Zusammensetzung

Wirkstoffe
Exelon Hartkapseln enthalten Rivastigmin (als Rivastigminhydrogentartrat).
Exelon Lösung zum Einnehmen enthält Rivastigmin (als Rivastigminhydrogentartrat),
Hilfsstoffe
Hartkapseln: silica colloidalis anhydrica, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum, Kapselhülle: gelatina, Titandioxid (E 171), E 172 (flavum), Drucktinte: lacca, E 172 (rubrum),
Lösung zum Einnehmen: Acidum citricum, Natrii citras dihydricus, Natriumbenzoat (E 211) 1 mg /1 ml, Chinolingelb (E 104), Aqua purificata. 1 ml Lösung enthält 1.82 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ der Alzheimer Krankheit oder assoziiert mit der Parkinson Krankheit.

Dosierung/Anwendung

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz resp. der Parkinson-Demenz verfügt. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Diagnose sollte anhand der aktuellen Richtlinien erfolgen.
Exelon sollte immer mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Die 2×/d Verabreichung erwies sich in klinischen Studien als wirksam und gut verträglich. In einer dieser Studien wurde zusätzlich eine 3×/d Verabreichung geprüft. Die Ergebnisse dieser einzigen Studie weisen auf mögliche Vorteile für die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei 3×/d Verabreichung hin. Für Patienten mit Unverträglichkeit bei 2×/d Verabreichung sollte deshalb bei gleicher Tagesdosis die 3×/d Verabreichung in Betracht gezogen werden.
Bei zweimal täglicher Verabreichung sollte Exelon mit dem Frühstück und dem Abendessen eingenommen werden. Die Hartkapseln sollen ganz und unzerkaut mit etwas Flüssigkeit geschluckt werden.
Exelon Lösung zum Einnehmen:
Die verschriebene Menge an Exelon Lösung zum Einnehmen muss mit der beigefügten Dosierspritze aus der Flasche entnommen werden. Aus der Dosierspritze kann die Lösung direkt eingenommen oder aber – um das Schlucken zu erleichtern – mit einem kleinen Glas kalten Fruchtsaft oder einem Sprudelgetränk gemischt und innert 4 h getrunken werden.
Gleiche mg-Dosen Exelon Lösung zum Einnehmen und Exelon Kapseln können gegeneinander ausgetauscht werden.
Übliche Dosierung
Die Anfangsdosis beträgt 3 mg/d. Diese sollte in Intervallen von mindestens 2 Wochen oder länger individuell bis zu der höchsten verträglichen Dosis, jedoch maximal bis 12 mg/d gesteigert werden. Da Dosen von 6 mg/d und höher in klinischen Studien eine grössere Wirksamkeit gezeigt haben, sollte der Zieldosisbereich für die meisten Patienten zwischen 6 und 12 mg/d liegen. Die Wirksamkeit von Dosen kleiner als 6 mg/d konnte in einer klinischen Studie (Phase III) gezeigt werden.
Dosisanpassung/Titration
Empfehlung für die Dosissteigerung: Wenn die Dosis von 3 mg/d nach mindestens 2-wöchiger Behandlung gut vertragen wird, kann die Dosis auf 6 mg/d erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit können weitere Dosissteigerungen auf 9 mg/d und dann 12 mg/d erfolgen, wobei die Abstände zwischen den Dosissteigerungen mindestens 2 Wochen betragen sollen.
Die Erhaltungstherapie kann solange fortgeführt werden, wie der Patient daraus einen therapeutischen Nutzen zieht. Daher sollte der klinische Nutzen von Rivastigmin regelmäßig beurteilt werden, insbesondere bei Patienten, die mit weniger als 3 mg zweimal täglich behandelt werden. Wenn sich nach dreimonatiger Behandlung mit der Erhaltungsdosis die Progression der Demenzsymptomatik nicht günstig entwickelt hat, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Eine Beendigung der Therapie ist auch in Betracht zu ziehen, wenn ein therapeutischer Nutzen nicht mehr nachweisbar ist. Das Ansprechen auf Rivastigmin kann nicht für jeden Einzelfall vorhergesagt werden. Bei Parkinson Patienten mit mittelschwerer Demenz wurde jedoch ein größerer Behandlungseffekt gesehen, ebenso bei Parkinson-Patienten mit visuellen Halluzinationen (s.«Pharmakodynamik»). Der Erfolg der Behandlung wurde in Placebo kontrollierten Studien nicht über 6 Monate hinaus untersucht.
Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen sind bei höheren Dosierungen im Allgemeinen erhöht. Falls während der Behandlung unerwünschte Wirkungen (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Tremor, Bauchschmerzen oder Appetitlosigkeit) oder Gewichtsverlust beobachtet werden, können eine oder mehrere Einzelgaben ausgelassen werden. Bestehen die unerwünschten Wirkungen trotzdem weiter, sollte auf die zuvor gut verträgliche Dosierung zurückgegangen werden. Persistieren bei dieser Dosierung die unerwünschten Wirkungen, sollte die Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Empfohlene Höchstdosis: 12 mg/d.
Umstellung von Exelon Patch auf Rivastigmin Kapseln oder Lösung zum Einnehmen
Bei der Umstellung von Pflastern auf Kapseln sollte die verschriebene Dosis der Dosis entsprechen, die bei der Umstellung von Kapseln auf Pflaster gemäss den Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (N.I.C.E.) im Vereinigten Königreich verwendet wird. Wenn ein Patient beispielsweise derzeit das transdermale Pflaster mit einer Dosis von 4,6 mg/24h (Exelon Patch 5) verwendet, könnte er auf eine orale Rivastigmin-Dosis von entweder 3 mg/Tag oder 6 mg/Tag umgestellt werden. In ähnlicher Weise könnte ein Patient, der das transdermale Pflaster mit einer Dosis von 9,5 mg/24 Stunden (Exelon Pflaster 10) anwendet, auf eine orale Rivastigmin-Dosis von 9 mg/Tag bis 12 mg/Tag umgestellt werden.
Unterbrechung/Wiederbeginn der Therapie
Wenn die Therapie während mehr als 3 Tagen unterbrochen wurde, so sollte sie erneut mit der tiefsten Tagesdosis aufgenommen und anschliessend wie oben beschrieben individuell eingestellt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, Score 5-6) bis mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B, Score 7-9) Leberinsuffizienz ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei der Dosissteigerung soll die individuelle Verträglichkeit dennoch sorgfältig überwacht werden, da bei diesen Patienten aufgrund erhöhter Exposition häufiger dosisabhängige unerwünschte Wirkungen auftreten können. Über Patienten mit schwerwiegender Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) liegen keine Daten vor (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»)
Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg
Bei der Titration dieser Patienten ist Vorsicht geboten, da sie mehr unerwünschte Wirkungen zeigen könnten. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und nach unerwünschten Wirkungen (z.B. starke Übelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht. Die Verabreichung von Exelon an Kinder wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Exelon darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Rivastigmin, anderen Carbamat-Derivaten oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels.
Exelon darf nicht verabreicht werden bei einer Vorgeschichte mit Reaktionen an der Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Rivastigmin Pflastern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C, Score 10-15) wurden nicht untersucht.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler resultierend in Überdosierung
Die Behandlung sollte immer mit einer Dosierung von 2× 1.5 mg/d beginnen und anschliessend individuell auf die optimale Erhaltungsdosis eingestellt werden.
Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler resultierend in einer Überdosierung können zu schweren unerwünschten Wirkungen führen. In einigen Fällen war eine Hospitalisierung notwendig und in seltenen Fällen kam es zum Tod der Patienten (s. «Überdosierung»). Unter Anwendung von Exelon Patch beruhte die Mehrheit der Dosierungsfehler auf Nichtentfernen eines alten Pflasters, obwohl ein neues Pflaster appliziert wurde, sodass gleichzeitig eine Behandlung mit mehreren Pflastern erfolgte. Patienten und Betreuungspersonen sollten demnach über die richtige Anwendung instruiert werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Die Inzidenz und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen nehmen mit steigender Dosis zu, vor allem bei Dosisänderungen.
Falls die Behandlung für mehr als 3 Tage unterbrochen worden ist so sollte sie, erneut mit der tiefsten Tagesdosis aufgenommen werden, um das Risiko allfälliger unerwünschter Reaktionen (z.B. schweres Erbrechen) zu verringern (s. «Dosisanpassung/Titration – Unterbrechung der Behandlung»).
Es wurde ein Fall mit schwerem Erbrechen und Oesophagusruptur nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer ungeeigneten Einzeldosis von 4.5 mg Exelon in oraler Darreichungsform nach 8-wöchigem Unterbruch beschrieben.
Gastrointestinale Beschwerden
Wie bei anderen Cholinomimetika können kurz nach Behandlungsbeginn oder Erhöhung der Dosis gastrointestinale Beschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, auftreten. In der Regel verschwinden diese nach einer Dosisreduktion wieder; andernfalls ist die Behandlung zu beenden. Patienten, die auf Grund von langanhaltender Diarrhö und schwerem Erbrechen Anzeichen von Dehydration zeigen, sollten unverzüglich mit i.v. Lösungen behandelt werden. Die Dosis sollte reduziert werden und, falls nötig, sollte die Behandlung beendet werden, da Dehydration mit vielen schwerwiegenden Folgen assoziiert ist (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
In der klinischen Studie bei Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz kam es unter Exelon zu einem häufigeren Anstieg der Serum-Amylase und -Lipase als unter Placebo (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Es gab keine Korrelation dieser Enzymerhöhungen mit klinischer Pankreatitis. Patienten sollten beim Auftreten von klinischen Beschwerden, die an eine Pankreatitis denken lassen, auf eine mögliche Erhöhung der Serum-Amylase und -Lipase kontrolliert werden.
Gewichtsverlust
Als Acetylcholinesterase-Hemmer kann Rivastigmin bei Patienten mit Alzheimerkrankheit zu einem Gewichtsverlust führen. Während der Behandlung mit Exelon sollte das Gewicht von Patienten regelmässig überwacht werden.
Andere unerwünschte Wirkungen durch erhöhte cholinerge Aktivität
Als Acetylcholinesterase-Hemmer kann Rivastigmin die Wirkung vom Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ verstärken. Deshalb soll Exelon rechtzeitig vor einer Anästhesie abgesetzt werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Exelon mit anderen Cholinergika und/oder Anticholinergika ist besondere Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»).
Wie andere cholinerge Substanzen darf Exelon bei Patienten mit den folgenden Begleiterkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden:
·Bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder anderen Störungen des Reizleitungssystems des Herzens (sinuatriale Blockierung, AV-Block) ist Exelon deshalb mit Vorsicht anzuwenden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
·Eine cholinerge Stimulation kann die Magensäuresekretion fördern. Patienten mit einem erhöhten Risiko für Magengeschwüre wie z.B. Patienten mit anamnestischer gastraler und/oder duodenaler Ulkuserkrankung, aktiver Gastritis oder Patienten die gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) erhalten, sollten mit Vorsicht behandelt werden.
·Cholinesterasehemmer sollten nur mit Vorsicht an Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese verschrieben werden.. Über die Behandlung von Patienten mit akutem Asthma bronchiale liegen keine Erfahrungen vor.
·Cholinomimetika können Harnstau und Krampfanfälle verstärken, daher ist bei der Behandlung von Patienten mit entsoprechender Prädisposition Vorsicht empfohlen.
·Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome auslösen oder verstärken. Bei Parkinson-Patienten, die mit Exelon Kapseln behandelt wurden, ist eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome, insbesondere des Tremors, beobachtet worden.
Bradykardie, QT-Verlängerung und Torsade de Pointes
Bei Patienten, die mit bestimmten Cholinesterasehemmern, darunter Rivastigmin, behandelt werden, kann im Elektrokardiogramm eine QT-Verlängerung, ein Risikofaktor für eine Torsade de pointes, auftreten.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben. Rivastigmin kann deshalb zudem eine Bradykardie verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), die auch einen Risikofaktor für das Auftreten einer Torsade de Pointes darstellt, vor allem bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Torsade de Pointes ist besondere Vorsicht geboten. Hierzu zählen beispielsweise Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt, Bradyarrhythmien, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, QT-Verlängerung in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise eine QT-Verlängerung und/oder Torsade de Pointes hervorrufen können (s. «Interaktionen»). Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Torsade de Pointes ist daher bei Anwendung von Exelon besondere Vorsicht geboten. Ggf. ist auch eine klinische Überwachung einschl. EKG-Kontrollen erforderlich (s. «Interaktionen»).
Reaktionen an der Applikationsstelle und Hautreaktionen
Es existieren isolierte Post-Marketing Berichte von Patienten, die unabhängig von der Anwendung (oral oder transdermal) von Rivastigmin eine disseminierte allergische Dermatitis zeigten. In diesen Fällen soll die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden (s. «Kontraindikationen»). Patienten und Pfleger bzw. Pflegerinnen sollten über die Möglichkeit der Entstehung von Hauterscheinungen und das notwendige Vorgehen in diesen Fällen instruiert werden. Es ist im Übrigen möglich, dass durch Exelon Patches sensibilisierte Patienten Rivastigmin in keiner Darreichungsform vertragen. Bei Patienten, welche an der Applikationsstelle von Exelon Patch eine allergische Kontaktdermatitis entwickelt haben und weiterhin Rivastigmin benötigen, sollte die Behandlung nur nach negativem Allergietest und unter genauer ärztlicher Beobachtung mit oralem Rivastigmin fortgesetzt werden.
Ein Bestandteil der Exelon Lösung zum Einnehmen ist das Sodiumbenzoat. Die Benzoesäure kann zu Irritationen von Augen, Haut und Schleimhaut führen.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit einem Gewicht unter 50 kg haben häufiger unerwünschte Wirkungen und brechen die Behandlung eher wegen unerwünschter Wirkungen ab. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und auf unerwünschte Wirkungen hin (z.B. starke Übelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz können die unerwünschten Wirkungen häufiger auftreten.
Leberinsuffizienz Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score ≥5) können häufiger unerwünschte Wirkungen auftreten. Bei der Dosisanpassung soll die individuelle Verträglichkeit sorgfältig überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Empfehlungen zur Dosiserhöhung nach individueller Verträglichkeit sollten genau befolgt werden. Bei einer Dosiserhöhung ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sind zudem regelmässig auf eine Verschlechterung ihrer Lebererkrankung hin zu überwachen. Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C Score 10-15) liegen keine Daten vor (s. «Kontraindikationen»).
Exelon, Lösung zum Einnehmen enthält 1 mg Natriumbenzoat pro ml. Exelon Lösung zum Einnehmen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Rivastigmin wird hauptsächlich hydrolytisch durch Esterasen abgebaut. Die Metabolisierung erfolgt nur zu einem sehr geringen Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme. Aus diesem Grund sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen von diesen Enzymen metabolisierten Arzneimitteln nicht zu erwarten.
Theoretisch zu erwartende Interaktionen, aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird
Metoclopramid
In Anbetracht der Möglichkeit eines additiven extrapyramidalen Effekts wird die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid und Rivastigmin nicht empfohlen.
Arzneimittel mit Einfluss auf das cholinerge System
In Anbetracht seiner pharmakodynamischen Wirkungen sollte Rivastigmin aufgrund der Möglichkeit eines additiven Effekts nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika angewendet werden. Rivastigmin könnte auch die Aktivität von Anticholinergika (z.B. Oxybutynin, Tolterodin) beeinflussen.
Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp
Als Cholinesteraseinhibitor könnte Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken (s. «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
Theoretisch zu erwartende Interaktionen
Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen
Vorsicht ist geboten, wenn Rivastigmin in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekannterweise das QT-Intervall verlängern (darunter u.a. Klasse I und Klasse III Antiarrhythmika (u.a. Chinidin und Amiodaron), Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Benzamide (z.B. Sulpirid, Tiaprid), Haloperidol, Pimozid, Droperidol, trizyklische Antidepressiva, Citalopram, Methadon, Cisaprid, Diphemanil, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Moxifloxacin, Erythromycin) und/oder eine Bradykardie auslösen können. Zudem ist ggf. eine klinische Überwachung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Klinisch beobachtete Interaktionen
Betablocker
Bei kombinierter Anwendung verschiedener Betablocker (einschliesslich Atenolol) und Rivastigmin wurde über additive Wirkungen und eine daraus resultierende Bradykardie (die zu einer Synkope führen kann) berichtet. Kardioselektive Betablocker dürften vermutlich mit dem grössten Risiko verbunden sein, es liegen aber auch Meldungen über Patienten vor, die andere Betablocker anwenden.
Interaktion mit Nikotin
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Nikotin die orale Clearance von Rivastigmin als Kapsel zum Einnehmen in Dosen von bis zu 12 mg/Tag bei Patienten mit Alzheimer-Demenz um 23% erhöht (n=75 Raucher und 549 Nichtraucher).
Interaktionen mit häufig angewendeten Begleitmedikamenten
In Studien an gesunden Probanden wurden nach einer Einzeldosis von 3 mg Rivastigmin keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin verlängerte Prothrombinzeit wird von Exelon nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Rivastigmin wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung beobachtet.
In den klinischen Studien am Patienten mit Alzheimer-Krankheit führte die gleichzeitige Anwendung von Rivastigmin und anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln (z.B. Antazida, Antiemetika, Antidiabetika, zentral wirksame Antihypertensiva, Calciumantagonisten, positiv inotrop wirksame Pharmaka, anti-anginös wirksame Pharmaka, nichtsteroidalen Antirheumatika, Östrogenen, Analgetika, Benzodiazepinen und Antihistaminika) nicht zu einem erhöhten Risiko klinisch relevanter unerwünschter Wirkungen.
In einer Studie mit dementen Patienten wurden nach gleichzeitiger Gabe von Rivastigmin und Risperidon keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch besteht eine Kontraindikation für Risperidon bei Demenz-Patienten mit Parkinson-Symptomen. Andere Erfahrungen bei gleichzeitiger Anwendung von Rivastigmin mit Anxiolytika (ausgenommen Benzodiazepine), Antipsychotika (ausgenommen Risperidon), Antiepileptika und Antidepressiva liegen nicht vor. Keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen wurden in einer anderen Studie zur Behandlung der Demenz bei Parkinson Patienten unter gleichzeitiger Gabe von Rivastigmin und Levodopa (in Kombination mit Benserazid oder Carbidopa) festgestellt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin bei Frauen im gebärfähigen Alter vor. Die Wirkung von Rivastigmin auf die menschliche Fruchtbarkeit, das ungeborene Kind oder das Neugeborene ist unbekannt.
Schwangerschaft
Bei trächtigen Tieren überwinden Rivastigmin und/oder Metaboliten die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. In tierexperimentellen Untersuchungen erwies sich Rivastigmin als nicht teratogen (s. «Präklinische Daten»). Die Sicherheit von Exelon während der Schwangerschaft ist beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Foetus.
Stillzeit
Bei Tieren wurden Rivastigmin und/oder Metaboliten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Deshalb sollten Patientinnen während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen bzw. vor einer Behandlung sollte abgestillt werden.
Fertilität
Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Rivastigmin keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität oder die reproduktive Leistung der Elterngeneration oder von deren Nachkommen (s. «Präklinische Daten»). Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin auf die Fertilität beim Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Sowohl Morbus Alzheimer als auch die Parkinsonkrankheit können eine Verschlechterung der Fahrtüchtigkeit verursachen bzw. die Fahrtüchtigkeit aufheben und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Rivastigmin kann Schwindel und Schläfrigkeit hervorrufen, insbesondere am Anfang oder bei Dosissteigerung. Weiterhin kann Rivastigmin Synkopen und Delirium hervorrufen. Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin behandelt werden, sollten regelmässig vom behandelnden Arzt daraufhin untersucht werden, ob sie noch fahrtüchtig sind und/oder komplexe Maschinen bedienen können.

Unerwünschte Wirkungen

In den vier folgenden Abschnitten werden die unerwünschten Wirkungen für orale Exelon Darreichungsformen und Exelon Patch in den Indikationen Alzheimer Demenz (AD) und Demenz bei Parkinson-Krankheit (PD) getrennt beschrieben, die jeweils in klinischen Studien oder nach der Marktzulassung berichtet wurden.
Häufigkeiten
Alle Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA Systemorganklassen und Häufigkeitsangaben aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien entsprechen folgender Konvention:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
1) Behandlung der Alzheimer Demenz: Unerwünschte Wirkungen unter oralen Exelon Darreichungsformen
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während klinischer Studien mit insgesamt 3926 Alzheimer-Patienten unter Exelon Kapseln (dies entspricht 6587 Patientenjahren) oder nach Marktzulassung für alle Darreichungsformen von Rivastigmin in der Indikation AD oder PD berichtet wurden.
Am häufigsten wurde in klinischen Studien mit oralen Exelon Darreichungsformen zur Behandlung der Alzheimer Demenz über gastrointestinale unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Übelkeit (38%) und Erbrechen (23%), berichtet, insbesondere während der Dosissteigerung. In klinischen Studien wurde beobachtet, dass weibliche Patienten häufiger von unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen und Gewichtsverlust betroffen sind.

* Berichtet nach Marktzulassung für alle Darreichungsformen von Rivastigmin.
** Stevens-Johnson Syndrom wurde bei einem Patienten beobachtet, der mit mehreren anderen Arzneimitteln gleichzeitig zusammen mit Exelon behandelt wurde.
2) Behandlung der Alzheimer Demenz: Unerwünschte Wirkungen unter Exelon Patch
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während randomisierten, 24-48-wöchigen, kontrollierten klinischen Studien mit 2687 Alzheimer-Patienten unter Exelon Patch in verschiedenen Dosierungen berichtet wurden.
Übelkeit (22.6%) und Erbrechen (19.9%) sind die am häufigsten beobachten Nebenwirkungen bei der Anwendung von Exelon Patch, transdermales Pflaster.
Die nächsthäufigen Nebenwirkungen sind Hautreaktionen an der Applikationsstelle (12.5%, üblicherweise gering- bis mittelgradiges Erythem an der Applikationsstelle).
Bei der Behandlung von Patienten mit Alzheimer Demenz unterschieden sich folgende unerwünschte Wirkungen unter Exelon Patch in Art und/oder Häufigkeit von den unerwünschten Wirkungen unter Exelon Kapseln/Lösung zum Einnehmen:

3) Behandlung der Demenz bei der Parkinson-Krankheit: Unerwünschte Wirkungen unter oralen Exelon Darreichungsformen
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während klinischer Studien bei der Behandlung von Demenz bei der Parkinson-Krankheit unter oralen Exelon Darreichungsformen berichtet wurden.
In einer randomisierten 24- wöchigen, kontrollierten Studie (B2311) erhielten 362 Patienten Exelon Kapseln und 179 Patienten Placebo.
Die durchschnittliche Expositionsdauer betrug 20,6 Wochen in der Exelon-Gruppe und 22,1 Wochen in der Placebo-Gruppe. Mehr als die Hälfte der Patienten in beiden Gruppen wurde ≥24 Wochen lang behandelt.
In einer randomisierten 76-wöchigen offenen Studie (B2315) erhielten 294 Patienten Exelon Kapseln. Die mittlere Exposition gegenüber dem Studienmedikament betrug 56 Wochen. Dabei wurde die Verschlechterung der Symptome der Parkinson-Krankheit durch vordefinierte unerwünschte Wirkungen (Tremor, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Sturz) erfasst.
Am häufigsten wurde in klinischen Studien mit oralen Exelon Darreichungsformen zur Behandlung der Demenz bei der Parkinson-Krankheit über Tremor (22.8%), Übelkeit (38.4%) und Erbrechen (16.6%) berichtet.
Bei der Behandlung von Patienten mit Demenz bei der Parkinson-Krankheit unterschieden sich folgende unerwünschte Wirkungen unter Exelon Kapseln/Lösung zum Einnehmen in Art und/oder Häufigkeit von den unerwünschten Wirkungen bei der Behandlung von Alzheimer Demenz:

4) Behandlung der Demenz bei der Parkinson-Krankheit: Unerwünschte Wirkungen unter Exelon Patch (Bemerkung: diese Indikation hat in der Schweiz keine Marktzulassung)
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in einer randomisierten 76- wöchigen offenen Studie (B2315) mit 288 Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit unter Exelon Patch berichtet wurden.
Die mittlere Exposition gegenüber dem Studienmedikament betrug 58 Wochen. Dabei wurde die Verschlechterung der Symptome der Parkinson-Krankheit durch vordefinierte unerwünschte Wirkungen (Tremor, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Sturz) erfasst.
Am häufigsten wurde in Studie B2315 mit Exelon Patch zur Behandlung der Demenz bei der Parkinson-Krankheit über Sturz (11.8%) und Erythem an der Applikationsstelle (10.8%) berichtet.
Bei der Behandlung von Patienten mit Demenz bei der Parkinson-Krankheit unter Exelon Patch unterschieden sich folgende unerwünschte Wirkungen in Art und/oder Häufigkeit von den unerwünschten Wirkungen, die unter Exelon Kapseln/Lösung zur Behandlung der Alzheimer-Demenz beobachtet wurden:

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung traten weder klinische Anzeichen noch Symptome auf und fast alle Patienten setzten die Exelon-Behandlung fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Bradykardie, Verwirrtheitszustand, Hyperhidrose, Bluthochdruck, Halluzinationen und Krankheitsgefühl.
Eine Überdosierung von Cholinesteraseinhibitoren kann zu einer cholinergen Krise führen, die von starker Übelkeit, Erbrechen, Speichelbildung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression bis zum Atemstillstand und Konvulsionen charakterisiert ist. Es können Faszikulationen und eine Muskelschwäche auftreten, die tödlich verlaufen kann, wenn die Atmungsmuskulatur betroffen ist. Wegen der bekannten vagotonen Wirkung der Cholinesterasehemmer auf die Herztätigkeit kann auch eine Bradykardie und/oder Synkope auftreten.
Tödliche Verläufe traten bei Rivastigmin-Überdosierungen selten auf (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Darüber hinaus gab es nach der Markteinführung Fälle von Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen,
Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Bluthochdruck, Halluzinationen und Unwohlsein. Die Symptome einer Überdosierung und deren Folgeerscheinungen variieren je nach Patient und der Schweregrad der Folgeerscheinungen lässt sich nicht vorhersehbar mit der Höhe der Überdosierung in Korrelation setzen.
Behandlung
Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 1 h hat und die Acetylcholinesterase während etwa 9 h hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, in den folgenden 24 h die weitere Einnahme von Exelon auszusetzen. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Andere unerwünschte Wirkungen sollten ggf. symptomatisch behandelt werden.
Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial werden 0.03 mg/kg i.v. Atropinsulfat empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N06DA03
Wirkungsmechanismus
Die pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit betreffen die cholinergen Nervenbahnen, welche von basalen vorderen Hirnstrukturen zur Grosshirnrinde und zum Hippocampus aufsteigen. Diese Bahnen sind an Lern- und Gedächtnisfunktionen, Aufmerksamkeitsverhalten und an anderen kognitiven Prozessen beteiligt.
Von Rivastigmin, einem Acetyl- und Butyrylcholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ, wird angenommen, dass er die cholinerge Neurotransmission durch eine Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördert, welches von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird.
Aus tierexperimentellen Studien geht hervor, dass Rivastigmin die Verfügbarkeit von Acetylcholin in der Grosshirnrinde und im Hippocampus erhöht. Aus diesem Grund kann Rivastigmin die bei der Alzheimerkrankheit und Demenz assoziiert mit der Parkinson Krankheit auftretenden cholinerg vermittelten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.
Pharmakodynamik
Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit 8 gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzte eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrte die Aktivität des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück.
Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde in einer Studie mit 8 gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt und war nach 3.6 h nicht mehr unterschiedlich zum Ausgangswert.
Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2×6 mg/d dosisabhängig.
Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von AD-Patienten war ähnlich derjenigen bei AChE, welche nach 5.6 h mit einer Änderung von etwa 60% gegenüber dem Ausgangswert nach 2mal täglicher Gabe von 6 mg betrug. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE- und BuChE im Liquor hielt nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an.
Daten von 18 AD-Patienten lassen vermuten, dass es eine Korrelation geben könnte zwischen dem Ausmass der Hemmung von AChE bzw. BuChE im Liquor durch Rivastigmin und den Veränderungen in einer zusammengesetzten Skala zur Messung der kognitiven Leistung. Aufgrund dieser Daten konnte einzig für die BuChE-Aktivität eine signifikante Korrelation in Bezug auf Verbesserungen bei Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis gefunden werden.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Exelon bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in vier Pivotalen placebo-kontrollierten Phase III Studien, nachgewiesen (siehe Tabelle). Die untersuchten Patienten wiesen einen Mini-Mental State Examination (MMSE) Score von 10-24 auf.

Folgende primären Erfolgsvariablen wurden in diesen Studien verwendet:
Die Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog) ist ein Instrument zur Leistungsmessung, mit dem die für Patienten mit Alzheimer-Erkrankung relevanten kognitiven Funktionen, wie z.B. Aufmerksamkeit, Lernen, Gedächtnis und Sprache, bewertet werden.
Der Clinician Interview Based Impression of Change-Plus (CIBIC-Plus) ist eine vom Arzt durchgeführte Bewertung der globalen Veränderung der Patienten in den Bereichen Kognition, Verhalten und Funktion im Alltag, die auch getrennt die Angaben der Patienten und Betreuer mitberücksichtigt.
Di Progressive Deterioration Scale (PDS) ist eine vom Betreuer vorgenommene Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Aktivitäten des täglichen Lebens durchzuführen (wie z.B. Toilette, Waschen, Essen, Hausarbeiten, Einkaufen).
Die Ergebnisse der pivotalen multizentrischen Studien über 26 Wochen, bei denen die Dosierungen 3, 6 und 9 mg/d, bzw. 1-4 mg/d und 6-12 mg/d mit Placebo verglichen wurden, ergaben statistisch signifikante Unterschiede zwischen Exelon und Placebo. Im Dosisbereich von 6-12 mg/d führte Exelon zu einer Stabilisierung in den wesentlichen Bereichen der kognitiven und globalen Funktionen und der Aktivitäten des täglichen Lebens sowie im Schweregrad der Erkrankung, während Patienten mit Placebo sich verschlechterten.
Die 2×/d-Verabreichung war in allen 3 Studien wirksam und sicher. In 1 der 3 Studien wurde zusätzlich eine 3×/d-Verabreichung geprüft. Die Ergebnisse dieser einzigen Studie weisen auf mögliche Vorteile für die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei 3×/d-Verabreichung hin.
Die Studienergebnisse zeigen, dass die Wirkung bereits in der 12. Behandlungswoche eintritt und bis zum Ende der 6-monatigen Behandlung anhält. Es ist noch nicht bekannt, ob die Wirkung von Exelon unter Langzeittherapie anhält.
In den klinischen Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, respektive eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Vergleichbare Ergebnisse wurden mit Exelon Kapseln 6 mg zweimal täglich in einer kontrollierten Studie mit chinesischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz beobachtet. Zur Zeit gibt es noch keine Daten, ob Exelon den degenerativen Prozess der Alzheimer Krankheit beeinflusst.
Klinische Wirksamkeit bei Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit
Die klinische Wirksamkeit von Exelon bei Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie über 24 Wochen (B2311) und in ihrer offenen Fortsetzung über 24 Wochen (B2311E) gezeigt. Die in dieser Studie eingeschlossenen Patienten wiesen einen MMSE Score von 10-24 auf. Die Wirksamkeit wurde u.a. mittels drei unabhängiger Prüfparameter nachgewiesen, welche in regelmässigen Zeitabständen während einer 6-monatigen Behandlungszeit ausgewertet wurden (siehe nachfolgende Tabellen).
Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz, die mit Exelon behandelt wurden, zeigen nach 24 Wochen eine statistisch signifikante Verbesserung des ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) Scores gegenüber Placebo.

1Intent to treat inkl. Retrieved Drop Outs
2Positive Änderung bedeutet Verbesserung
3ANCOVA mit Behandlung und Land als Faktoren und Baseline-ADAS-Cog als Kovariable
Der ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change) ist eine ärztliche Beurteilung des klinischen Gesamteindruckes des Patienten gegenüber Baseline. Hier zeigte ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz an Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz, die mit Exelon behandelt wurden, nach 24 Wochen eine Verbesserung der ADCS-CGIC-Beurteilung im Vergleich zu Placebo.

1Verbesserung definiert als ausgesprochene, mittelmässige oder leichte Verbesserung
2Intent to treat inkl. Retrieved Drop Outs
3Basierend auf einem CMH Test mit Länder-Block
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Pharmakokinetik

Absorption
Rivastigmin wird rasch und vollständig absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 1 h erreicht. Als Folge der Wechselwirkung der Substanz mit dem Zielenzym bzw. einem sättigbaren Metabolismus ist die Kinetik nicht linear: Die Bioverfügbarkeit steigt ungefähr um einen Faktor von 1.5 stärker an, als sich aufgrund einer entsprechenden Dosiserhöhung erwarten liesse. Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer Dosis von 3 mg beträgt etwa 36±13%. Die Einnahme von Rivastigmin mit einer Mahlzeit verzögert die Absorption (tmax) um 90 min, (Kapseln) bzw. 74 min (Lösung zum Einnehmen), vermindert den Cmax-Wert um etwa 30% (Kapseln) bzw. 43% (Lösung zum Einnehmen) und erhöht den AUC-Wert um etwa 30% (Kapseln) bzw. 9% (Lösung zum Einnehmen).
Distribution
Rivastigmin wird schwach an Plasmaproteine gebunden (etwa 40%). Rivastigmin verteilt sich gleichmässig zwischen Blut und Plasma mit einem Blut-Plasma Verhältnis von 0.9 bei einer Konzentration von 1 bis 400 ng/ml. Es passiert die Blut-Hirnschranke leicht und erreicht dabei die Plasma Höchstkonzentration innert 1 bis 4 Stunden mit einem Zerebrospinalflüssigkeit-Plasma Verhältnis AUC-Wert von 40%. Rivastigmin hat ein scheinbares Verteilungsvolumen nach i.v. Dosierung im Bereich von 1.8-2.7 l/kg.
Metabolismus
Rivastigmin wird hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zu seinem decarbamylierten Metaboliten rasch und weitgehend abgebaut (Halbwertszeit im Plasma etwa 1 h). Der Metabolismus ist sättigbar. Dieser Metabolit verfügt in vitro über eine minimale Hemmwirkung gegenüber der Acetylcholinesterase (unter 10%). Ausgehend von In vitro-Studien sind bei Substanzen, die über die Cytochrom-Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6 metabolisiert werden, keine pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin.
Die totale Plasmaclearance von Rivastigmin war ca. 130 l/h nach 0.2 mg i.v. und sank auf 70 l/h nach 2.7 mg i.v.
Elimination
Im Urin wird kein unverändertes Rivastigmin wiedergefunden; die Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Gabe von 14C-Rivastigmin erfolgte die renale Elimination rasch und war innerhalb von 24 h fast vollständig (>90%). Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird mit den Faeces ausgeschieden. Bei Patienten mit M. Alzheimer kommt es weder zu einer Akkumulation von Rivastigmin noch seines decarbamylierten Metaboliten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten: In einer Studie mit 24 Patienten, welche den Effekt des Alters auf Pharmakokinetik von Rivastigmin untersucht hat, wurde gezeigt, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentration bei den älteren Probanden (61 bis 71 Jahre) tendenziell höher war als bei den jüngeren Probanden (19 bis 40 Jahre) nach der Einnahme von 1 mg Rivastigmin. Studien bei Alzheimer-Patienten im Alter zwischen 50 und 92 Jahren zeigten aber keine altersabhängige Veränderung der Bioverfügbarkeit.
Patienten mit Leberinsuffizienz: Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Die mittlere Rivastigmin-Clearance nach einer einzelnen Dosierung von 3 mg 1×/d oder mehreren Dosierungen von 6 mg 2×/d war bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=7, Child Pugh score 5 bis6) und mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child Pugh score 7 bis 9) ungefähr 60 bis 65% niedriger als bei einer lebergesunden Kontrollgruppe, die in Bezug auf Alter, Gewicht und Geschlecht identisch war (n=10).
Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Effekt auf die Inzidenz oder den Schweregrad von unerwünschten Wirkungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Niereninsuffizienz: In einer Studie mit 10 Patienten mit schwerwiegender Niereninsuffzienz (Kreatininclearance <10 ml/min) konnte nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 3 mg kein signifikanter Unterschied in der Rivastigmin-Plasmakonzentration verglichen mit einer nierengesunden Kontrollgruppe (Kreatininclearance ≥60 ml/min), die in Bezug auf Alter, Gewicht und Geschlecht identisch war, beobachtet werden. Die Rivastigmin-Clearance betrug 4.8 l/min bei kranken und 6.9 l/min bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit einer mittelschwerer Niereninsuffizienz (n=8, Kreatininclearance=10 bis 50 ml/min) war die Rivastigmin-Plasmakonzentration aber fast um das 2.5-Fache und die Exposition (AUC) der decarbamylierten phenolischen Metaboliten um 50% erhöht. Die Rivastigmin-Clearance betrug 1.7 l/min. Der Grund für den Unterschied zwischen den Patienten mit schwerwiegender und mittelschwerer Niereninsuffizienz ist nicht bekannt (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Chronische Toxizität
In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Ratten, Mäusen und Hunden wurden einzig stark übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen Empfindlichkeit der verwendeten Tierspezies gegenüber cholinerger Stimulation konnten in den Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Exposition beim Menschen ermittelt werden.
Mutagenität
Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von Standardtests in-vitro und in-vivo als nicht mutagen, ausser in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten in Dosen, die um das 104-Fache höher lagen als die maximal in der Klinik angewendeten Dosen. Der in-vivo Micronucleus-Test fiel negativ aus. Darüber hinaus induzierte der Hauptmetabolit NAP226-90 in einem In vitro-Test keine strukturellen Chromosomenaberrationen, was darauf hinweist, dass die Verbindung kein genotoxisches Potenzial hat.
Karzinogenität
In Studien bei Ratten und Mäusen wurden in den maximal tolerierten Dosen keine Hinweise auf Kanzerogenität gefunden, wenn auch die Exposition mit Rivastigmin und seinen Metaboliten niedriger als beim Menschen war. Bezogen auf die Körperoberfläche entsprach die Exposition mit Rivastigmin und seinen Metaboliten ca. der nach Gabe der empfohlenen maximalen Tagesdosis von 12 mg beim Menschen; beim Vergleich der Dosierungen erhielten die Tiere ca. das 6-Fache der maximalen humantherapeutischen Dosis.
Teratogenität
Bei Tieren überschreitet Rivastigmin die Plazentaschranke und wird mit der Milch ausgeschieden. Studien per os an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten für Rivastigmin kein teratogenes Potential (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Lokale Verträglichkeit
Ein geringes Potenzial von Rivastigmin für Irritationen an Augen/Schleimhäuten wurde in einer Studie mit Kaninchen identifiziert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Anbruch
Nach Anbruch von Exelon Lösung zum Einnehmen soll die Flasche innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Exelon Kapseln sollen nicht über 30°C aufbewahrt werden.
Exelon Lösung zum Einnehmen soll in der Originalverpackung, aufrecht stehend, nicht über 30°C aufbewahrt werden. Nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
Exelon Lösung zum Einnehmen
Die verschriebene Menge an Exelon Lösung zum Einnehmen muss mit der beigefügten Dosierspritze aus der Flasche entnommen werden. Aus der Dosierspritze kann die Lösung direkt eingenommen oder aber - um das Schlucken zu erleichtern - mit einem kleinen Glas kalten Fruchtsaft oder einem Sprudelgetränk gemischt und innert 4 h getrunken werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

54275, 55051 (Swissmedic)

Packungen

Exelon Hartkapseln 1.5 mg: 28, 56 und 112.
Exelon Hartkapseln 3 mg: 28, 56 und 112.
Exelon Hartkapseln 4.5 mg:28, und 112.
Exelon Hartkapseln 6 mg: 28, und 112.
Exelon Lösung zum Einnehmen 2 mg/ml (mit Dosierspritze): 120 ml. [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Januar 2024