Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Der Schwellenwert der letalen Plasmakonzentration von Tolcapon liegt, basierend auf tierexperimentellen Daten, bei >100 µg/ml. Atembeschwerden wurden bei Ratten nach Verabreichung hoher oraler Dosen (mittels Sonde) sowie nach intravenöser Verabreichung und bei Hunden nach rascher i.v. Injektion beobachtet.
Mutagenität
Tolcapon erwies sich in einer Standardbatterie von Mutagenesetests als nicht mutagen.
Karzinogenität
In der mittleren und hohen Dosisgruppe einer Kanzerogenitätsstudie über 24 Monate traten bei 3% bzw. 5% der behandelten Ratten Nierenepitheltumoren auf (Adenome und Karzinome). Es wird angenommen, dass die Tumorgenese durch eine anhaltende Zellproliferation aufgrund chronischer epithelialer Zellschädigung und Zellnekrosen in den proximalen Tubuli ausgelöst wurde. Erste Anzeichen einer proximalen tubulären Zelltoxizität wurden in einer 12-Monat-Studie mit Ratten bei Plasma-AUC-Werten, die ca. dem 10-fachen der therapeutischen AUC-Werte entsprachen, beobachtet. Jedoch wurde in der niedrigsten Dosisgruppe der Kanzerogenitätstudie – entsprechend dem 2-fachen therapeutischen AUC-Wert – keine Anzeichen auf Nierentoxizität festgestellt. In weiteren Tierspezies (Mäusen und Hunden) wurden keine ähnlichen renalen Effekte bei Plasmakonzentrationen, die die therapeutischen Konzentrationen um ein Mehrfaches überstiegen, notiert.
Eine erhöhte Inzidenz von Adenokarzinomen des Uterus wurde in der hohen Dosisgruppe der Ratten-Kanzerogenitätsstudie beobachtet. Diese beruhen höchstwahrscheinlich auf der pharmakodynamischen Aktivität, welche in einer tiefen Prolaktinsekretion und einer Östrogendominanz resultiert. Dieser Mechanismus ist spezifisch für Ratten und für den Menschen als nicht relevant anzusehen.
Reproduktionstoxizität
Die alleinige Verabreichung von Tolcapon in reproduktionstoxikologischen Studien war weder teratogen noch führte sie zu relevanten Auswirkungen auf die Fertilität und die allgemeine Reproduktionsleistung. Bei Ratten wurden bei Dosierungen, die eine maternale Toxizität bewirkten, Resorptionen, Totgeborene, kleinere Wurfgrössen und Beeinträchtigung des Lernverhaltens bei der F1-Generation beobachtet. In Kaninchen äusserte sich ein abortiver Effekt.
Tasmar wird jedoch immer in Verbindung mit Levodopapräparaten verabreicht, die bei Kaninchen bekanntlich Eingeweide- und Skelettmissbildungen hervorrufen. Aufgrund dieser obligatorischen Begleitmedikation gelten für die Behandlung mit Tasmar die in den entsprechenden Fachinformationen (Levodopa/Benserazid und Levodopa/Carbidopa) aufgeführten Anwendungseinschränkungen. Die Kombination von Tolcapon mit Levodopa/Carbidopa, die zu Levodopa-Konzentrationen im Plasma führte, die das Sechsfache der Konzentration beim Menschen unter therapeutischen Bedingungen betrugen, hatte Nebenwirkungen beim Muttertier ohne entsprechende teratogene Effekte zur Folge. Bei noch höheren Levodopa-Dosen, die schwere Nebenwirkungen beim Muttertier hervorriefen, kam es zu einem geringfügigen, jedoch statistisch nicht signifikanten Anstieg der Zahl missgebildeter Kaninchenfeten.