Injektionszwecke oder isotonische Kochsalzlösung zu verwenden.
- Zur weiteren Verdünnung eignen sich isotonische Kochsalzlösung oder 5%ige Glukoselösung.
- Zur schnellen und vollständigen Auflösung ist 1 ml des Lösungsmittels in die Vakuumflasche zu injizieren, anschliessend Flasche leicht schwenken. Nach Auflösung (innerhalb von 3 min) erhält man eine klare, farblose Lösung.
- Das Präparat sollte vor der Anwendung auf Raumtemperatur erwärmt werden.
- Zur Injektion dürfen nur Polypropylen-Spritzen verwendet werden.
- Trübe Lösungen oder Lösungen mit Niederschlag dürfen nicht verwendet werden.
- Die hergestellte Lösung ist sofort zu gebrauchen.
- Nicht verbrauchte Lösung muss fachgerecht entsorgt werden.

Herstellung einer Refludan-Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml
- Zur i.v.-Bolus-Injektion oder Vorbehandlung der Herz-Lungen-Maschine wird eine Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml benötigt.
- Inhalt einer Flasche Refludan (50 mg) mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung auflösen.
- Die Konzentration von 5 mg/ml wird durch Überführung in eine sterile Einmalspritze (Grösse mind. 10 ml) und weitere Verdünnung mit isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung auf ein Gesamtvolumen von 10 ml erreicht.
- Die Lösung wird in Abhängigkeit vom Körpergewicht verabreicht.

Herstellung einer Refludan-Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/ml
- Zur i.v.-Dauerinfusion wird eine Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/ml benötigt.
- Inhalt zweier Flaschen Refludan (je 50 mg) mit je 1 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung auflösen.
- Die Konzentration von 2 mg/ml wird durch Überführung der beiden Lösungen in eine sterile Einmal-Perfusor-Spritze (Grösse 50 ml) und weitere Verdünnung mit isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung auf ein Gesamtvolumen von 50 ml erreicht.
- Die Infusionsgeschwindigkeit des Perfusors richtet sich nach dem Körpergewicht.
- Die Perfusor-Spritze ist spätestens 24 h nach Beginn der Infusion zu wechseln.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit (insbesondere frühere anaphylaktische Reaktionen) gegenüber Lepirudin, Hirudinen oder anderen Bestandteilen des Präparates.
Schwangerschaft/Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit aktiver Blutung oder Blutungsneigung ist es im allgemeinen nicht ratsam, Refludan zu verabreichen.
Bei Blutungsneigung ist das Nutzen/Risiko-Verhältnis unter Berücksichtigung möglicher Massnahmen zur Blu­tungskontrolle sorgfältig abzuwägen.
Dies gilt insbesondere für:
- Kurz zurückliegende Punktion grosser Gefässe oder Organbiopsie;
- Anomalie von Gefässen oder Organen;
- kurz zurückliegendes Trauma, Schlaganfall oder chirurgische Eingriffe im Gehirn;
- schwere, unkontrollierte Hypertonie;
- bakterielle Endokarditis;
- fortgeschrittene Nierenfunktionseinschränkung;
- hämorrhagische Diathese;
- kurz zurückliegende grosse operative Eingriffe;
- kurz zurückliegende Blutungen (z.B. intrakranielle, gastrointestinale, intraokulare, pulmonale Blutungen);
- sichtbare Anzeichen von Blutungen;
- aktive peptische Ulzera in jüngster Vergangenheit;
- Alter >65 Jahre.

Anaphylaktischer Schock
Refludan kann allergische Reaktionen auslösen, einschliesslich Anaphylaxie und Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Tödlich verlaufene anaphylaktische Reaktionen wurden bei Patienten bei der zweiten oder weiteren Reexposition mit Refludan berichtet. Aus diesem Grund sollen andere therapeutische Alternativen in Erwägung gezogen werden, bevor die Entscheidung getroffen wird, Patienten erneut mit Refludan zu behandeln. Da diese Reaktionen immunologischer Natur sind, kann für Patienten, die kürzlich mit Hirudin oder Hirudin-Analoga behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko bestehen. Vor Anwendung von Refludan müssen Patienten nach vorherigen Behandlungen mit diesem Produkt, mit anderen Hirudinen oder Hirudin-Analoga befragt werden. Die Behandlung mit Refludan soll nur in einer Einrichtung erfolgen, in der eine sofortige medizinische Hilfe und die Möglichkeit zur Behandlung eines anaphylaktischen Schocks gewährleistet ist.
Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass sie mit Refludan behandelt worden sind und dass bei einer erneuten Behandlung ein Risiko besteht.
Bei Nierenfunktionseinschränkung kann selbst unter Standard-Dosierung eine relative Überdosierung auftreten. Daher ist eine sorgfältige Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angezeigt. Es kann sich als notwendig erweisen, Patienten mit Niereninsuffizienz von einer Behandlung mit Refludan auszuschliessen. Die Infusionsgeschwindigkeit muss bei bekannter oder vermuteter Niereninsuffizienz reduziert werden (vgl. Kap. «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Eine Erhöhung der INR über 1,7 kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Erfahrungen mit Refludan bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionseinschränkungen liegen nicht vor. Eine Leberzirrhose kann auch die renale Exkretion von Lepirudin beeinflussen. Schwere Leberschädigungen, z.B. Leberzirrhose können die gerinnungshemmende Wirkung von Refludan durch verringerte Bildung von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren verstärken.
Bildung von Antikörpern gegen Hirudine wurde in 40% der HAT Typ II-Patienten beobachtet und wurde insbesondere bei einer Behandlungsdauer von mehr als 5 Tagen berichtet. Dieses kann möglicherweise eine erhöhte antikoagulatorische Wirkung von Lepirudin zur Folge haben, welche möglicherweise auf einer verzögerten renalen Ausscheidung der aktiven Lepirudin-Antihirudin-Komplexe beruht. Daher ist eine strenge Überwachung der aPTT auch während längerer Therapie notwendig.

Ältere Patienten: Patienten im höheren Lebensalter haben ein erhöhtes Risiko von Blutungskomplikationen unter Antikoagulantion. Hinsichtlich der Refludan-Dosierung muss bei älteren Patienten möglicherweise eine eingeschränkte Nierenfunktion berücksichtigt werden.
Eine spezifische Dosisanpassung wird bei älteren Patienten nicht vorgenommen. Dosisanpassungen müssen unter Berücksichtigung der Nierenfunktion, des Gewichtes und der aPTT erfolgen.

Pädiatrie: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Refludan wurde bei Kindern nicht untersucht.
Erfahrungen mit einer kombinierten Therapie mit Thrombolytika bei Patienten mit HAT Typ II sind sehr begrenzt. Da das Risiko schwerer Blutungen in dieser Situation beträchtlich ist, sollte die Dosierung von Refludan wesentlich reduziert werden. Das optimale Dosierungsschema von Refludan unter diesen Umständen ist nicht bekannt.

Interaktionen

Gleichzeitige Gabe von Thrombolytika (z.B. rt-PA oder Streptokinase) kann das Blutungsrisiko erhöhen und die Wirkung von Refludan auf die aPTT-Verlängerung beträchtlich verstärken.
Die gleichzeitige Therapie mit Cumarin-Derivaten (Vi­tamin-K-Antagonisten) oder mit Substanzen, die die Plättchenfunktion beeinflussen, kann das Blutungsrisiko ebenfalls erhöhen.
Die gleichzeitige Gabe von Refludan mit den folgenden Substanzen wurde nicht geprüft:
- Thrombozytenaggregationshemmer ausser Acetylsalicylsäure wie z.B. Ticlopidin oder Clopidogrel,
- GpIIbIIIa-Rezeptorenantagonisten wie z.B. Eptifibatid, Tirofiban oder Abciximab,
- andere Thrombin-Inhibitoren, z.B. niedermolekulare Heparine.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt. Nach Gabe von 30 mg/kg KG über 13 Tage an Kaninchen war ein erhöhter Verlust von Eizellen nach Implantation und eine im Durchschnitt geringere Zahl an lebenden Föten zu beobachten.
Es existieren keine Studien beim Menschen.
Refludan sollte daher in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

1. Folgende unerwünschte Wirkungen von Refludan wurden bei HAT-Typ-II-Patienten beobachtet

Blutungen
Blutungen an Injektionsstellen (6%) oder Wunden (9%), Nasenbluten (4%), Blutungen des Verdauungstraktes (1%) oder im Bereich der Harn- (7%), Geschlechts- (2%) und Ausscheidungsorgane (3%), Blutungen der Unterhaut (7%), Blutungen im Bereich des Brustkorbs nach operativen Eingriffen (3%), Lungenblutungen (1%).
Abfall des Hämoglobin-Wertes ohne bekannte Blutungsursache (12%).

In je einem Patienten
Blutungen der Speiseröhre, Bluterbrechen, Bluthusten, Blutungen der Leber, Blutung im vorderen oder hinteren Bauchraum, blutende Gastritis, Blutungen im Mundraum, punktförmige Hautblutung.
Insgesamt traten bei Patienten mit HAT Typ II schwerwiegende Blutungen in 16%, leichtere Blutungen in 33% der Fälle auf.

Allergische Reaktionen
In 4% der Fälle wurden Symptome einer allergischen Reaktion (z.B. Ekzem, Hautausschlag) ohne Hinweis auf einen Kausalzusammenhang beobachtet.

Sonstige
Fieber (7%);
Reaktionen an der Injektionsstelle (0,5%);
Nierenversagen wurde bei 2% der Patienten berichtet, ohne Hinweis auf einen Kausalzusammenhang.
In 6% der HAT-Typ-II-Patienten wurde die Refludan-Therapie wegen unerwünschter Wirkungen mit möglichem Kausalzusammenhang abgebrochen.

2. Folgende Angaben basieren auf klinischen Studien in anderen Indikationen sowie auf Erfahrungen nach Markteinführung

Blutungen: häufig.

Allergische Reaktionen: selten.
Allergische Reaktionen umfassen Symptome wie Ekzem, Hautausschlag (einschliesslich makulopapulösem Hautausschlag), Juckreiz, Hitzewallungen, Fieber, Schüttelfrost und anaphylaktoide Reaktionen, einschliesslich Urtikaria, Bronchospasmus, Husten, Stridor, Dyspnoe, Angioödem, (Gesichts-, Zungen-, Larynxödem) und Schock, einschliesslich Schock mit tödlichem Ausgang.
Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich Schmerzen: selten.
Wie bei einem Antikoagulans zu erwarten, schliessen die berichteten Blutungen folgende Ereignisse ein:
Anämie oder Abfall des Hämatokritwertes ohne sichtbare Blutungsquelle, Hämatom, Blutung aus Punktionsstellen, Nasenbluten, Hämaturie, gastrointestinale Blutungen, rektale Blutungen, Lungenblutungen, postoperativer Hämothorax und intrakranielle Blutung.
Schwere Blutungen können zu Hypovolämie, Hypotension, Schock und deren klinischen Folgeerscheinungen führen. Schwere Blutungen und insbesondere intrakranielle Blutungen können lebensbedrohlich sein.
Lebensbedrohliche Blutungsereignisse (einschliesslich intrakranielle Blutungen) wurden in klinischen Prüfungen an Patienten mit akutem Koronarsyndrom gelegentlich (>1/1000, <1/100) berichtet.

Erfahrungen nach Markteinführung: Während der intensivierten Beobachtung nach Markteinführung wurden Patienten mit HAT Typ II bei 1% tödliche Blutungen und bei 0,2% intrakranielle Blutungen berichtet.

Überdosierung

Überdosierung kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Zurzeit ist kein spezifisches Antidot gegen Lepirudin verfügbar. Bei lebensbedrohlichen Blutungen oder Verdacht auf übermässig hohe Lepirudin-Plasmaspiegel sind die folgenden Empfehlungen zu befolgen:
- Refludan-Gabe abbrechen,
- aPTT bestimmen und andere Gerinnungsparameter, soweit notwendig,
- Hämoglobin bestimmen und Bluttransfusion vorbereiten,
- gültige Richtlinien der Schocktherapie befolgen.
Darüber hinaus lassen individuelle Fallberichte und Labor-Daten vermuten, dass entweder eine Hämofiltration oder Hämodialyse (unter Verwendung von «High-Flux»-Dialysemembranen mit einer Filtrationsgrenze von 50'000 Dalton, z.B. «Polysulfon F60S», «Polyamid/ Polyflux-11» oder «AN/69HF») in dieser Situation von Nutzen sein können.
Ergebnisse aus Studien mit Schweinen zeigen, dass die Anwendung von von-Willebrand Faktor (vWF66 I.E./kg KG) die Blutungszeit deutlich verringert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AX03
Lepirudin ([Leu¹, Thr²]-63-desulfohirudin) ist ein rekombinantes Hirudin, das aus Hefezellen gewonnen wird. Das Polypeptid besteht aus 65 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von 6979,5 Dalton. Natürliches Hirudin wird vom Blutegel Hirudo medicinalis als eine Familie weitgehend homologer Isopolypeptide in Spuren produziert.
Gegenüber einer natürlichen Hirudinisoform unterscheidet sich Lepirudin bezüglich der ersten N-terminalen Aminosäure (Leucin 1 statt Isoleucin 1). Des weiteren fehlt bei Lepirudin die Sulfatierung am Tyrosin 63.
Lepirudin ist ein spezifischer direkter Inhibitor des Thrombins. Die Aktivität wird in einem chromogenen Test ermittelt. Eine Antithrombin-Einheit (ATE) entspricht der Menge Hirudin, die eine Einheit der WHO-Zubereitung 89/588 von Thrombin neutralisiert. Die spezifische Aktivität von Lepirudin ist ca. 16'000 ATE/mg.
Seine Wirkungsweise ist unabhängig von Antithrombin III. Der Plättchenfaktor 4 hemmt Lepirudin nicht. Ein Molekül Hirudin bindet sich an ein Molekül Thrombin und blockiert so die thrombogene Wirkung des Thrombins.
Daraus ergibt sich, dass alle Thrombin-abhängigen Gerinnungstests beeinflusst werden.

Pharmakokinetik

Distribution
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lepirudin werden nach intravenöser Gabe durch ein Zwei-Kompartiment-Modell beschrieben. Die Verteilung ist im Wesentlichen auf die extrazellulären Flüssigkeiten beschränkt (ca. 13-22 l) und ist durch eine initiale Halbwertszeit von ca. 10 Min. charakterisiert.
Die Proteinbindung liegt unter 10% (0-10%).

Metabolismus
Sowohl Ausscheidung als auch Metabolisierung finden in der Niere statt, und zwischen 39-66% der verabreichten Dosis ist im Urin nachweisbar. Ca. 35% der verabreichten Dosis wird unverändert renal ausgeschieden (~72% der Dosis, die im Urin gefunden wurde). Ca. 10% der verabreichten Dosis werden in Form von 4 Metaboliten ausgeschieden, die durch C-terminalen Abbau von bis zu 4 Aminosäuren entstehen.

Elimination
Die Elimination folgt einem Prozess erster Ordnung. Bei klinisch relevanter Dosierung liegt eine lineare Dosis-Plasma-Konzentrationsbeziehung vor. Die terminale Halbwertszeit beträgt bei jungen gesunden Freiwilligen etwa 1,3 h. Die systemische Clearance beträgt zwischen 170-254 ml/Min, die renale Clearance zwischen 65 und 115 ml/Min. Bei multipler Dosierung wurde keine Akkumulation der Lepirudin-Plasmaspiegel beobachtet. Die systemische Clearance von Lepirudin sinkt proportional zu der bestehenden glomerulären Filtrationsrate. Bei weiblichen Patienten ist die systemische Clearance ca. 20% niedriger als bei männlichen Patienten. Bei älteren Patienten ist die systemische Clearance von Lepirudin ca. 10-20% niedriger als bei jungen Patienten.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden verlängerte Eliminations-Halbwertszeiten von ca. 2 Tagen beobachtet.

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien
In Toxizitätsstudien mit Einzel- und Mehrfachgaben bei Mäusen, Ratten und Affen zeigten sich die Nebenwirkungen, die von einer übermässigen pharmakodynamischen Wirkung des Lepirudins erwartet werden konnten. Bei Affen traten retinale Blutungen auf. Darüber hinaus wurden bei Ratten eine leichte bis mittelschwere Sinushistiozytose der regionalen Lymphknoten und verringerte Haemosiderin Ablagerungen in der Milz beobachtet. Hirudin-Antikörper, die bei mehreren der behandelten Affen auftraten, führten zu einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit und zu einem Anstieg der systemischen Lepirudin Exposition.

Mutagenität
Lepirudin erwies sich als nicht mutagen oder klastogen in den diesbezüglichen Standard Studien.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Als Vorsichtsmassnahme sollte Refludan nicht mit anderen Arzneimitteln, ausser mit Wasser für Injektionszwecke, isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung gemischt werden.

Haltbarkeit
Nach Ablauf des auf der Packung und Behältnis mit «Verwendbar bis» angegebenen Verfalldatums darf Refludan nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Refludan muss bei 2-25 °C gelagert werden.
Nach Auflösung (vgl. Kap. «Dosierung/Anwendung, Zubereitung») ist Refludan sofort zu verbrauchen. Das gelös­te Präparat bleibt 24 h bei Raumtemperatur stabil.

Zulassungsvermerk

53986 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Schering (Schweiz) AG, 6341 Baar.

Stand der Information

Oktober 2002.