ZusammensetzungWirkstoffe
Tolcaponum.
Hilfsstoffe
Calcii hydrogenophosphas, cellulosum microcristallinum, povidonum K 30, carboxymethylamylum natricum A, lactosum monohydricum 7.5 mg, talcum, magnesii stearas, hypromellosum, ferri oxidum flavum (E 172), ethylcellulosum, titanii dioxidum (E 171), triacetinum, natrii laurilsulfas.
1 Filmtablette enthält 0.43 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenTasmar dient als Zusatztherapie bei Patienten mit Morbus Parkinson, die mit einer Kombination Levodopa/Benserazid oder Levodopa/Carbidopa alleine ungenügend eingestellt sind. Aufgrund des Risikos potentiell letaler akuter Leberschäden soll der Einsatz von Tasmar auf Patienten beschränkt bleiben, die fluktuierende Symptome aufweisen (On-Off-Phänomen) und bei denen andere Zusatztherapien wegen ungenügender Wirksamkeit oder schlechter Verträglichkeit nicht in Frage kommen. Tasmar ist abzusetzen, falls sich innerhalb von 3 Wochen nach Therapiebeginn kein deutlicher Behandlungserfolg (Symptombesserung) zeigt.
Der Entscheid für den Beginn einer Therapie mit Tasmar muss von einem Neurologen getroffen werden. Die Frage der Weiterführung einer Behandlung muss regelmässig mit dem Neurologen geprüft werden.
Information des Patienten
Wegen des Risikos eines akuten und unter Umständen tödlich verlaufenden Leberversagens müssen alle Patienten über mögliche Risiken aufgeklärt werden.
Die Patienten sind über die regelmässige Messung der Leberenzyme sowie über Vorsichtsmassnahmen beim Auftreten von Symptomen aus dem Formenkreis des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) (Symptomenkomplex des MNS: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») zu instruieren.
Das Einverständnis zur Behandlung muss eingeholt und in der Krankengeschichte dokumentiert werden.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Tasmar beträgt dreimal täglich 100 mg. Das Präparat wird immer als Zusatz zur Therapie mit Levodopa/Benserazid oder Levodopa/Carbidopa verabreicht. Die Dosis sollte nur in Ausnahmefällen, wenn der zusätzlich erwartete klinische Nutzen das erhöhte Risiko hepatischer unerwünschter Wirkungen rechtfertigt, auf dreimal täglich 200 mg erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Leberenzyme ALT und AST müssen vor Beginn der Behandlung und danach nach folgendem Schema bestimmt werden:
Erstes Behandlungsjahr: Alle zwei Wochen.
Erste Hälfte zweites Behandlungsjahr: Alle vier Wochen.
Verbleibende Behandlungszeit: Alle acht Wochen.
Die Behandlung mit Tasmar soll abgebrochen werden, wenn die ALT und/oder die AST den oberen Grenzwert des Normalbereichs überschreiten bzw. wenn Symptome oder Anzeichen den Beginn einer Leberinsuffizienz nahelegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Vor einer eventuellen Erhöhung der Dosierung auf 200 mg dreimal täglich müssen die Leberwerte erneut bestimmt und anschliessend im gleichen Rhythmus wie zu Behandlungsbeginn kontrolliert werden.
Falls die Verabreichung von dreimal täglich 200 mg Tasmar innerhalb von drei Wochen keinen zusätzlichen klinischen Nutzen ergibt, sollte die Dosis wieder auf dreimal täglich 100 mg herabgesetzt werden.
Die maximale therapeutische Dosis von 200 mg dreimal täglich sollte nicht überschritten werden, da es keine Hinweise für eine bessere Wirksamkeit einer höheren Dosierung gibt.
Anpassung von Levodopa während der Behandlung mit Tasmar
Da Tasmar den Abbau von Levodopa im Organismus herabsetzt, kann es zu Beginn einer Behandlung mit Tasmar zu unerwünschten Wirkungen aufgrund erhöhter Levodopa-Konzentrationen kommen (siehe «Interaktionen»).
Während der Therapie mit Tasmar sollte die Levodopa-Dosis des Patienten je nach Bedarf angepasst werden, um den klinischen Effekt der Kombinationstherapie zu optimieren.
In klinischen Studien war bei mehr als 70% der Patienten, deren Tagesdosis von Levodopa >600 mg betrug, wegen mässiger oder schwerer Dyskinesie eine Verringerung der Levodopa-Dosis erforderlich. Dies – sowie die Empfindlichkeit des Patienten gegenüber Dosisveränderungen von Levodopa-Präparaten – ist zu berücksichtigen, wenn entschieden wird, ob die tägliche Levodopa-Dosis zu Beginn der Behandlung mit Tasmar reduziert werden soll. Die Reduktion der täglichen Levodopa-Dosis bei den Patienten, bei denen eine Dosisanpassung notwendig war, betrug im Durchschnitt etwa 30%.
Zu Beginn einer Behandlung sollten alle Patienten über die Symptome einer Levodopa-Überdosierung und darüber, was in diesem Fall zu tun ist, informiert werden.
Wird die Dosis von Tasmar auf dreimal täglich 200 mg erhöht, ist unter Umständen auch eine zusätzliche Anpassung der Dosis von Levodopa erforderlich. In seltenen Fällen führte eine übermässige Reduktion von Levodopa zu Symptomen aus dem Komplex des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anpassung von Levodopa bei Absetzen von Tasmar
Die folgenden Empfehlungen beruhen auf pharmakologischen Betrachtungen und wurden nicht in klinischen Studien untersucht. Die Levodopa-Dosis sollte nicht verringert werden, wenn die Therapie mit Tasmar aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt wird, die durch zu hohe Konzentrationen von Levodopa verursacht werden. Wenn jedoch die Therapie mit Tasmar aufgrund anderer Ursachen als zu hohe Konzentrationen von Levodopa abgesetzt wird, kann es notwendig werden, die Levodopa-Dosis auf eine Höhe zu steigern, die derjenigen vor Beginn der Therapie mit Tasmar entspricht oder grösser ist. Dies gilt insbesondere, wenn der Patient eine hohe Levodopa-Reduktion am Beginn der Therapie mit Tasmar hatte. In allen Fällen sollten die Patienten über die Symptome einer Levodopa-Unterdosierung sowie über geeignete Massnahmen bei deren Auftreten unterrichtet werden. Eine Levodopa-Dosisanpassung wird meist innerhalb von 1-2 Tagen nach Absetzen von Tasmar notwendig.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Lebererkrankung oder erhöhten Leberenzymwerten ist Tasmar kontraindiziert. Die Behandlung mit Tasmar darf nicht begonnen werden, wenn der Patient klinische Anzeichen einer Lebererkrankung aufweist oder wenn entweder die ALT- oder AST-Aktivität die obere Grenze des Normalbereichs überschreitet (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tasmar bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder mehr) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollen mit Vorsicht behandelt werden. Es liegen keine Angaben über die Verträglichkeit von Tolcapon bei dieser Patientengruppe vor.
Art der Anwendung
Tasmar wird dreimal täglich oral verabreicht. Die erste tägliche Gabe von Tasmar sollte mit der ersten Gabe des Levodopa-Präparats erfolgen, und die Folgedosen sollten etwa 6 und 12 Stunden später verabreicht werden.
Tasmar kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Filmtabletten von Tasmar haben einen Überzug und sollten unzerkaut eingenommen werden, da Tolcapon einen bitteren Geschmack hat.
Tasmar kann mit allen pharmazeutischen Darreichungsformen von Levodopa/Benserazid und Levodopa/Carbidopa kombiniert werden.
Absetzen der Behandlung
Tasmar soll ausser bei Hepatitis und anderen zwingenden Gründen schrittweise und unter Aufsicht des behandelnden Neurologen abgesetzt werden. Die Tagesdosis ist stufenweise zu reduzieren, z.B. Auslassen der Abenddosis ab Tag 1, anschliessend der Mittagsdosis ab Tag 3 und dann der Morgendosis ab Tag 5. Bei Patienten, bei denen eine Reduktion von Levodopa nach Einführung von Tasmar erfolgte, sollte das Absetzen in Verbindung mit einer Erhöhung der Dosis von Levodopa geschehen. Der Abbruch der Catechol-O-Methyltransferase-(COMT)-Inhibition kann zu einem schnellen Anstieg der Enzymaktivität führen und eine Dosisanpassung in den ersten Tagen nach Absetzen von Tasmar erforderlich machen. Starke Dosisreduktionen oder abruptes Absetzen von Parkinson-Arzneimitteln können in einzelnen Fällen zum Symptomenkomplex des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) führen. Bei jedem Patienten muss die Therapie anschliessend neu individuell eingestellt werden.
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
·Lebererkrankung oder erhöhte Leberenzymwerte. Eine Therapie mit Tasmar darf nicht begonnen werden bei Patienten mit vorbestehender Leberschädigung, mit Anzeichen einer Lebererkrankung oder wenn die Werte von ALT oder AST über der oberen Normgrenze liegen.
·Schwere Dyskinesie.
·Anamnese von Erkrankungen aus dem Formenkreis des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) und/oder Ereignisse von nicht-traumatischer Rhabdomyolyse oder Hyperthermie.
·Phaeochromozytom.
·Behandlung mit nicht-selektiven Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmern.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenEs wurden vereinzelte Fälle von schwerer Leberschädigung, einige davon mit tödlichem Ausgang (fulminante Hepatitis), in Zusammenhang mit Tasmar gemeldet. Ebenfalls wurden Fälle von Patienten mit Symptomen aus dem Komplex des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) gemeldet. Diese Patienten haben neben anderen Medikamenten auch Tasmar erhalten.
Der Entscheid für den Beginn einer Therapie mit Tasmar muss von einem Neurologen getroffen werden. Die Frage der Weiterführung der Behandlung muss regelmässig mit dem Neurologen geprüft werden.
Die Anwendung von Tasmar darf nur bei Patienten, die mit Levodopa/Benserazid bzw. Levodopa/Carbidopa allein ungenügend eingestellt sind, erfolgen. Der Einsatz von Tasmar soll auf Patienten beschränkt bleiben, die fluktuierende Symptome aufweisen (On-Off-Phänomen), und bei denen andere Zusatztherapien wegen ungenügender Wirksamkeit oder schlechter Verträglichkeit nicht in Frage kommen.
Tasmar darf erst nach vollständiger informativer Erörterung der Risiken mit dem Patienten verschrieben werden.
Tasmar soll abgesetzt werden, wenn innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Behandlung unabhängig von der Dosierung kein grundlegender klinischer Nutzen erkennbar ist.
Leberschäden
Eine Therapie mit Tasmar darf nicht begonnen werden bei Patienten mit Anzeichen einer Lebererkrankung oder wenn die Werte von ALT oder AST über dem oberen Normalwert liegen (siehe «Kontraindikationen»).
Die Kontrollen der Transaminasen während der Therapie mit Tasmar erfolgen entsprechend den unten angegebenen Vorschriften.
Der Arzt muss den Patienten engmaschig bezüglich Symptome und Befunde, die auf eine Leberschädigung hinweisen, überwachen. Patienten müssen angewiesen werden, auf klassische Anzeichen einer Lebererkrankung (wie hell gefärbter Stuhl, dunkler Urin, Gelbfärbung der Haut (Gelbsucht) und unspezifische Frühsymptome, z.B. Müdigkeit, Appetitverlust, Lethargie) zu achten und sie müssen darauf hingewiesen werden, bei deren Auftreten sofort den behandelnden Arzt / die behandelnde Ärztin aufzusuchen.
Bei Patienten, die mehrere Medikamente erhalten, die auf verschiedene Funktionen im Zentralnervensystem einwirken (z.B. Hemmung oder Verminderung des dopaminergen Antriebs, COMT-Hemmung, MAO-Hemmung und serotonerge Stimulation), besteht unter Umständen ein erhöhtes Risiko bezüglich des Auftretens des MNS.
Ärzte, die Tasmar verordnen, müssen sich strikt an die vorgeschriebenen Sicherheitsmassnahmen halten.
Überwachung der Leberfunktion
Obwohl eine regelmässige Überwachung der Leberfunktion wichtig ist, ist nicht erwiesen, dass damit eine fulminante Hepatitis verhindert werden kann. Es ist jedoch anzunehmen, dass das Risiko schwerwiegender Leberschädigungen durch frühzeitiges Erkennen abnormaler Leberwerte und das sofortige Absetzen vermindert werden kann.
Eine Leberschädigung trat meist 1 bis 6 Monate nach Beginn einer Behandlung mit Tasmar auf. Darüber hinaus sind selten auch spät auftretende Fälle von Hepatitis ungefähr 18 Monate nach Behandlungsbeginn beobachtet worden. Des Weiteren sei darauf hingewiesen, dass weibliche Patienten ein höheres Risiko für Leberschäden haben können.
Vor Beginn einer Behandlung muss eine Lebererkrankung durch Bestimmung der ALT- und AST-Werte als Baseline ausgeschlossen werden. Kontrollen dieser Leberwerte sind während dem ersten Behandlungsjahr alle 2 Wochen, in den anschliessenden 6 Monaten alle 4 Wochen und für die restliche Behandlungsdauer alle 8 Wochen durchzuführen. Vor einer eventuellen Erhöhung der Dosierung auf 200 mg dreimal täglich müssen die Leberwerte erneut kontrolliert und im gleichen Rhythmus wie zu Behandlungsbeginn durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Tasmar muss abgesetzt werden, wenn die ALT oder AST auf Werte über die obere Normgrenze ansteigt, und Leberfunktionstests müssen sofort durchgeführt werden, wenn klinische Anzeichen oder Symptome den Beginn einer Hepatotoxizität oder Hepatitis (persistierende Nausea, Müdigkeit, Lethargie, Anorexie, Ikterus, dunkler Urin, Pruritus und Empfindlichkeit des rechten oberen Quadranten) vermuten lassen. Wenn Tasmar aus einem dieser Gründe abgesetzt wird, sind ALT und AST resp. andere pathologische Leberparameter sorgfältig nachzukontrollieren. Patienten, die unter Tasmar eine akute Leberschädigung entwickeln und bei denen das Präparat abgesetzt wird, können ein erhöhtes Risiko für eine Leberschädigung aufweisen, wenn Tasmar erneut gegeben wird. Diese Patienten kommen folglich für eine Wiederaufnahme der Behandlung nicht in Betracht.
Die Rezepte für Tasmar müssen vom Arzt mit dem Vermerk «TK sic» (TK=Transaminase-Kontrolle) versehen werden.
Vor Beginn und erneut in regelmässigen Abständen während der Behandlung muss daher der Nutzen der Therapie mit Tasmar sorgfältig gegen die Risiken (v.a. fulminant verlaufende medikamentös induzierte Hepatitis) abgewogen werden.
Diarrhöe
Siehe «Unerwünschte Wirkungen».
Störung der Impulskontrolle
Patienten sollten regelmässig auf eine Störung der Impulskontrolle überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass Verhaltensauffälligkeiten im Sinne einer Störung der Impulskontrolle einschliesslich Spielsucht/pathologischem Spielen, gesteigerter Libido, Hypersexualität, zwanghaften Ausgaben oder Käufen, Essattacken und zwanghaftem Essen bei Patienten auftreten können, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Behandlungen, wie Tasmar, in Kombination mit Levodopa behandelt werden. Beim Auftreten dieser Symptome wird eine Überprüfung der Behandlung empfohlen.
Symptomenkomplex des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS), einschliesslich Rhabdomyolyse und Hyperthermie
Bei Patienten mit Morbus Parkinson besteht eine Neigung zum Auftreten von MNS nach Unterbrechung oder Absetzen einer dopaminergen Medikation. Treten daher Symptome nach Dosisreduktion oder Absetzen von Tasmar auf, sollte der Arzt eine Erhöhung der Levodopa-Dosis für den betreffenden Patienten in Betracht ziehen.
Einzelne mit MNS konsistente Fälle wurden in Zusammenhang mit Tasmar gesehen. Die Symptome traten gewöhnlich während der Behandlung mit Tasmar oder kurz nach dem Absetzen von Tasmar auf. Das MNS zeichnet sich aus durch motorische Symptome (Rigor, Myoklonus, Tremor), Veränderungen des Geisteszustands (Erregtheit, Verwirrtheit, Stupor, Koma), erhöhte Körpertemperatur, vegetative Dysfunktion (labiler Blutdruck, Tachykardie) und erhöhte Werte für die Creatin-Phosphokinase (CPK) im Serum, die eventuell von der Myolyse herrühren. Zwar können sich Fälle mit MNS mit allen diesen Symptomen manifestieren, doch treten zuweilen einzelne Symptome stärker zutage. Eine MNS-Diagnose soll auch dann in Betracht gezogen werden, wenn nicht alle der genannten Symptome auftreten. Nach einer solchen Diagnose muss Tasmar sofort abgesetzt und der Patient engmaschig nachbehandelt werden. Eine Rhabdomyolyse im Gefolge einer schweren Dyskinesie oder des MNS ist selten beobachtet worden. Erfolgt ferner bei Beginn der Behandlung mit Tasmar eine Dosisreduktion oder ein Absetzen anderer Parkinson-Medikamente, oder treten Symptome auf, die an die oben beschriebenen Syndrome denken lassen, ist eventuell eine Dosiserhöhung von Levodopa oder anderer dopaminerger Präparate gerechtfertigt, und es sollte eine geeignete Betreuung des Patienten in die Wege geleitet werden. Bei Patienten, die mehrere Medikamente erhalten, die auf verschiedene Funktionen im Zentralnervensystem einwirken (z.B. Hemmung oder Verminderung des dopaminergen Antriebs, COMT-Hemmung, MAO-Hemmung und serotonerge Stimulation), besteht unter Umständen ein erhöhtes Risiko bezüglich des Auftretens des MNS.
Vor Behandlungsbeginn: Um das Risiko eines MNS zu reduzieren, darf Tasmar nicht Patienten mit schwerer Dyskinesie oder MNS in der Vorgeschichte, einschliesslich Rhabdomyolyse oder Hyperthermie, verschrieben werden (siehe «Kontraindikationen»). Patienten, die mehrere Arzneimittel mit Wirkung auf unterschiedliche Vorgänge im Zentralnervensystem (ZNS) erhalten (z.B. Antidepressiva, Neuroleptika, Anticholinergika), können ein höheres Risiko haben, ein MNS zu entwickeln.
Dyskinesie, Übelkeit sowie andere Levodopa-bedingte Nebenwirkungen wie Appetitverminderung, Schlafstörungen, orthostatische Hypotonie oder Halluzinationen
Es kann zu einer Zunahme der durch Levodopa bedingten Nebenwirkungen kommen. Diese Nebenwirkungen können oft durch Reduktion der Dosis von Levodopa abgeschwächt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
MAO-Hemmer
Tasmar darf nicht zusammen mit nicht-selektiven MAO-Hemmern (wie z.B. Phenelzin, Tranylcypromin) gegebenen werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Kombination von MAO-A- und MAO-B-Hemmern entspricht einer nicht-selektiven MAO-Hemmung, weshalb diese nicht zusammen mit Tasmar und Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Levodopa gegeben werden darf. Es gibt keine Daten zur Kombination von Tasmar mit MAO-A-Hemmern und deshalb sollten solche Kombinationen mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Interaktionen»). Selektive MAO-B-Hemmer dürfen bei gleichzeitiger Anwendung von Tasmar nicht in höheren als den empfohlenen Dosierungen angewendet werden (z.B. Selegilin 10 mg/Tag), weil bei höheren Dosen von Selegilin ebenfalls eine nicht-selektive MAO-Hemmung auftreten kann.
Benserazid-Interaktion
Aufgrund der Wechselwirkungen zwischen hohen Dosen von Benserazid und Tolcapon (welches zu erhöhten Benserazid-Werten führt) soll der behandelnde Arzt, bis weitere Erfahrungen vorliegen, Dosis-bezogene Nebenwirkungen beobachten (siehe «Interaktionen»).
Warfarin
Da zur Kombination von Warfarin mit Tolcapon nur begrenzte klinische Informationen vorliegen, sollten die Gerinnungsparameter bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel überprüft werden.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Lebererkrankungen und/oder erhöhten Leberenzymwerten dürfen nicht mit Tasmar behandelt werden.
Parkinson-Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollten mit Vorsicht behandelt werden. Es liegen keine Angaben über die Verträglichkeit von Tolcapon bei dieser Gruppe von Patienten vor.
Hilfsstoffe
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tasmar nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenAls COMT-Inhibitor ist Tasmar dafür bekannt, die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig angewendetem Levodopa zu erhöhen. Die hierdurch bedingte Erhöhung der dopaminergen Stimulation kann zu den dopaminergen unerwünschten Wirkungen führen, die nach einer Behandlung mit COMT-Inhibitoren beobachtet wurden. Die häufigsten dieser unerwünschten Wirkungen sind: erhöhte Dyskinesie, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Synkopen, orthostatische Beschwerden, Verstopfung, Schlafstörungen, Schläfrigkeit, Halluzinationen (siehe auch «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
Bindung an Proteine: Obschon Tolcapon eine hohe Proteinbindungsquote aufweist, haben In-vitro-Studien ergeben, dass Tolcapon in therapeutischen Konzentrationen Warfarin, Tolbutamid, Digitoxin und Phenytoin nicht von deren Bindungsstellen verdrängt.
Arzneimittel, die durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT) metabolisiert werden: Es ist möglich, dass Tasmar die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die durch COMT metabolisiert werden. Es wurden jedoch keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des COMT-Substrats Carbidopa beobachtet. Mit Benserazid wurde eine Interaktion beobachtet, die zu erhöhten Werten von Benserazid und seinem aktiven Metaboliten führte. Das Ausmass dieser Wirkung ist von der Benserazid-Dosis abhängig. Die Plasmakonzentration von Benserazid, die nach Verabreichung von Tolcapon und Benserazid-25 mg/Levodopa gemessen wurde, befand sich immer noch im Bereich der Normalwerte, die auch mit Levodopa/Benserazid alleine beobachtet werden konnten. Nach Verabreichung von Tolcapon und Benserazid-50 mg/Levodopa, konnte eine Erhöhung der Benserazid-Plasmakonzentration beobachtet werden, die gewöhnlich über den Werten von Levodopa/Benserazid alleine lag. Bis weitere Erfahrungen vorliegen, sollten Patienten bezüglich Dosis-bezogener unerwünschter Wirkungen beobachtet werden.
Die Auswirkung von Tolcapon auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln dieser Klasse, wie beispielsweise α-Methyldopa, Dobutamin, Apomorphin, Adrenalin und Isoprenalin, ist nicht untersucht worden. Eine Dosisreduktion dieser Präparate sollte erwogen werden, wenn sie gleichzeitig mit Tasmar verabreicht werden. Bei Kombination dieser Arzneimittel mit Tasmar sollte der Arzt unerwünschte Wirkungen, die durch die mutmassliche Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel verursacht werden, aufmerksam beobachten.
Auswirkung von Tolcapon auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel: Aufgrund seiner Affinität zu Cytochrom CYP2C9 in vitro besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung von Tolcapon mit Arzneimitteln, deren Elimination von diesem Stoffwechselweg abhängig ist (z.B. Tolbutamid und Warfarin). In einer Interaktionsstudie veränderte Tolcapon die Pharmakokinetik von Tolbutamid nicht. Daher ist es unwahrscheinlich, dass es im Zusammenhang mit Cytochrom CYP2C9 zu klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen kommt.
Warfarin
Da die klinische Information über eine Kombination von Warfarin mit Tolcapon beschränkt ist, sollten die Gerinnungsparameter überwacht werden, wenn diese Arzneimittel zusammen verabreicht werden.
MAO-Hemmer
In klinischen Prüfungen verzeichneten Patienten, die Tasmar und ein Levodopa-Präparat erhielten, ähnliche unerwünschte Wirkungen, unabhängig davon, ob sie gleichzeitig Selegilin (einen MAO-B-Hemmer) einnahmen oder nicht, jedoch schienen Schlafstörungen und Dyskinesien häufiger vorzukommen. Es liegen keine Angaben über die Kombination von Tasmar und MAO-A-Hemmern vor, weshalb solche Kombinationen mit Vorsicht zu verabreichen sind (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Arzneimittel-Wechselwirkungen, die von einer Konkurrenz um die Glukuronidierung herrühren, sind nicht wahrscheinlich, da die Leber ein hohes Glukuronidierungsvermögen besitzt. Tolcapon veränderte die Pharmakokinetik von Desipramin nicht, obschon beide Arzneimittel hauptsächlich über den Stoffwechselweg der Glukuronidierung abgebaut werden.
Arzneimittel, die eine Zunahme der Katecholamine bewirken: Da Tolcapon den Stoffwechsel der Katecholamine beeinträchtigt, sind theoretisch Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, welche die Katecholaminspiegel beeinflussen, denkbar.
Tolcapon hatte keinen Einfluss auf die Wirkung von Ephedrin, eines indirekten Sympathomimetikums, in Bezug auf hämodynamische Parameter oder auf die Plasmaspiegel der Katecholamine im Ruhezustand oder unter Belastung. Da Tolcapon die Verträglichkeit von Ephedrin nicht beeinflusste, können diese Arzneimittel zusammen verabreicht werden.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tasmar und Levodopa/Carbidopa sowie Desipramin kam es zu keiner nennenswerten Veränderung des Blutdrucks, der Pulsfrequenz und der Plasmakonzentration von Desipramin. Insgesamt nahm die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen geringfügig zu. Diese unerwünschten Wirkungen waren aufgrund der bekannten unerwünschten Wirkungen der drei einzelnen Präparate vorhersehbar. Daher ist Vorsicht geboten, wenn hochwirksame Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (wie Desipramin, Maprotilin oder Venlafaxin) Parkinson-Patienten verabreicht werden, die mit Tasmar und Levodopa-Präparaten behandelt werden.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Da schwangere Frauen von klinischen Studien ausgeschlossen waren, liegt keine Erfahrung mit der Anwendung von Tasmar während der Schwangerschaft vor. Tasmar sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Bei Ratten und Kaninchen wurde nach Gabe von Tolcapon eine Embryo- und Fötotoxizität, sowie Entwicklungsstörungen beim Nachwuchs behandelter Muttertiere beobachtet (siehe auch «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko ist für den Menschen nicht bekannt.
Stillzeit
In Tierversuchen trat Tolcapon in die Muttermilch über.
Über die Unbedenklichkeit von Tolcapon bei Säuglingen ist nichts bekannt; Mütter sollten deshalb während der Behandlung mit Tasmar nicht stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tasmar auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Als COMT-Inhibitor ist Tasmar allerdings dafür bekannt, die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig angewendetem Levodopa zu erhöhen. Die hierdurch bedingte Erhöhung der dopaminergen Stimulation kann zu den dopaminergen Nebenwirkungen führen, die nach einer Behandlung mit COMT-Inhibitoren beobachtet wurden. Wenn es bei Patienten unter der Einnahme von Levodopa zu Somnolenz und/oder plötzlich auftretenden Schlafattacken kommt, müssen sie darüber informiert werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder Tätigkeiten ausüben dürfen, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit das Risiko schwerwiegender Verletzungen oder des Todes (z.B. durch das Bedienen von Maschinen) für sich selbst oder andere nach sich ziehen kann, bis Somnolenz und Schlafattacken nicht mehr auftreten (siehe auch «Interaktionen»).
Die Patienten sind weiterhin darauf hinzuweisen, dass ihre Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durch die Symptome der Parkinsonschen Krankheit vermindert sein können.
Unerwünschte WirkungenAls COMT-Inhibitor ist Tasmar dafür bekannt, die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig angewendetem Levodopa zu erhöhen. Die hierdurch bedingte Erhöhung der dopaminergen Stimulation kann zu den dopaminergen unerwünschten Wirkungen führen, die nach einer Behandlung mit COMT-Inhibitoren beobachtet wurden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Tasmar sind: Dyskinesie, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Synkopen, Verstopfung, Schlafstörungen, Schläfrigkeit, Appetitverlust und Diarrhöe. Weitere (dopaminerge) Nebenwirkungen sind orthostatische Hypotonie und Halluzinationen.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erfahrungen mit Tasmar aus Placebo-kontrollierten, randomisierten Parallelgruppen-Studien an Patienten mit Morbus Parkinson sind im Folgenden dargestellt und die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die möglicherweise mit Tasmar in Verbindung gebracht werden können.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (22,8%).
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlafstörungen (24,8%), übermässiges Träumen (21,3%), Verwirrtheit (10,5%), Halluzinationen (10,4%).
Selten: Störungen der Impulskontrolle (gesteigerte Libido, Hypersexualität, Spielsucht/pathologisches Spielen, zwanghafte Ausgaben oder Käufe, Essattacken und zwanghaftes Essen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Dyskinesie (51,3%), Dystonie (22,1%), Schläfrigkeit (17,9%), Kreislaufstörungen (16,8%), Schwindel (13,2%), Kopfschmerzen (11,4%).
Häufig: Hypokinesie, Synkopen.
Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (34,9%), Diarrhöe (18,1%).
Häufig: Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, Dyspepsie.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Leberinsuffizienz, in seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Verstärktes Schwitzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Verfärbung des Urins.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Grippeartige Beschwerden, Brustschmerzen.
Untersuchungen
Häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
Dyskinesien
In Studien führten Dyskinesien bei 1% der Patienten zum Abbruch der Behandlung.
Diarrhöe
Die unerwünschte Wirkung, die häufig den Abbruch der Behandlung mit Tasmar bedingte, war Diarrhöe, die bei 5% bzw. 6% der behandelten Patienten (dreimal täglich 100 mg bzw. 200 mg) im Vergleich zu 1% in der Placebogruppe ein Absetzen des Medikaments erforderlich machte.
In klinischen Prüfungen litten 16% bzw. 18% der Patienten, die dreimal täglich 100 mg bzw. 200 mg Tasmar erhielten, an Diarrhöe. Unter Tasmar setzte die Diarrhöe im Allgemeinen 2-4 Monate nach Behandlungsbeginn ein. Bei einigen Patienten war die Diarrhöe persistierend und schwer, und bei ungefähr der Hälfte dieser Patienten musste die Behandlung mit Tasmar beendet werden.
Erhöhung der Alaninaminotransferase
Eine Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalbereichs für die Alaninaminotransferase (ALT) trat in Studien bei 1% der Patienten auf, die Dosen von dreimal täglich 100 mg Tasmar erhielten, beziehungsweise bei 3% der Patienten, die Dosen von dreimal täglich 200 mg Tasmar erhielten. Die Zunahme trat bei Frauen etwa doppelt so häufig auf. Dieser Anstieg erfolgte im Allgemeinen 6 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn und zog keine klinische Symptomatik nach sich. Bei ungefähr der Hälfte der Fälle kam es, während die Patienten die Therapie mit Tasmar fortsetzten, zu einer spontanen Abnahme der Werte auf das Niveau vor Behandlungsbeginn. Bei den übrigen Patienten gingen die Transaminasespiegel nach Absetzen der Behandlung wieder auf die ursprünglichen Werte zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberzellschäden
Während der Marktanwendung wurde in seltenen Fällen eine hepatozelluläre Schädigung mit letalem Ausgang berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
Nach Dosis-Reduktion oder Absetzen von Tasmar sowie nach Beginn einer Behandlung mit Tasmar – wenn diese mit einer deutlichen Dosis-Verringerung einer dopaminergen Begleitmedikation verbunden war – wurde in Einzelfällen von Patienten mit Symptomen berichtet, die auf einen MNS-Symptomenkomplex hindeuteten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Darüber hinaus wurde Rhabdomyolyse infolge eines MNS oder einer schweren Dyskinesie beobachtet.
Vereinzelt wurden Meldungen von Patienten mit Symptomen aus dem Komplex des malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) erstattet, die nicht mit einer Dosisreduktion oder dem Absetzen von Tasmar in Verbindung standen.
Verfärbung des Urins
Tolcapon und seine Metaboliten sind gelb und können eine verstärkte Gelbfärbung des Urins bewirken, die unbedenklich ist.
Störungen der Impulskontrolle
Spielsucht/pathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghafte Ausgaben oder Käufe, Essattacken und zwanghaftes Essen, können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Behandlungen, wie Tasmar, in Kombination mit Levodopa behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungDie Höchstdosis von Tolcapon, die Menschen verabreicht wurde, betrug dreimal täglich 800 mg, mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Levodopa. Es handelte sich dabei um eine einwöchige Studie mit gesunden älteren Probanden. Die Spitzenkonzentration von Tolcapon im Plasma betrug bei dieser Dosis durchschnittlich 30 µg/ml (verglichen mit 3 µg/ml bzw. 6 µg/ml bei dreimal täglich 100 mg bzw. dreimal täglich 200 mg Tolcapon). Übelkeit, Erbrechen und Schwindel wurden beobachtet, insbesondere bei der Kombination mit Levodopa.
Behandlung einer Überdosierung
Es wird empfohlen, den Patienten zu hospitalisieren. Eine allgemeine unterstützende Behandlung ist angezeigt. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs ist die Hämodialyse kaum von Nutzen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N04BX01
Wirkungsmechanismus
Tolcapon ist ein oral wirksamer, potenter, selektiver und reversibler Catechol-O-Methyltransferase-(COMT)-Hemmer. Die gleichzeitige Verabreichung mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer aromatischer Aminosäuren (AADC-I) bewirkt stabilere Plasmaspiegel von Levodopa, indem er die Metabolisierung von Levodopa zu 3-Methoxy-4-hydroxy-L-phenylalanin (3-OMD) verringert. Dies führt zu einer Verbesserung der Symptome und kann eine Reduktion der täglichen Levodopadosis ermöglichen.
Hohe Plasmakonzentrationen von 3-OMD sind mit einem schlechten Ansprechen von Patienten mit Parkinsonscher Krankheit auf Levodopa in Verbindung gebracht worden. Tolcapon verringert die Bildung von 3-OMD wesentlich.
Pharmakodynamik
Tasmar verdoppelt die relative Bioverfügbarkeit von Levodopa, aufgrund einer Verzögerung der terminalen Halbwertszeit von Levodopa. Im Allgemeinen bleiben die Maximalkonzentration sowie die Zeit, bis maximale Plasmaspiegel von Levodopa erreicht werden, unbeeinflusst. Der Wirkungseintritt findet nach der ersten Dosierung statt und kann während einer Langzeitbehandlung erhalten bleiben. Die maximale Wirksamkeit wird mit 100 - 200 mg Tolcapon erzielt.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien zeigten eine wesentliche Reduktion der OFF-Zeit um circa 20–30% sowie eine vergleichbare Zunahme der ON-Zeit, begleitet von einer Verringerung des Schweregrads von Symptomen bei Patienten mit Fluktuationen, die mit Tasmar behandelt wurden. Auch die globale Beurteilung der Wirksamkeit durch den Prüfarzt wies auf eine bedeutende Verbesserung hin.
In einer klinischen Studie konnten die Aktivitäten des täglichen Lebens und die Beweglichkeit bei Patienten ohne Fluktuationen unter Tasmar im Vergleich zu Placebo wesentlich verbessert werden.
PharmakokinetikAbsorption
Tolcapon wird rasch absorbiert und hat eine tmax von rund 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis liegt bei etwa 65%. Tolcapon kumuliert bei dreimal täglicher Verabreichung von 100 mg oder 200 mg nicht. Bei diesen Dosen beträgt der Cmax-Wert etwa 3 µg/ml beziehungsweise 6 µg/ml. Nahrung verzögert die Absorption von Tolcapon, doch beläuft sich die relative Bioverfügbarkeit einer während des Essens eingenommenen Dosis Tolcapon immer noch auf 80 bis 90%.
Distribution
Das Verteilungsvolumen (Vss) von Tolcapon ist klein (9 l). Tolcapon verteilt sich aufgrund seiner hohen Plasmaeiweissbindung (>99,9%) nicht stark in die Gewebe. In-vitro-Versuche haben ergeben, dass Tolcapon hauptsächlich an Serumalbumin bindet.
Metabolismus
Tolcapon wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert, und nur ein ganz kleiner Teil (0,5% der Dosis) gelangt unverändert in den Urin. Der wichtigste Stoffwechselweg von Tolcapon ist die Konjugation zu seinem inaktiven Glukuronid. Ausserdem wird der Wirkstoff durch COMT zu 3-O-Methyl-Tolcapon methyliert und durch Cytochrom P450 3A4 und P450 2A6 zu einem primären Alkohol (Hydroxylierung der Methylgruppe) metabolisiert, der anschliessend zur Carbonsäure oxidiert wird. Die Reduktion zu einem möglichen Amin mit der anschliessenden N-Acetylierung erfolgt in geringerem Umfang.
Elimination
Nach oraler Verabreichung werden 60% des präparatebezogenen Materials mit dem Urin und 40% mit den Fäzes ausgeschieden. Tolcapon ist ein Wirkstoff mit einem niedrigen Extraktionsquotienten (0,15) und einer mittleren systemischen Clearance von rund 7 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) von Tolcapon beträgt etwa 2 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
Im therapeutischen Bereich verläuft die Pharmakokinetik von Tolcapon linear und ist unabhängig von der gleichzeitigen Verabreichung von Levodopa/AADC-I (Benserazid oder Carbidopa).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Wegen des Risikos einer schweren Leberschädigung, welches nach der Markteinführung beobachtet wurde, ist Tasmar bei Patienten mit Lebererkrankungen oder erhöhten Transaminasen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Studie bei Patienten mit Leberinsuffizienz hat gezeigt, dass eine mässige, nicht zirrhotische Lebererkrankung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tolcapon hat. Bei Patienten mit einer mässigen, zirrhotischen Lebererkrankung war die Elimination von ungebundenem Tolcapon jedoch um fast 50% reduziert. Diese Verringerung kann die durchschnittliche Konzentration an ungebundenem Präparat um das Doppelte ansteigen lassen.
Nierenfunktionsstörungen
Bei abnehmender Kreatinin-Clearance kommt es zu einer leichten Abnahme der Tolcapon-Clearance, die jedoch bei Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 30 und 130 ml/min nicht klinisch signifikant zu sein scheint. Dieses Ergebnis ist in Übereinstimmung mit der Tatsache, dass nur eine vernachlässigbar geringe Menge an unverändertem Tolcapon mit dem Urin ausgeschieden wird. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegen keine Daten vor. Der Hauptmetabolit von Tolcapon, das Glukuronid, wird mit dem Urin, aber auch mit der Galle ausgeschieden. Eine Kumulation dieses stabilen und inaktiven Metaboliten sollte kein Risiko darstellen.
Präklinische DatenSicherheitspharmakologie
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Der Schwellenwert der letalen Plasmakonzentration von Tolcapon liegt, basierend auf tierexperimentellen Daten, bei >100 µg/ml. Atembeschwerden wurden bei Ratten nach Verabreichung hoher oraler Dosen (mittels Sonde) sowie nach intravenöser Verabreichung und bei Hunden nach rascher i.v. Injektion beobachtet.
Mutagenität
Tolcapon erwies sich in einer Standardbatterie von Mutagenesetests als nicht mutagen.
Karzinogenität
In der mittleren und hohen Dosisgruppe einer Kanzerogenitätsstudie über 24 Monate traten bei 3% bzw. 5% der behandelten Ratten Nierenepitheltumoren auf (Adenome und Karzinome). Es wird angenommen, dass die Tumorgenese durch eine anhaltende Zellproliferation aufgrund chronischer epithelialer Zellschädigung und Zellnekrosen in den proximalen Tubuli ausgelöst wurde. Erste Anzeichen einer proximalen tubulären Zelltoxizität wurden in einer 12-Monat-Studie mit Ratten bei Plasma-AUC-Werten, die ca. dem 10-fachen der therapeutischen AUC-Werte entsprachen, beobachtet. Jedoch wurde in der niedrigsten Dosisgruppe der Kanzerogenitätstudie – entsprechend dem 2-fachen therapeutischen AUC-Wert – keine Anzeichen auf Nierentoxizität festgestellt. In weiteren Tierspezies (Mäusen und Hunden) wurden keine ähnlichen renalen Effekte bei Plasmakonzentrationen, die die therapeutischen Konzentrationen um ein Mehrfaches überstiegen, notiert.
Eine erhöhte Inzidenz von Adenokarzinomen des Uterus wurde in der hohen Dosisgruppe der Ratten-Kanzerogenitätsstudie beobachtet. Diese beruhen höchstwahrscheinlich auf der pharmakodynamischen Aktivität, welche in einer tiefen Prolaktinsekretion und einer Östrogendominanz resultiert. Dieser Mechanismus ist spezifisch für Ratten und für den Menschen als nicht relevant anzusehen.
Reproduktionstoxizität
Die alleinige Verabreichung von Tolcapon in reproduktionstoxikologischen Studien war weder teratogen noch führte sie zu relevanten Auswirkungen auf die Fertilität und die allgemeine Reproduktionsleistung. Bei Ratten wurden bei Dosierungen, die eine maternale Toxizität bewirkten, Resorptionen, Totgeborene, kleinere Wurfgrössen und Beeinträchtigung des Lernverhaltens bei der F1-Generation beobachtet. In Kaninchen äusserte sich ein abortiver Effekt.
Tasmar wird jedoch immer in Verbindung mit Levodopapräparaten verabreicht, die bei Kaninchen bekanntlich Eingeweide- und Skelettmissbildungen hervorrufen. Aufgrund dieser obligatorischen Begleitmedikation gelten für die Behandlung mit Tasmar die in den entsprechenden Fachinformationen (Levodopa/Benserazid und Levodopa/Carbidopa) aufgeführten Anwendungseinschränkungen. Die Kombination von Tolcapon mit Levodopa/Carbidopa, die zu Levodopa-Konzentrationen im Plasma führte, die das Sechsfache der Konzentration beim Menschen unter therapeutischen Bedingungen betrugen, hatte Nebenwirkungen beim Muttertier ohne entsprechende teratogene Effekte zur Folge. Bei noch höheren Levodopa-Dosen, die schwere Nebenwirkungen beim Muttertier hervorriefen, kam es zu einem geringfügigen, jedoch statistisch nicht signifikanten Anstieg der Zahl missgebildeter Kaninchenfeten.
Sonstige HinweiseDa Tasmar in Kombination mit Levodopa/Benserazid und Levodopa/Carbidopa verwendet werden sollte, gilt die Fachinformation zu diesen Levodopa-Präparaten auch für deren Kombination mit Tasmar.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Zulassungsnummer54055 (Swissmedic).
PackungenTasmar 100 mg Filmtabletten: 30 und 100 Filmtabletten. (A)
ZulassungsinhaberinViatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
Stand der InformationApril 2021
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