Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N06DA03
Wirkungsmechanismus
Die pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit betreffen die cholinergen Nervenbahnen, welche von basalen vorderen Hirnstrukturen zur Grosshirnrinde und zum Hippocampus aufsteigen. Diese Bahnen sind an Lern- und Gedächtnisfunktionen, Aufmerksamkeitsverhalten und an anderen kognitiven Prozessen beteiligt.
Von Rivastigmin, einem Acetyl- und Butyrylcholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ, wird angenommen, dass er die cholinerge Neurotransmission durch eine Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördert, welches von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird.
Aus tierexperimentellen Studien geht hervor, dass Rivastigmin die Verfügbarkeit von Acetylcholin in der Grosshirnrinde und im Hippocampus erhöht. Aus diesem Grund kann Rivastigmin die bei der Alzheimerkrankheit und Demenz assoziiert mit der Parkinson Krankheit auftretenden cholinerg vermittelten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.
Pharmakodynamik
Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit 8 gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzte eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrte die Aktivität des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück.
Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde in einer Studie mit 8 gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt und war nach 3.6 h nicht mehr unterschiedlich zum Ausgangswert.
Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2×6 mg/d dosisabhängig.
Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von AD-Patienten war ähnlich derjenigen bei AChE, welche nach 5.6 h mit einer Änderung von etwa 60% gegenüber dem Ausgangswert nach 2mal täglicher Gabe von 6 mg betrug. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE- und BuChE im Liquor hielt nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an.
Daten von 18 AD-Patienten lassen vermuten, dass es eine Korrelation geben könnte zwischen dem Ausmass der Hemmung von AChE bzw. BuChE im Liquor durch Rivastigmin und den Veränderungen in einer zusammengesetzten Skala zur Messung der kognitiven Leistung. Aufgrund dieser Daten konnte einzig für die BuChE-Aktivität eine signifikante Korrelation in Bezug auf Verbesserungen bei Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis gefunden werden.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Exelon bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in vier Pivotalen placebo-kontrollierten Phase III Studien, nachgewiesen (siehe Tabelle). Die untersuchten Patienten wiesen einen Mini-Mental State Examination (MMSE) Score von 10-24 auf.
Studie Beschreibung Behandlung (mg/Tag) Dauer (Wochen) Anzahl Patienten Exposition (Patiente
(Sicherheitspopulati njahre)
on)
Exelon Placebo Exelon Placebo
B351 Studie zum Vergleich Fixed dose: 3, 6 26 522 172 714.6 75.5
der Wirksamkeit and 9 (b.i.d)
und Sicherheit von
drei Rivastigmin-Dos
ierungen (3 mg/Tag,
6 mg/Tag, 9 mg/Tag)
mit Placebo
B352 Studie zum Vergleich Individual MTD, 1-4 26 462 235 900.4 106.6
der Wirksamkeit and 6-12 (b.i.d)
und Sicherheit von
1-4 mg/Tag Rivastigm
in mit 6-12 mg/Tag
Rivastigmin mit
Placebo
MiniB303 Studie zum Vergleich Individual MTD, 1-4 26 484 239 894.9 112.2
der Wirksamkeit and 6-12 (b.i.d)
und Sicherheit von
1-4 mg/Tag Rivastigm
in mit 6-12 mg/Tag
Rivastigmin mit
Placebo.
B304 Studie zum Vergleich Individual MTD, 26 455 222 881 101.9
von Rivastigmin 2-12 (b.i.d or
2-12 mg/Tag, verabre t.i.d)
icht drei Mal
(t.i.d) oder zwei
Mal (b.i.d) täglich
mit Placebo.
Folgende primären Erfolgsvariablen wurden in diesen Studien verwendet:
Die Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog) ist ein Instrument zur Leistungsmessung, mit dem die für Patienten mit Alzheimer-Erkrankung relevanten kognitiven Funktionen, wie z.B. Aufmerksamkeit, Lernen, Gedächtnis und Sprache, bewertet werden.
Der Clinician Interview Based Impression of Change-Plus (CIBIC-Plus) ist eine vom Arzt durchgeführte Bewertung der globalen Veränderung der Patienten in den Bereichen Kognition, Verhalten und Funktion im Alltag, die auch getrennt die Angaben der Patienten und Betreuer mitberücksichtigt.
Di Progressive Deterioration Scale (PDS) ist eine vom Betreuer vorgenommene Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Aktivitäten des täglichen Lebens durchzuführen (wie z.B. Toilette, Waschen, Essen, Hausarbeiten, Einkaufen).
Die Ergebnisse der pivotalen multizentrischen Studien über 26 Wochen, bei denen die Dosierungen 3, 6 und 9 mg/d, bzw. 1-4 mg/d und 6-12 mg/d mit Placebo verglichen wurden, ergaben statistisch signifikante Unterschiede zwischen Exelon und Placebo. Im Dosisbereich von 6-12 mg/d führte Exelon zu einer Stabilisierung in den wesentlichen Bereichen der kognitiven und globalen Funktionen und der Aktivitäten des täglichen Lebens sowie im Schweregrad der Erkrankung, während Patienten mit Placebo sich verschlechterten.
Die 2×/d-Verabreichung war in allen 3 Studien wirksam und sicher. In 1 der 3 Studien wurde zusätzlich eine 3×/d-Verabreichung geprüft. Die Ergebnisse dieser einzigen Studie weisen auf mögliche Vorteile für die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei 3×/d-Verabreichung hin.
Die Studienergebnisse zeigen, dass die Wirkung bereits in der 12. Behandlungswoche eintritt und bis zum Ende der 6-monatigen Behandlung anhält. Es ist noch nicht bekannt, ob die Wirkung von Exelon unter Langzeittherapie anhält.
In den klinischen Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, respektive eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Vergleichbare Ergebnisse wurden mit Exelon Kapseln 6 mg zweimal täglich in einer kontrollierten Studie mit chinesischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz beobachtet. Zur Zeit gibt es noch keine Daten, ob Exelon den degenerativen Prozess der Alzheimer Krankheit beeinflusst.
Klinische Wirksamkeit bei Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit
Die klinische Wirksamkeit von Exelon bei Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie über 24 Wochen (B2311) und in ihrer offenen Fortsetzung über 24 Wochen (B2311E) gezeigt. Die in dieser Studie eingeschlossenen Patienten wiesen einen MMSE Score von 10-24 auf. Die Wirksamkeit wurde u.a. mittels drei unabhängiger Prüfparameter nachgewiesen, welche in regelmässigen Zeitabständen während einer 6-monatigen Behandlungszeit ausgewertet wurden (siehe nachfolgende Tabellen).
Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz, die mit Exelon behandelt wurden, zeigen nach 24 Wochen eine statistisch signifikante Verbesserung des ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) Scores gegenüber Placebo.
Änderung des ADAS-Cog gegenüber Baseline Exelon Placebo
ITT + RDO1 Population n = 329 n = 161
Baseline Score (mean±SD) Änderung des Scores Woche 242 23.8 ± 10.2 2.1 ± 24.3 ± 10.5 -0.7 ±
(mean ±SD) 8.2 7.5
p-Wert3 <0.001
1Intent to treat inkl. Retrieved Drop Outs
2Positive Änderung bedeutet Verbesserung
3ANCOVA mit Behandlung und Land als Faktoren und Baseline-ADAS-Cog als Kovariable
Der ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change) ist eine ärztliche Beurteilung des klinischen Gesamteindruckes des Patienten gegenüber Baseline. Hier zeigte ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz an Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz, die mit Exelon behandelt wurden, nach 24 Wochen eine Verbesserung der ADCS-CGIC-Beurteilung im Vergleich zu Placebo.
Patienten mit einer Verbesserung1 des ADCS-CGIC bei Woche 24 Exelon Placebo
ITT + RDO2 Population n = 329 n = 165
Verbesserung Woche 24 (%) 41 30
p-Wert3 0.025
1Verbesserung definiert als ausgesprochene, mittelmässige oder leichte Verbesserung
2Intent to treat inkl. Retrieved Drop Outs
3Basierend auf einem CMH Test mit Länder-Block
ble
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