Pharmakokinetik

Absorption
Tolcapon wird rasch absorbiert und hat eine tmax von rund 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis liegt bei etwa 65%. Tolcapon kumuliert bei dreimal täglicher Verabreichung von 100 mg oder 200 mg nicht. Bei diesen Dosen beträgt der Cmax-Wert etwa 3 µg/ml beziehungsweise 6 µg/ml. Nahrung verzögert die Absorption von Tolcapon, doch beläuft sich die relative Bioverfügbarkeit einer während des Essens eingenommenen Dosis Tolcapon immer noch auf 80 bis 90%.
Distribution
Das Verteilungsvolumen (Vss) von Tolcapon ist klein (9 l). Tolcapon verteilt sich aufgrund seiner hohen Plasmaeiweissbindung (>99,9%) nicht stark in die Gewebe. In-vitro-Versuche haben ergeben, dass Tolcapon hauptsächlich an Serumalbumin bindet.
Metabolismus
Tolcapon wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert, und nur ein ganz kleiner Teil (0,5% der Dosis) gelangt unverändert in den Urin. Der wichtigste Stoffwechselweg von Tolcapon ist die Konjugation zu seinem inaktiven Glukuronid. Ausserdem wird der Wirkstoff durch COMT zu 3-O-Methyl-Tolcapon methyliert und durch Cytochrom P450 3A4 und P450 2A6 zu einem primären Alkohol (Hydroxylierung der Methylgruppe) metabolisiert, der anschliessend zur Carbonsäure oxidiert wird. Die Reduktion zu einem möglichen Amin mit der anschliessenden N-Acetylierung erfolgt in geringerem Umfang.
Elimination
Nach oraler Verabreichung werden 60% des präparatebezogenen Materials mit dem Urin und 40% mit den Fäzes ausgeschieden. Tolcapon ist ein Wirkstoff mit einem niedrigen Extraktionsquotienten (0,15) und einer mittleren systemischen Clearance von rund 7 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) von Tolcapon beträgt etwa 2 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
Im therapeutischen Bereich verläuft die Pharmakokinetik von Tolcapon linear und ist unabhängig von der gleichzeitigen Verabreichung von Levodopa/AADC-I (Benserazid oder Carbidopa).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Wegen des Risikos einer schweren Leberschädigung, welches nach der Markteinführung beobachtet wurde, ist Tasmar bei Patienten mit Lebererkrankungen oder erhöhten Transaminasen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Studie bei Patienten mit Leberinsuffizienz hat gezeigt, dass eine mässige, nicht zirrhotische Lebererkrankung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tolcapon hat. Bei Patienten mit einer mässigen, zirrhotischen Lebererkrankung war die Elimination von ungebundenem Tolcapon jedoch um fast 50% reduziert. Diese Verringerung kann die durchschnittliche Konzentration an ungebundenem Präparat um das Doppelte ansteigen lassen.
Nierenfunktionsstörungen
Bei abnehmender Kreatinin-Clearance kommt es zu einer leichten Abnahme der Tolcapon-Clearance, die jedoch bei Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 30 und 130 ml/min nicht klinisch signifikant zu sein scheint. Dieses Ergebnis ist in Übereinstimmung mit der Tatsache, dass nur eine vernachlässigbar geringe Menge an unverändertem Tolcapon mit dem Urin ausgeschieden wird. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegen keine Daten vor. Der Hauptmetabolit von Tolcapon, das Glukuronid, wird mit dem Urin, aber auch mit der Galle ausgeschieden. Eine Kumulation dieses stabilen und inaktiven Metaboliten sollte kein Risiko darstellen.